Modelos matemáticos para a epidemiologia

Métodos básicos e aplicações Erida Gjini

Curso Inspirar a Ciência – Setembro 2015

O que é um modelo matemático

Intenções: • Perceber o mundo real • Prever as consequências da intervenção • Desenhar estratégias eficientes de controlo • Ajudar tomada de decisão e politicas de saúde publica

Modelo matemático (Parâmetros, Equações ) Mundo real

Simplificar!

Interpretar e examinar Validar Formular o modelo

como representação do problema real

Resultados do modelo

Analise matemática Dados

Receita de modelagem

• Identificar a pergunta • Factos relevantes sobre o problema do mundo

real • Escolher o tipo do método da modelagem • Especificar os parâmetros de input para o modelo • Construir a estrutura do modelo • Análise do modelo e validação • Prever e optimizar

Modelagem: um compromisso entre complexidade e compreensão

Com

plex

idad

e

Compreensão

Modelos com muitas dimensões Muitos parametros

Difícil de analisar Investigaçao so atraves de simulações Mais pertos da realidade e altamente específicos Válido para previsões de curto prazo

Modelagem: um compromisso entre complexidade e compreensão

Com

plex

idad

e

Compreensão

Modelos com muitas dimensões Muitos parametros

Difícil de analisar Investigaçao so atraves de simulações Mais pertos da realidade e altamente específicos Válido para previsões de curto prazo

Poucas dimensões, Modelos simples Contem principios gerais

Análise esta possivel Têm aplicações mais gerais Podem gerar teorias e explicar o comportamento qualitativo do sistema Permitem previsões de longo prazo

Modelagem: um compromisso entre complexidade e compreensão

Com

plex

idad

e

Compreensão

Modelos com muitas dimensões Muitos parametros

Difícil de analisar Investigaçao so atraves de simulações Mais pertos da realidade e altamente específicos Válido para previsões de curto prazo

Poucas dimensões, Modelos simples Contem principios gerais

Análise esta possivel Têm aplicações mais gerais Podem gerar teorias e explicar o comportamento qualitativo do sistema Permitem previsões de longo prazo

A escolha depende do PERGUNTA TIPO DE DADOS AUDIENCIA HABILIDADES DO INVESTIGADOR PREFERÊNCIAS PESSOAIS...

Um modelo simples para começar

• Reprodução de células (e.s. bactérias) no tempo

Uma colónia começa como uma célula A célula divide-se e torna-se duas células

Depois de cada geração…

24 células

22 células

23 células

slide from Lisette de Pillis

Transmissão de doenças infecciosas

Considere-se uma população de indivíduos . Introduzir uma pessoa infectada. Depois de algum tempo a infecção se espalha para outros indivíduos. Aqui estamos interessados em monitorar o número de pessoas infectadas ao longo do tempo.

t=1 t=2 t=3

Equações diferenciais ordinárias Ordinary Differential Equations (ODEs) • Equações matemáticas para estudar processos

que mudam no tempo • Uma equação diferencial de uma função = uma

equação algebrica que inclui a função e as suas derivadas

• Um derivada é uma função que descreve a mudança de uma variável dependente com uma variável independente (~ declive de uma curva)

– Derivada positiva : Yn se Xn – Derivada negativa: Yp se Xn – Derivada zero: Y não muda com X

X

Y

Como medir a mudança? Y(t) : quantidade do nosso interesse – variável dependente e.g. numéro das bactérias no tempo t e.g. numéro dos infectados numa população no tempo t

Uma função contínua em relação ao tempo t – variável independente A mudança do Y durante uma unidade do tempo: dY/dt Definida pelo processo de limite: A derivada do Y em relação ao tempo .

ttYttY

dtdY

t '�'�

o'

)()(lim0

Começamos com o crescimento exponencial

• Y(t) = densidade bacteriana ao longo do tempo • r =taxa de reprodução por célula por unidade de tempo(r > 0) • Observamos a densidade bacteriana no tempo t e (t+dt).

