Novidades e Perspectivas no Tratamento da Fibrose Cística

Dra. FabDra. Fabííola ola VillacVillac AddeAddeUnidade de PneumologiaUnidade de Pneumologia

Instituto da CrianInstituto da Criançça a –– Hospital das ClHospital das ClíínicasnicasFMUSPFMUSP

APAM – 23/06/12

Fibrose CísticaSituação no BrasilDoença “orfã”, apesar de tão grave quanto o câncer infantil

- pouco conhecida- sub-diagnosticada- diagnósticos tardios → pior prognóstico

Teste do pezinho: em SP desde Fev/10 → ↑diagnósticos

Mediana de sobrevida de pacientes com Mediana de sobrevida de pacientes com Fibrose CFibrose Cíística (CF stica (CF FoundationFoundation Data Registry)Data Registry)

19301930 19401940 19501950 19601960 19701970 19801980 19901990 20002000 20102010

AnoAno

MMéé d

iana

dian

ade

sob

revi

da (a

nos)

de s

obre

vida

(ano

s)

00

1010

2020

3030

4040

AJRCCM 2006; 173:475AJRCCM 2006; 173:475--8282

Fibrose CísticaDefinição

Doença genética, que envolve as glândulas exócrinas e evolui de forma crônica e progressiva

AlteraAlteraçção genão genééticatica

ProduProduçção de proteão de proteíína defeituosa na defeituosa (CFTR)(CFTR)

Transporte inadequado do cloro nas Transporte inadequado do cloro nas ccéélulaslulas

ConsequênciasConsequências::

-- ↑↑ nnííveis de sveis de sóódio e cloro no suordio e cloro no suor

-- ↑↑ viscosidade das secreviscosidade das secreçções ões glgl. mucosas: . mucosas: ductos pancreductos pancreááticos, brônquios, fticos, brônquios, fíígado, intestinogado, intestino

obstruobstruçção ductosão ductos

perda da funperda da funçção glandularão glandular

InfecInfecççãoão: facilidade : facilidade àà colonizacolonizaçção e ão e infecinfecçção dos brônquios por bactão dos brônquios por bactéérias rias especespecííficasficas

StaphylococcusStaphylococcus aureusaureusPseudomonasPseudomonas aeruginosaaeruginosaBurkholderiaBurkholderia cepaciacepaciaS.maltophiliaS.maltophiliaOutros: Outros: HaemophilusHaemophilus influenzaeinfluenzae, , E.coliE.coli, , klebsiellaklebsiella, , SerratiaSerratia, , AchromobacterAchromobacterVirusVirus

Quadro ClQuadro Clííniconico

•• Vias aVias aééreas superioresreas superiores** Sinusite crônicaSinusite crônica** PoliposePolipose nasalnasal

•• Vias aVias aééreas inferioresreas inferiores* Tosse crônica* Tosse crônica** Pneumonias de repetiPneumonias de repetiççãoão** BronquioliteBronquiolite persistentepersistente** AtelectasiasAtelectasias** BronquiectasiasBronquiectasias

•• PâncreasPâncreasInsuficiência pancreInsuficiência pancreáática tica em ~em ~ 85% 85% pctespctes

⇓⇓não há liberação das enzimas digestivas (lipase,

proteases, amilase) e bicarbonato no intestino

⇓má digestão da gordura, proteínas e carboidratos

⇓⇓

perda de nutrientes nas fezesperda de nutrientes nas fezes⇓⇓

diarrdiarrééia crônicaia crônicadesnutridesnutriçção ão

deficiência de vitaminasdeficiência de vitaminas

•• NutricionalNutricional

↑↑ necessidades calnecessidades calóóricas ricas baixa ingestão baixa ingestão perdas energperdas energééticas pelas fezesticas pelas fezes

⇓⇓

desnutridesnutriçção protão protééicoico--calcalóóricarica

Fibrose CísticaTratamento – Doença pulmonar→ Fluidificação das secreções: inalações com SF, SF + BD, NaCl7%, dornase alfa, antibióticos

→ Antibióticos orais ou endovenosos quando houver agudização da doença respiratória

