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Revisão

Medicamentos antieméticos no tratamento da náusea e vômitos associados à gestaçãoAntiemetic medications in the treatment of nausea and vomiting associated with pregnancy

César Eduardo FernandesProfessor titular de Ginecologia do Departamento de Ginecologia e Obstetrícia da Faculdade de Medicina do ABC, Santo André SP.

Recebido para publicação em 05/2013.Aceito em 06/2013.

© Copyright Moreira Jr. Editora.Todos os direitos reservados.

RBM Jun 13 V 70 N 6págs.: 227 à 231

Indexado LILACS LLXP: S003472642013011400004

Unitermos: náusea, vômito, gravidez, antieméticos, piridoxina, dimenidrinato, prometazina, meclizina, metocloproamida, ondansetrona.

Unterms: nausea, vomiting, pregnancy, antiemetics, pyridoxine, dimenhydrinate, promethazine, meclizine, metoclopramide, ondansetron.

Resumo

Náusea e vômitos (NV) são os sintomas mais comuns durante a gravidez, geralmente iniciandose entre a 6ª e a 8ª semana, atingindo aintensidade máxima em torno da 9ª semana e resolvendose até a 12ª semana. Embora sua etiologia seja, provavelmente, multifatorial, seucurso clínico se correlaciona com as concentrações plasmáticas da gonadotrofina coriônica humana. Por comprometerem a qualidade de vida,NV devem ser abordados com modificações dietéticas que incluem dieta fracionada e redução do consumo de alimentos gordurosos, entreoutras. O uso de piridoxina pode melhorar a náusea de intensidade leve, embora não diminua significantemente os episódios de vômitos. Osantihistamínicos são os medicamentos mais utilizados como terapia medicamentosa de primeira linha e têm sua segurança comprovada;dentre eles, o dimenidrinato determina início de ação mais rápido e menor sedação que a meclizina. Entre os antagonistas dopaminérgicos, aprometazina e a metoclopramida podem ser utilizadas, mas apresentam como desvantagem o potencial de eventos adversos maternos. Oantagonista dos receptores 5HT3, ondansetrona, pode ser considerado quando outros medicamentos não foram efetivos no tratamento deNV de intensidade grave. Do mesmo modo, os corticosteroides devem ter seu uso reservado para casos não responsivos a outrosmedicamentos e preferencialmente após a 10ª semana de gestação.

Introdução

Náusea e vômitos (NV) são considerados os sintomas mais comuns durante a gravidez, afetando de 50% a 90% das gestantes; emaproximadamente 35% delas esses sintomas são clinicamente relevantes, cursando com sequelas físicas ou psicológicas. Apesar de seremcomumente chamados de "enjoo matinal", em algumas mulheres esses sintomas persistem durante todo o dia e sua gravidade pode variardesde náuseas ocasionais até vômitos incoercíveis. De forma geral, NV se iniciam entre a 6ª e a 8ª semana de gestação, atingem aintensidade máxima na 9ª semana e encontram sua resolução até a 12ª semana. Um pequeno número de gestantes continua apresentandoesses sintomas após a 20ª semana de gravidez(1). A hiperêmese gravídica, a forma mais grave de NV na gravidez, acomete menos de 1%das gestantes(2).