Depois novo valor = valor antigo + novas celulas

Y(t+dt) ≈ Y(t) + r Y(t) dt

• Rearranjamos: 𝑌 𝑡+𝑑𝑡 −𝑌(𝑡)𝑑𝑡

= variação em 𝑌variação em 𝑡 ≈ 𝑟𝑌(𝑡)

• Se dt for muito pequena : 𝑙𝑖𝑚dt→0𝑌 𝑡+𝑑𝑡 −𝑌(𝑡)

𝑑𝑡

𝑑𝑌𝑑𝑡

= 𝑟𝑌

A equação diferencial que descreve o crescimento exponencial !

→ 𝑆𝑜𝑙𝑢𝑡𝑖𝑜𝑛: 𝑌 𝑡 = 𝑌0𝑒𝑟𝑡

Tempo de duplicação da população • 𝑓𝑜𝑟𝑚𝑢𝑙𝑎 𝑔𝑒𝑟𝑎𝑙 ∶ 𝑌 𝑡 = 𝑌 0 𝑒𝑟𝑡 • 𝑁𝑜 𝑡𝑒𝑚𝑝𝑜 𝜏, a população 𝑒𝑠𝑡𝑎 𝑑𝑢𝑝𝑙𝑖𝑐𝑎𝑑𝑎:

𝑌 𝜏 = 2𝑌 0 , Matematicamente:

Y 0 𝑒𝑟𝜏 = 2𝑌(0) 𝑒𝑟𝜏 = 2

𝑟𝜏 = ln 2 𝑟 = ln 2 /𝜏

Então, se nós sabemos o tempo de duplicação 𝜏 , podemos calcular a taxa do crescimento exponencial r, numa população. A função exponencial é muito importante em todos os modelos de processos biológicos, incluindo modelos epidémicos, crescimento de tumores, tratamento antibiotico ...

Um modelo clássico : crescimento logístico

• Um processo de crescimento limitado (exemplo: bactérias num quimióstato)

• K: capacidade de carga • r: taxa do crescimento

• A solução:

𝑑𝑌𝑑𝑡

= 𝑟𝑌(1 −𝑌𝐾

)

Equilíbrio e estabilidade

• Intuição :

– Um equilíbrio é estável quando depois de perturbações pequenas o sistema volta atrás onde estava

– um equilíbrio é instável quando perturbações pequenas trazem o sistema longe do ponto onde estava

dY/dt=f(Y)

Y (por exemplo, número de indivíduos de uma população)

K 0

Exemplo do crescimento logístico 𝑑𝑌

𝑑𝑡= 𝑟𝑌(1 −

𝑌𝐾

)

A análise matematica rigorosa depende da linearização do sistema no ponto do equilibrio (mais detalhes no Resources)

Modelagem de doenças infecciosas • Processos decorrem em muitas escalas

Processos moleculares e evolução

Dinâmica do patógenos dentro um hospedeiro

Transmissão entre hospedeiros

• Muitas equações

• Para descrever muitas variáveis e as suas interações

• Teoria de sistemas dinâmicos

O início da epidemiologia matemática • Bernoulli : 1760

– Daniel Bernoulli construíu e resolveu um modelo para a varíola em 1760. Usando seu modelo, ele avaliou a eficácia da inoculação de pessoas saudáveis contra o vírus da varíola (smallpox).

• Hamer: 1906 – Hamer formulado e analisado um modelo de tempo discreto , em 1906,

para compreender a recorrência de epidemias de sarampo (measles).

• Ross: 1911 – Ross desenvolveu modelos de equações diferenciais para a malária como

uma doença entre hospedeiro-vector em 1911. Ele foi premiado com o segundo prémio Nobel de Medicina.

• Kermack and McKendrick: 1926 – Expandiram os modelos de Ross e a análise matematica . – Obtiram os resultados limiar (epidemic threshold) de epidemia de

doenças infecciosas em manera mais geral.

3 modelos clássicos para transmissão de doenças infecciosas numa população

• Susceptible-Infected (SI) – Infeção crónica, sem remoção

• Susceptible-Infected-Recovered (SIR) – Infeção transiente, remoção com imunidade

• Susceptible-Infected-Susceptible (SIS) – infeção transiente, remoção sem imunidade

S I

S I R

S I

Todos estes modelos podem ser escritos através de equações diferenciais, uma equação para cada compartimento populacional.