→ Azitromicina

Fibrose CísticaTratamento – Doença pulmonar

→ Fisioterapia respiratória diária

→ Exercícios

→ Reabilitação pulmonar

→ Oxigenoterapia

→ Transplante Pulmonar

Fibrose CísticaTratamento – Doença pancreática

1 – Dieta rica em calorias, proteínas e gorduras

refeições habituaisdiversos pequenos lanchessuplementos nutricionais hipercalóricos

Fibrose CísticaTratamento – Doença pancreática2 – Uso adequado das enzimas pancreáticas junto a cada refeição

Fibrose Cística

Tratamento – Doença pancreática

3 – Uso de vitaminas diariamente

- SourceCF- Protovit

4- Dieta hipercalórica por gastrostomia, ànoite, em casos selecionados

Mensagens importantes sobre Nutrição em FC

É mais fácil prevenir a desnutrição do que tratá-la quando ela já se instalou

Pacientes bem nutridos → melhor pulmão e melhor qualidade de vida

Comer bem faz parte do tratamento da fibrose cística

Novidades e Perspectivas no Tratamento da Fibrose

Cística

Novos antibiNovos antibióóticos ticos inalatinalatóóriosrios e e formulaformulaçções em pões em póó

► AztreonamAztreonam inalatinalatóóriorioNova alternativa de droga Nova alternativa de droga nebulizadanebulizada antianti--pseudomonaspseudomonas

3 inalações ao dia

(~3 min.cada)

28 dias – meses alternados

Respir Care 2009; 54:754-67

Tobramicina em pó

Antibióticos inalatórios em estudo

- Ciprofloxacina

- Levofloxacina

- Slit Amicacina

Drogas Drogas mucoativasmucoativas

DenufosolDenufosol

LancovutideLancovutide

AnnAnn PharmacotherPharmacother 2011; 45:492011; 45:49--5959

Substâncias ativadoras de canais Substâncias ativadoras de canais de cloro alternativosde cloro alternativos

Estimula secreEstimula secreçção de cloro do epitão de cloro do epitéélio lio respiratrespiratóório atravrio atravéés da estimulas da estimulaçção de canais ão de canais de cloro alternativos de cloro alternativos

DenufosolDenufosol: resultados ruins: resultados ruins

Lancovutide: em estudo

Drogas Drogas mucoativasmucoativas

NaClNaCl 7% 7% -- estudo em crianestudo em criançças < 5 anosas < 5 anos

Manitol Manitol inalatinalatóóriorio

AnnAnn PharmacotherPharmacother 2011; 45:492011; 45:49--5959

Estudo em 324 pctes (Australia, Nova Zelandia, Irlanda, Reino Unido) - Manitol x Placebo - 26 semanas

Melhora significativa na função pulmonar - ↑6,5% (diferença de 93 ml com placebo)

↓↓ 35% risco de exacerba35% risco de exacerbaççõesões

Estudo em 305 pctes (EUA, Am.Sul, Europa) -Manitol x Placebo - 26 semanas

Melhora na função pulmonar - ↑8,2% (↑ 106 ml comparado a antes do tratamento)

↓↓ risco de exacerbarisco de exacerbaçções (NS)ões (NS)

Efeitos adversos do manitol

- Tosse

- Hemoptise

- Dor de garganta

Aprovado na Europa

para adultos

~

2 Cl-

Na+

K+

K+

K+

Na+

Cl-

Camp

Cl-

Ca2+

(-)Amiloride

Na+

Transporte de sódio e cloro nas células

Classes de mutações do gene FC (CFTR)

Desenvolvimento de molDesenvolvimento de molééculas culas pequenaspequenas

⇓⇓

CorreCorreçção farmacolão farmacolóógica do CFTR de gica do CFTR de acordo com a acordo com a classe de mutação:

melhorar o transporte, expressão e melhorar o transporte, expressão e funfunçção do CFTRão do CFTR

Nov/2011

Ivacaftor: agente oral desenvolvido para aumentar o tempo que os canais de cloro ativados nas células permanecem abertos

(“potenciador”)

Nov/2011

Estudo randomizado, duplo-cego, placebo controlado para avaliar o ivacaftor (VX-770), um potenciadordo CFTR, em pctes com FC ≥ 12a e pelo menos uma

mutação G551D

Nov/2011

Grupo tratamento (150 mg ivacaftor 12/12h) = 83 pacientes

Grupo placebo = 78 pacientes

Duração: 48 sem

Todo tratamento de base era mantido, exceto NaCl7%

Idade média = 25,5 a

ResultadosResultados

IvacftorIvacftor x Placebox Placebo

ApApóós 24 sem: s 24 sem: diferendiferençça de 10,6% no VEF1 a de 10,6% no VEF1 ManutenManutençção da melhora por 48 sem.ão da melhora por 48 sem.