A fisiopatologia subjacente a NV não está completamente estabelecida e é, provavelmente, multifatorial(3). A observação que gestações commola hidatiforme completa (sem feto) cursam com NV indicam que o estímulo é proveniente da placenta e não do feto(2). Adicionalmente, ocurso clínico desses sintomas se correlacionam com as concentrações plasmáticas da gonadotrofina coriônica humana (hCG)(4). Acreditaseque esta estimule a produção ovariana de estrogênios que sabidamente estão envolvidos com a presença de NV. Estes sintomas são menoscomuns em situações que cursam com placentas menores e, portanto, menores concentrações de hCG (mulheres mais velhas, multíparas etabagistas), enquanto são mais frequentes em gestações gemelares, que cursam com maiores concentrações de hCG. Geralmente, mulheresque experimentam NV apresentam uma menor chance de abortamentos(5). Igualmente, as gestantes que usam medicamentos antieméticosapresentam também menos índices de abortamento em comparação às que não recebem o mesmo tratamento. Uma provável explicaçãopara este fato é que as gestantes que fazem uso desses medicamentos apresentam um quadro de NV mais grave, o que, por seu turno,pode estar associado a placentas mais robusta, que secretam concentrações mais elevadas de hCG(6). O diagnóstico de NV associados à gravidez é eminentemente clínico. Outras etiologias, embora raras, devem ser afastadas, a exemplo dasdoenças do trato gastrointestinal, do trato geniturinário, neurológicas, endócrinas e infecções, entre outras(3).

Tratamento da náusea e dos vômitos

Os objetivos do tratamento de NV durante a gravidez são a redução dos sintomas, a correção de suas complicações, como a desidratação ea alcalose metabólica e a minimização dos efeitos sobre o feto(7).Dentre as medidas não farmacológicas que devem ser adotadas pelas gestantes que apresentam NV se incluem a manutenção dehidratação adequada, de dieta fracionada com pequenas refeições a cada 12 horas (por exemplo, a base de castanhas e de alimentos ricosem proteínas) para evitar que o estômago permaneça vazio ou repleto. Ao mesmo tempo se recomenda não misturar sólidos e líquidos, nãoconsumir grandes refeições e alimentos muito ricos em gordura. Devese, ainda, evitar alimentos com sabores e odores fortes e ingestão dealimentos secos a base de carboidratos, como bolachas de água e sal antes de se levantar da cama pela manhã(3).Alguns autores consideram o gengibre (Zingiber officinale) em pó na dose de 1 a 1,5 gramas como uma opção terapêutica no tratamento deNV da gestação, ainda que a heterogeneidade entre os estudos não possibilite uma conclusão definitiva acerca de sua eficácia em umapublicação de revisão sistematizada(8). Embora não tenha sido relatado aumento no risco de efeitos adversos sobre a gestação, sãonecessários estudos maiores para que se conheça a real eficácia e segurança do gengibre. Os eventos adversos mais comuns descritos como uso do gengibre são sintomas gastrointestinais como azia, diarreia e irritação na mucosa bucal(3).

Uso de antieméticos na gravidez

Quando as medidas não farmacológicas falham, a adição da terapia medicamentosa deve ser considerada, com o emprego de substânciascom melhor perfil de efetividade e segurança materna e fetal(7) (Tabela 1). Uma vez que NV são sintomas que raramente ameaçam a vida, a terapia antiemética é normalmente instituída com o objetivo de melhorar aqualidade de vida das gestantes(9), que podem ter sua vida profissional e familiar adversamente afetadas. De outra parte, nos casos emque a intensidade dos vômitos é grave, podem também ocorrer desfechos fetais desfavoráveis, dos quais, os mais comuns são o baixo pesoao nascimento e o parto prétermo(3).

Piridoxina

A piridoxina é uma vitamina hidrossolúvel do complexo B (B6) usada no tratamento de NV da gestação. Revisões sistematizadasdemonstraram que a piridoxina melhora a náusea de intensidade leve a moderada, porém ela não reduz os episódios de vômitos de maneirasignificante, razão pela qual não é eficaz em casos de hiperemese gravídica. Não se conhecem os mecanismos pelos quais a piridoxina

exerce ação antiemética e as concentrações plasmáticas de vitamina B6 não são preditoras da resposta à terapia com essa vitamina(2).Usada isoladamente, a piridoxina pode ser iniciada na dose de 25 mg a cada 6 ou 8 horas. Recomendase não ultrapassar a dose máxima de200 mg ao dia(7).