Susceptible-Infected-Recovered (SIR)

𝑑𝑆𝑑𝑡

= −𝛽𝑆 𝐼𝑁

𝑑𝐼

𝑑𝑡= 𝛽𝑆 𝐼

𝑁− 𝛾𝐼

𝑑𝑅

𝑑𝑡= 𝛾𝐼

• S(t): numéro dos indíviduos susceptíveis • I(t): numéro dos indíviduos infectados, • R(t): numéro dos indíviduos removidos com imunidade

S I R OS JI

Exemplo: Se duração da infeção =1 semana, A taxa de remoção por dia =1/7=0.1429

Caxumba, sarampo, rubéola, influenza

S(t)+I(t)+R(t)=N

Para compreender a dinâmica • Análise matemática

– Análise de equilíbrios : Equilíbrios são pontos onde as variáveis não mudam com o tempo: dS/dt=dI/dt=dR/dt=0

– Comportamento do modelo para diferentes valores de parâmetros • Simulações numéricas no computador

– Simular a dinâmica como uma função de tempo – Investigar as combinações de parâmetros específicos – Quando a análise é difícil, simulações ajudam Software Mathematica, Maple: manipulações algébricas simbólicas MATLAB, R: integração numérica , avaliação numerica input dN/dt=...& parâmetros Æoutput N(t)...

SIRdynamics.R disponivél para vocês, para trabalhar com este modelo e simular a dinâmica

Quando e que acontece uma epidemia? Quanto é grande uma epidemia?

• Depende dos valores do parâmetros β, γ, N • e depende de condições iniciais S(0),I(0),R(0)

Num

ber o

f ind

ivid

uals

“Disease-free”

Equilíbrio sem doença

Dados reais

O numéro básico da reprodução the Basic reproduction number R0

• Uma quantidade limiar (threshold) que determina se uma epidemia vai acontecer ou não.

• R0 = numero médio das novas infeções causadas pelo um infectado introduzido numa população inteiramente suscetivel.

• Um individuo infectado faz β contactos infecciosos numa unidade do tempo. Assim, durante todo o período da propria infeção causa β/γ novas infeções .

• O “basic reproduction number” na dinâmica SIR: R0=β/γ. • Se R0>1 Æ epidemia • R0 depende da doença mesmo, do ambiente e outros

fatores.

Curvas epidémicas dependem do R0

Outra maneira para calcular R0

(modelo SIR) • Número dos infectados deve crescer no inicio

para uma epidemia acontecer:

𝑑𝐼𝑑𝑡

> 0 𝑞𝑢𝑎𝑛𝑑𝑜 𝑆 = 𝑁, 𝐼 = 1 (caso extremo) Isto significa:

𝛽 𝑁1𝑁

− 𝛾1 > 0

𝛽 − 𝛾 > 0

𝑅0 =𝛽𝛾 > 1

A equação para o número de pessoas infectadas:

𝑑𝐼𝑑𝑡

= 𝛽𝑆𝐼𝑁

− 𝛾𝐼

O desafio em geral é…

• Identificar parâmetros críticos ou combinações criticas onde o comportamento do modelo muda drasticamente.

• Desenhar intervenções para controlar estes parâmetros críticos para no final

• Controlar o sistema da doença infecciosa • Esta abordagem é aplicável a partir da

dinâmica populacional até a dinâmica evolutiva.

Como prevenir uma epidemia?

• Dinâmica SIR com vacinação • Demografia: taxa do nascimento per capita: μ (igual a taxa da

morte) Todos os recèm-nascidos são suscetiveis (entram no compartimento S)

• Uma proporção ρ de todos os recém-nascidos é vacinada • A vacina dá a mesma imunidade que a exposição natural a

infeção e protege 100%. (compartimento R)

��

dSdt

PN(1 � U ) � ESIN

�PS

dIdt

ESIN

� JI �PI

dRdt

PNU � JI �PR

S I R

Quanta vacinação é precisa?