↓↓ 55% risco de exacerba55% risco de exacerbaçções apões apóós 48 sem.s 48 sem.

ResultadosResultadosIvacftorIvacftor x Placebox Placebo

QQVQQV--FC (domFC (domíínio respiratnio respiratóório): diferenrio): diferençça de 8,6 a de 8,6 pontos pontos

Nutricional: diferenNutricional: diferençça de ganho peso = 2,7 Kga de ganho peso = 2,7 Kg

Cloro no suor: diferenCloro no suor: diferençça de a de --48,1 48,1 mmolmmol/L/L

ResultadosResultadosEfeitos colateraisEfeitos colaterais-- Semelhantes entre os gruposSemelhantes entre os grupos

-- IvacaftorIvacaftor: : ↑↑ enzimas hepenzimas hepááticas em ticas em 1 caso1 caso(interrompido estudo) e hipoglicemia em 2 (interrompido estudo) e hipoglicemia em 2

--+ + frequentefrequente no no ivacaftorivacaftor: dor de cabe: dor de cabeçça, a, resfriado, obstruresfriado, obstruçção nasal, ão nasal, rashrash, tontura, tontura

ConclusõesConclusões► IvacftorIvacftor levou a melhora da funlevou a melhora da funçção pulmonar jão pulmonar jáá em em 2 sem., que foi mantida por 48 sem.2 sem., que foi mantida por 48 sem.

► Tb observouTb observou--se melhora em:se melhora em:-- exacerbaexacerbaççõesões-- sintomas respiratsintomas respiratóóriosrios-- pesopeso-- cloro no suor cloro no suor

► Seguro

Custo alto: US$ 294.000/ano = 24.500/mês

Outras molOutras molééculas em estudoculas em estudo

VX VX –– 809 809 –– para DF508para DF508

Vacina Anti-Pseudomonas

Estudos iniciais – resultados ruins

Década de 90 – Vacina de lipopolissacárides + exotoxina: melhores resultados, mas testada em poucos pacientes

Últimos anos - estudo maior: sem eficácia

Terapia GenTerapia GenééticaticaVetoresVetores

-- adenovadenovíírusrus-- AAVAAV-- liplipíídios catiônicosdios catiônicos

Transferência genTransferência genéética: transittica: transitóória ria →→mmúúltiplas dosesltiplas doses

Mais estudos necessMais estudos necessááriosrios

ConclusõesConclusões

Muitas pesquisas em andamento para se Muitas pesquisas em andamento para se tentar corrigir os defeitos btentar corrigir os defeitos báásicos da FC sicos da FC

Manter o pulmão bom com os tratamentos Manter o pulmão bom com os tratamentos dispondisponííveis e nutriveis e nutriçção adequada, para no ão adequada, para no futuro usufruir desses novos tratamentosfuturo usufruir desses novos tratamentos

ConclusõesConclusões

Pacientes jPacientes jáá com colonizacom colonizaçção crônica por ão crônica por pseudomonaspseudomonas

novos antibinovos antibióóticos ticos inalatinalatóóriosrios, formula, formulaçções em ões em ppóó

facilitar o diafacilitar o dia--aa--dia do paciente, alternativas dia do paciente, alternativas para bactpara bactéérias resistentesrias resistentes

ConclusõesConclusões

Novas drogas Novas drogas mucotivasmucotivas chegando chegando –– manitolmanitol

Vacina Vacina antianti--pseudomonaspseudomonas: perspectiva: perspectiva

Terapia genTerapia genéética: mais estudos necesstica: mais estudos necessááriosrios

Transplante pulmonar: alternativa para casos Transplante pulmonar: alternativa para casos com doencom doençça pulmonar avana pulmonar avanççadaada

ConclusõesConclusões

Grande perspectivaGrande perspectiva

Terapias moduladoras do processamento Terapias moduladoras do processamento do CFTRdo CFTR