Antihistamínicos

Os antihistamínicos são os medicamentos mais amplamente utilizados como terapia de primeira linha nas gestantes que apresentamNV(10), sendo que apenas alguns poucos deles foram estudados para o tratamento desta condição. O mais comumente utilizado é adoxilamina (não disponível no Brasil para essa indicação), seguida pelo dimenidrinato, meclizina e difenidramina(7). Uma revisão(11), considerando todos os estudos publicados entre 1960 e 1991 (24 estudos controlados totalizando 200.000 gestantes),avaliou o risco relativo de malformações maiores associadas ao uso de antihistamínicos no primeiro trimestre da gestação. O odds ratio (OR)para malformações maiores associadas ao uso de antihistamínicos foi de 0,76 (intervalo de confiança de 95% [IC 95%] = 0,600,94),evidenciando um não aumento do risco teratogênico. Ao contrário, mostrou efeito protetor que se explica, provalvelmente, pela possívelassociação já mencionada entre sintomas mais intensos de NV, necessidade de terapia farmacológica e placentas que secretamconcentrações mais elevadas de hCG(6). O dimenidrinato é um antihistamínico que bloqueia os receptores H1 no núcleo do trato solitário e os receptores muscarínicoscolinérgicosdo sistema vestibular e do centro do vômito(12). No algoritmo de tratamento de NV da gestação recomendado pelo Colégio de Médicos deFamília do Canadá, a primeira opção de antieméticos seria a combinação de doxilamina (10 mg) com piridoxina (10 mg) administrada atéquatro vezes ao dia. Na ausência de melhora, o dimenidrinato oral na dose de 50 a 100 mg a cada quatro a seis horas seria adicionado ou,ainda, a prometazina oral entre 12,5 e 25 mg a cada quatro a seis horas(13). Os autores do UpToDate, por sua vez, recomendam o dimenidrinato na dose de 25 (menor potencial para causar sonolência) a 50 mg a cadaquatro a seis horas(7). A segurança do dimenidrinato na gestação foi confirmada em um estudo casocontrole entre os anos de 1980 e 1996. Envolveu pacientescom anormalidades congênitas provenientes do Hungarian CaseControl Surveillance of Congenital Abnormalities que foram comparados empareamento com controles normais sem malformações congênitas provenientes do National Birth Registry of the Central Statistical Office.Dentre os 38.151 recémnascidos do grupocontrole, 4,5% (1.726) haviam recebido dimenidrinato durante a gestação em comparação a 4%no grupo com malformações congênitas (914 de um total de 22.843 recémnascidos), indicando a ausência de teratogenicidade dodimenidrinato. Uma menor frequência de uropatia obstrutiva foi observada nos recémnascidos de mães tratadas comdimenidrinato duranteo primeiro trimestre, mas estudos adicionais são necessários para confirmar esse achado(14).A meclizina na dose de 25 mg a cada quatro ou seis horas também pode ser usada no tratamento de NV da gestação. A meclizina em altasdoses causou fenda palatina em ratos e associouse a fenda palatina em alguns estudos em seres humanos, mas três grandes estudosclínicos não demonstraram risco aumentado de malformações(7). A meclizina apresenta um tempo para início de ação quatro vezes maislongo (uma hora)(15) que o dimenidrinato (15 minutos)(16) (Tabela 1) e a sedação associada à meclizina determina maior comprometimentoda função psicomotora que o determinado pelo dimenidrinato(17). Estas observações foram obtidas em um estudo que calculou oproportional impairment ratio (PIR) dos antihistamínicos a partir de testes psicométricos e encontraram um PIR de 1,369 para odimenidrinato e de 2,754 para a meclizina. Cabe explicar que quanto mais alto o valor do PIR, maior o comprometimento cognitivo epsicomotor. É conhecido que a administração por via oral de comprimidos de dimenidrinato apresenta início de ação rápido em comparação a outrosantieméticos. Comparada à administração oral da ondansetrona, por exemplo, a sua ação se mostra seis vezes mais rápida (Tabela 1).Apesar desta já reconhecida ação mais rápida do dimenidrinato, uma cápsula gelatinosa mole (Capsgel), contendo o dimenidrinato em formalíquida, foi desenvolvida(18), pois a administração de medicamentos em solução pode tornar sua absorção mais rápida e uniforme que aadministração em comprimidos(19). Ademais, é conhecido que a administração de medicamentos em cápsulas gelatinosas moles estáassociada à melhora do perfil farmacocinético de vários medicamentos. Cabe também considerar que esta forma de administração facilita adeglutição e a palatabilidade(20).