• Se a proporção da população que está imune a doença ultrapassa o nível da imunidade de rebanho (herd immunity), a doença não pode persistir.

• Esta eliminação pode ser obtida através da vacinação. Com vacinação, uma proporção ρ está imune:

O limiar critico da imunização! • Um exemplo de sucesso e a erradicação global da varíola, com o ultimo caso em

1977. A OMS (WHO) esta a cumprir uma campanha similar para erradicar o vírus do polio.

00

11,1)1(R

R crit � ��� UU

Ilustração do limite critico da vacinação

Abaixo o nível limite, a doença persiste.

Acima do nível limite, a doença vem eliminada.

β=5, γ=2, μ=1

��

R0 E

J � P 1.67

Ucrit 1�11.67

0.4

Num

ber o

f ind

ivid

uals

Doenças diferentes da crianças

• Limite da vacinação? Infection Critical

vaccination level?

Measles (Senegal, 1964)

18

Smallpox (West Africa, 1960s)

2.3

Mumps (UK,1987)

8

Rubella (USA,1967)

6

Agora, patógenos endémicos! Dinâmica SIS

• População dividida em compartimentos: – Indivíduos que são susceptível ao patógeno – Indivíduos colonizados/infectados pelo patógeno – Depois da remoção, hospedeiros tornam-se

suscetiveis de novo (sem imunidade) – Exemplo: Bactérias de pneumococo em crianças

S I

PODEM ESCREVER O MODELO COM AS EQUAÇOES?

Susceptible-Infected-Suscpetible (SIS)

𝑑𝑆𝑑𝑡

= −𝛽 𝑆𝐼𝑁

+ 𝛾𝐼

𝑑𝐼𝑑𝑡

= 𝛽 𝑆𝐼𝑁

− 𝛾𝐼 • S(t):numéro das pessoas suscetiveis, • I(t):numéro das pessoas infectadas, • S(t)+I(t)=N • 𝛾 = 𝑡𝑎𝑥𝑎 𝑚é𝑑𝑖𝑎 𝑑𝑎 𝑟𝑒𝑚𝑜ç𝑎𝑜 𝑑𝑎 𝑖𝑛𝑓𝑒𝑐çã𝑜

• 1𝛾

= período infeccioso médio

S I OS

JI

Número de indivíduos infectados ao longo do tempo

I(t) solution of the SIS model

• Solução obtida analiticamente (nota S+I=N) 𝑑𝐼𝑑𝑡

= 𝛽𝑆𝐼𝑁

− 𝛾𝐼

= 𝛽 𝑁 − 𝐼𝐼𝑁

− 𝛾𝐼

= 𝛽 − 𝛾 𝐼(1 − 𝐼𝑁 1−𝛾

𝛽)

Como o crescimento logistico! Tem solução:

𝐼 𝑡 =𝑁𝐼 0 1 − 𝛾

𝛽 𝑒 𝛽−𝛾 𝑡

𝑁 1 − 𝛾𝛽 + 𝐼(0)(𝑒 𝛽−𝛾 𝑡 − 1)

𝑑𝑌𝑑𝑡

= 𝑟𝑌(1 −𝑌𝐾

)

𝑌(𝑡) =𝑌0𝐾𝑒𝑟𝑡

𝐾 + 𝑌0 𝑒𝑟𝑡 − 1

Dinâmica (SIS)

• Precisamos de especificar parâmetros β, γ, N • E condições iniciais S(0), I(0)

Num

ber o

f ind

ivid

uals

1 • Perceber e interpretar as equações da dinâmica SIS com demografia (nascimento e morte) • Transforma-las para representar proporções em compartimentos diferentes • Calcular os equilíbrios e a estabilidade • Qual é o valor de R0 neste caso? • Como depende a prevalência no R0? • Programmar no software R a dinamica e ver simulações.

2. • Estender o modelo para infecção com dois tipos do mesmo patógeno (co-colonization) • Parametrizar a competição entre o primeiro tipo de patógeno contido pelo hospedeiro e o segundo • Como influencia o parâmetro da competição a prevalência da co-colonização?