*A: Estudos adequados, bem controlados em gestantes não demonstraram risco aumentado de anormalidades fetais em nenhumtrimestre da gravidez; #B: Estudos em animais não evidenciaram dano fetal, mas não foram realizados estudos adequados e bemcontrolados em gestantes OU estudos em animais demonstraram efeito adverso fetal, mas estudos adequados e bem controladosem gestantes não evidenciaram risco fetal; &C: estudos em animais demonstraram efeito adverso, mas não foram realizadosestudos adequados e bem controlados em gestantes OU não foram realizados estudos em animais ou estudos adequados e bemcontrolados em gestantes.

Antagonistas dopaminérgicos

Os antagonistas dopaminérgicos são considerados agentes de segunda linha para o tratamento das NV da gestação, uma vez quenesta condição os receptores de dopamina no estômago estão envolvidos na mediação da inibição da motilidade gástrica. As trêsprincipais classes de antagonistas do receptor de dopamina são as fenotiazinas que incluem a prometazina e a clorpromazina (estahabitualmente usada apenas em casos refratários devido aos seus eventos adversos), as butirofenonas (droperidol) e as benzamidas(metoclopramida e bromoprida). A metoclopramida na dose de 10 mg a cada seis ou oito horas, administrada por via oral, intramuscular ou endovenosa, é comumenteprescrita para NV da gestação e não está associada a malformações ou desfechos fetais desfavoráveis, embora seja capaz deatravessar a barreira placentária e atingir concentrações plasmáticas fetais correspondentes a aproximadamente 60% a 70% dasconcentrações plasmáticas maternas(21). Os eventos adversos maternos, no entanto, são uma preocupação, especialmente com ouso prolongado. A metoclopramida é responsável por quase um terço das desordens do movimento (secundárias aos efeitosextrapiramidais) induzidas por drogas. O sexo feminino apresenta risco maior para esse evento adverso(7). Em decorrência destapossibilidade, o uso de metoclopramida não é recomendado para gestantes menores de 18 anos de idade, pela maior vulnerabilidadepara a manifestação destes efeitos extrapiramidais nessa faixa etária(22). Não há informações sobre a segurança e a eficácia dos agentes procinéticos domperidona(7) e bromoprida no tratamento da NV dagestação

Antagonistas do receptor 5HT3

A ondansetrona, um antagonista dos receptores de 5hidroxitriptamina tipo 3 (5HT3), é geralmente utilizada quando outrosmedicamentos não foram efetivos no tratamento de NV de intensidade grave(3), na dose de 4 a 8 mg a cada oito horas(7). Um estudo casocontrole realizado em um banco de dados populacional multicêntrico (National Birth Defects Prevention Study NBDPS) encontrou uma associação entre o uso de ondansetrona no primeiro trimestre e fenda palatina (odds ratio = 2,37; IC 95% =1,18 4,76)(23). Em outro estudo(24), usando dados do Registro Médico de Nascimentos e do Registro Nacional de Pacientes daDinamarca, foi estabelecida uma corte histórica nacional que incluiu todas as gestações de partos não gemelares (nascidos vivos,natimortos ou que terminaram em abortamento) ocorridas entre 1º de janeiro de 2004 e 31 de março de 2011. Foram usadas asinformações do Registro Nacional de Prescrição para a identificação das prescrições usuárias de ondansetrona. Exposição àondansetrona ocorreu em 1.970 de 608.385 gestações (0,3%) e as análises não evidenciaram associação desse antiemético comrisco aumentado de desfechos fetais desfavoráveis (abortamento espontâneo, natimortos, defeitos congênitos maiores, partoprematuro, recémnascidos com baixo peso ou pequenos para a idade gestacional). No entanto, os autores, ao apontar asfragilidades do estudo, reconhecem que o mesmo não teve poder estatístico para avaliar o risco de defeitos individuais e admitem anecessidade de estudos adicionais para melhor investigar a associação entre ondansetrona e fenda palatina.