O projeito “PneumoMOD”

S I1 I2

3. Trabalhar com dados reais...

• O Streptococcus pneumoniae, ou pneumococo, é uma bactéria que causa várias doenças, algumas simples, como otite e sinusite, e outras graves, como pneumonia, meningite e septicemia. Existem mais de 90 tipos diferentes de pneumococos.

• Essa bactéria pode estar presente na mucosa nasal e na

garganta dos indivíduos saudáveis. Porém, por motivo desconhecido, pode invadir o organismo, causando infecções graves. As crianças são mais em risco de ser colonizadas pelas bactérias durante 0-5 anos de idade.

Estudos sobre a prévalencia do pneumococo em varios paises

• PORTUGAL – Valente, Carina, et al. "Decrease in pneumococcal co-colonization following vaccination with

the seven-valent pneumococcal conjugate vaccine." PloS one 7.1 (2012): e30235. • ENGLAND

– Flasche S, Van Hoek AJ, Sheasby E, Waight P, Andrews N, et al. (2011) Effect of Pneumococcal Conjugate Vaccination on Serotype-Specific Carriage and Invasive Disease in England: A Cross-Sectional Study. PLoS Med 8(4): e1001017. doi:10.1371/journal.pmed.1001017

• NORWAY – Vestrheim, D. F., Høiby, E. A., Aaberge, I. S., & Caugant, D. A. (2010). Impact of a pneumococcal

conjugate vaccination program on carriage among children in Norway. Clinical and Vaccine Immunology, 17(3), 325-334

• DENMARK – Harboe, Z. B., Slotved, H. C., Konradsen, H. B., & Kaltoft, M. S. (2012). A pneumococcal

carriage study in danish pre-school children before the introduction of pneumococcal conjugate vaccination. The open microbiology journal

Os artigos são no course folder

Dados epidemiológicos Æ modelo • Applicar os modelos SIS de co-colonização ao pneumococo • Modelar então a transmissão do pneumococo entre crianças

pequenas < 7 anos da idade em centros creche • Consultar artigos sobre Inglaterra, Noruega, Portugal e Danimarca • Na fase pre-vacinação assumir um equilíbrio endémico do modelo • Extrair os dados da prevalência da colonização e co- colonização

em relação ao período antes do vacino ser implementado • Assunção: aproximadamente todos os serotipos partilham os

mesmos parâmetros • Assunção: taxa mensal da remoção= 0.7 • Estimar as taxas de transmissão em países diferentes • Estimar o coeficiente da competição entre 2 serotipos usando

dados sobre a co- colonização quando disponível.

Resources for modeling • An introduction to R for modelling:

– https://people.cam.cornell.edu/~dmb/DynamicModelsLabsInR.pdf

– http://ms.mcmaster.ca/~bolker/classes/m747/notes/intro.pdf • Stability analysis and dynamical systems

– https://dcownden.files.wordpress.com/2009/01/notes7.pdf

• Mathematical models in epidemiology – http://www.eolss.net/sample-chapters/c02/E6-03B-08-01.pdf

• Paper on influenza modeling (SIR model and extensions)

– http://www.biomedcentral.com/1741-7015/7/30

Web and education resources

• Monitoring flu, InfluenzaNet – https://www.influenzanet.eu/

• International Infectious Disease Data Archive – http://iidda.mcmaster.ca/

• To simulate epidemics: – https://ccl.northwestern.edu/netlogo/ – http://www.gleamviz.org/

“We need to develop models that will assist the decision making process by helping to evaluate the consequences of choosing one of the alternative strategies available. Thus, mathematical models of the dynamics of a communicable disease can have a direct bearing on the choice of an immunization program, the optimal allocation of scarce resources, or the best combination of control or eradication techniques.” (N.Bailey)

“A mathematical treatment is indispensable if the dynamics of ecosystems are to be analyzed and predicted quantitatively. The method is essentially the same as that used in such fields as classical and quantum mechanics, molecular biology and biophysics… One must not be enamoured of mathematical models; there is no mystique associated with them... physics and mathematics must be considered as tools rather than sources of knowledge, tools that are effective, but nonetheless dangerous if misused.” (A. Okubo)

Para concluir A beleza da modelagem...