Outros medicamentos

Embora os corticosteroides sejam usados no tratamento das náuseas e vômitos associados à quimioterapia, seu uso na gestação temsido associado a um aumento pequeno, mas significante, na frequência de fissuras labiopalatais(25). Assim, o uso de corticosteroidesdeve ser reservado para o tratamento de casos não responsivos a outros medicamentos e preferencialmente após a 10° semana degestação(3). Os antiácidos podem ser usados como terapia adjuvante em gestantes com NV e refluxo ácido concomitante. Os que contêm alumínioou cálcio são seguros e preferíveis em relação aos que contêm bismuto ou bicarbonato. Os medicamentos supressivos da secreçãoácida com os quais se tem a maior experiência em gestantes são os antagonistas do receptor H2, a ranitidina e a cimetidina. Aexperiência com inibidores de bomba de próton durante a gestação é menor(7). Um estudo realizado no banco de dados National BirthDefects Prevention Study encontrou uma associação desses medicamentos com hipospádia (odds ratio = 4,36; IC 95% = 1,2115,81)(23).

Conclusão

Pelo exposto, podese claramente observar que a presença de NV pode comprometer negativamente o bemestar das gestantes etrazer risco ao desenvolvimento fetal. Devem, preliminarmente, ser abordados com modificações dietéticas. Quando necessário, deveser indicado o tratamento medicamentoso com os fármacos que apresentem apropriada segurança materna e fetal. Os antihistamínicos são considerados de primeira linha dentre os medicamentos antieméticos empregados no tratamento de gestantes comNV. Dentre eles, o dimenidrinato apresenta início de ação mais rápido, menor potencial sedativo materno e ausência deteratogenicidade. Sua administração em forma líquida por cápsulas gelatinosas moles se constitui em boa alternativa pela sua maisfácil deglutição, potencial incremento na velocidade de ação em comparação à administração na forma de comprimidos e maioraceitabilidade pelas gestantes que apresentam este incômodo quadro de NV.

Declaração de interesses

Este autor tem participação em estudos clínicos, conferências ou atividades de consultoria para Takeda Pharma. Este artigo tevesuporte financeiro de Takeda Pharma para sua realização e publicação.

Bibliografia1. Jarvis S, NelsonPiercy C. Management of nausea and vomiting in pregnancy. BMJ. 2011;342:d3606.2. Niebyl JR. Clinical practice. Nausea and vomiting in pregnancy. N Eng J Med. 2010 Oct 14; 363(16): 154450.3. Ebrahimi N, Maltepe C, Einarson A. Optimal management of nausea and vomiting of pregnancy. Int J Women's Health. 2010; 2:2418.4. Braunstein GD, Hershman JM. Comparison of serum pituitary thyrotropin and chorionic gonadotropin concentrations throughoutpregnancy. J Clin Endocrinol Metab. 1976 Jun;42(6):11236.5. Weigel MM, Weigel RM. Nausea and vomiting of early pregnancy and pregnancy outcome. An epidemiological study. Br J ObstGynaecol. 1989 Nov; 96(11):130411. 6. Asker C, Norstedt Wikner B, Kallen B. Use of antiemetic drugs during pregnancy in Sweden. Eur J Clin Pharmacol. 2005 Dec;61(12):899906.7. Smith J, Refuerzo J, Ramin S. Treatment and outcome of nausea and vomiting of pregnancy. 2013 [updated Apr 16, 2013].Available from: http://www.uptodate.com/contents/treatmentandoutcomeofnauseaandvomitingofpregnancy.8. Borrelli F, Capasso R, Aviello G, Pittler MH, Izzo AA. Effectiveness and safety of ginger in the treatment of pregnancyinducednausea and vomiting. Obst Gynecol. 2005 Apr; 105(4):84956. 9. Magee LA, Mazzotta P, Koren G. Evidencebased view of safety and effectiveness of pharmacologic therapy for nausea andvomiting of pregnancy (NVP). Am J Obst Gynecol. 2002 May;186(5 Suppl): S25661.10. King TL, Murphy PA. Evidencebased approaches to managing nausea and vomiting in early pregnancy. J Midwif Women's Health.2009 NovDec; 54(6):43044.11. Seto A, Einarson T, Koren G. Pregnancy outcome following first trimester exposure to antihistamines: metaanalysis. Am JPerinatol. 1997 Mar; 14(3):11924.12. Freedman SB, Fuchs S. Antiemetic therapy in pediatric emergency departments. Ped Emerg Care. 2004 Sep; 20(9):62533; quiz335.13. Einarson A, Maltepe C, Boskovic R, Koren G. Treatment of nausea and vomiting in pregnancy: an updated algorithm. Can FamPhysician (Medecin de Famille Canadien). 2007 Dec; 53(12):210911.14. Czeizel AE, Vargha P. A casecontrol study of congenital abnormality and dimenhydrinate usage during pregnancy. Arch GynecolObst. 2005 Feb; 271(2): 1138.15. Meclizine professional monograph. Available at http://www.drugs.com/monograph/meclizinehydrochloride. html.16. Dimenhydrinate professional monograph. Available at http://www.Drugs.Com/monograph/dimenhydrinate. html.17. McDonald K, Trick L, Boyle J. Sedation and antihistamines: an update. Review of interdrug differences using proportionalimpairment ratios. Hum Psychopharmacol. 2008 Oct; 23(7):55570.18. Chinzon D, Zuquim S. Uso racional de antieméticos na gastroenterite aguda. RBM Rev. Bras. Med. 2013; 70(4):140143.19. Gullapalli RP. Soft gelatin capsules (softgels). J Pharmaceut Sci. 2010 Oct; 99(10):410748.20. Jones WJ, 3rd, Francis JJ. Softgels: consumer perceptions and market impact relative to other oral dosage forms. Adv Ther. 2000SepOct; 17(5):21321. 21. Metoclopramide hydrochloride professional monograph. Available at http://www.Drugs.Com/monograph/metoclopramidehydrochloride.Html. 22. Plasil (Cloridrato de Metoclopramida) SanofiAventis. Bula do Medicamento.23. Anderka M, Mitchell AA, Louik C, Werler MM, HernandezDiaz S, Rasmussen SA, et al. Medications used to treat nausea andvomiting of pregnancy and the risk of selected birth defects. Birth defects research Part A. Clin Mol Teratol. 2012 Jan; 94(1):2230. 24. Pasternak B, Svanstrom H, Hviid A. Ondansetron in pregnancy and risk of adverse fetal outcomes. N Engl J Med. 2013 Feb 28;368(9):81423.25. ParkWyllie L, Mazzotta P, Pastuszak A, Moretti ME, Beique L, Hunnisett L, et al. Birth defects after maternal exposure tocorticosteroids: prospective cohort study and metaanalysis of epidemiological studies. Teratology. 2000 Dec; 62(6):38592.26. AHFS drug information: Pyrodoxine. Pages 36246. McEvoy G, editor. Bethesda, MD: American Society of HealthSystemsPharmacists; 2007.27. Promethazine Tablets Prescribing Information Professional Monograph (FDA).28. Bula do medicamento Vonau Flash (cloridrato de ondansentrona) Laboratório Biolab.29. Ondansetron hydrochloride professional monograph. Available at http://www.Drugs.Com/monograph/ondansetronhydrochloride.Html.