O que os clínicos devem saber sobre a patologia do Câncer...
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O que os clínicos devem saber sobre a patologia do Câncer de Cabeça e Pescoço?
Roberto Falzoni
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proliferação ....................................................................diferenciação
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Genoma humano
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Genoma humano
deleção, metilação gene maior
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Genoma humano
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Genoma humano
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S G2 M G1
Genoma humano
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• Características:
• Desregulação da atividade proliferativa
• Bloqueio da diferenciação • Estabilidade genética preservada
• Morfologia
• Células monomórficas (diplóide /
peridiplóide) • Queratinização ausente
carcinoma basalóide
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Genoma humano
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Genoma humano
Deleção, metilação gene menor
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Genoma humano
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S G2
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alterações predominantemente proliferativas
Carcinoma escamoso convencional
• Características
• Desregulação da atividade proliferativa • Diferenciação mantida • Baixa instabilidade genética
• Morfologia
• Polimorfismo variável (baixo) • Queratinização presente variável
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Genoma humano
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Genoma humano
Alterações gênicas secundárias
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Genoma humano
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M G1/G0
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alterações da mitose e diferenciação • Características
• Desregulação da atividade proliferativa • Desregulação da diferenciação • Alta instabilidade genética
• Morfologia
• Polimorfismo intenso • Queratinização variável
carcinoma anaplásico (sarcomatóide)
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Mucosa da cabeça e pescoço
• sino-nasal • traqueal
• nasofaringe • orofaringe • hipofaringe • cavidade oral
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Carcinomas da cabeça e pescoço
Célula epitelial precursora
• Desregulação da proliferação • Bloqueio da diferenciação • Genética estável
Carcinoma indiferenciado sino-nasal
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Carcinomas da cabeça e pescoço
• Desregulação da proliferação • Bloqueio da diferenciação • Genética estável
Células precursoras do epitélio transicional
• Carcinoma papilar
• Carcinoma de células transicionais
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Carcinomas da cabeça e pescoço
• Desregulação da proliferação • Bloqueio da diferenciação • Genética estável
Células precursoras do epitélio escamoso
• Carcinoma basalóide
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Carcinomas da cabeça e pescoço
• Desregulação da proliferação • Diferenciação presente • Genética estável
Células precursoras do epitélio escamoso
• Carcinoma verrucoso
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Carcinomas da cabeça e pescoço
• Desregulação da proliferação • Diferenciação diminuída • Genética instável
Células precursoras do epitélio escamoso
• Carcinoma escamoso convencional queratinizante
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Carcinomas da cabeça e pescoço
• Desregulação da proliferação • Diferenciação muito diminuída • Genética instável
Células precursoras do epitélio escamoso
• Carcinoma escamoso não queratinizante
• Convencional • Linfoepitelial
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Carcinomas da cabeça e pescoço
• Desregulação da proliferação • Diferenciação desregulada • Genética muito instável
Células precursoras do epitélio escamoso
• Carcinoma anaplásico (sarcomatóide ou fusocelular)
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Carcinomas escamoso convencional
• Topografia
• Mais comuns na cavidade oral, laringe , orofaringe e hipofaringe
• Menos comuns na nasofaringe
Pilch BZ. WHO 2005; p15-17
• Morfologia clinico-radiológica – exofítico, polipoide, papilar ou invertido. – infiltração – circunscrito expansivo – infiltrativo ulcerado.
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tipos histológicos • queratinizado (mais comum) – graduados em bem / moderadamente / pouco diferenciados (queratinização) • não queratinizado – geralmente endofíticos e infiltrativos – atipias citológicas intensas
Osborn DA. Cancer 1970; 25:50-60
Carcinomas escamoso convencional
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Alterações moleculares
Carcinomas escamoso convencional
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• Perda de heterozigose – 9p – 3p
Alterações moleculares
Carcinomas escamoso convencional
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• Perda de heterozigose (LOH) do porção 9p21 é precoce no carcinoma escamoso, encontrado nas lesões pré-neoplásicas, incluindo 30% de casos de hiperplasia.
• O locus do gene CDKN2A encontrado no cromossomo 9p21 codifica dois diferentes transcritos, p16 e p14, que são responsáveis por regulação do ciclo celular.
• P16 é inativado pela deleção de homozigotos, metilação do promotor e, menos comumente, por mutações pontuais.
Alterações moleculares
Carcinomas escamoso convencional
Lo KW. Cancer Res 1996; 56:2721-2725 Spruck CHI. Cancer Res 1992; 52:4787-4790 Sun Y. Oncogene 1993; 8:791-795
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M. Péez-Sayás et al. / Cancer Letters 2011 306:134-41
Metilação do promotor deleção 9p21
Alterações moleculares
Carcinomas escamoso convencional
Deleção 17p13 mutação P53
amplificação 3q24-ter e 11q13
(Kujawski M. Cancer 1999; 26:253-257)
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• superexpressão do gene CCND1 e ativação do ciclo celular via Ciclina D1 é comum
Hanken H. Clin Oral Investig. 2013; [ahead of print]
• perda da expressão de P53 (gene TP53 localizado no cromossomo 17p13 alterados em fase precoce, mas não necessariamente mutado)
Li Y. Int J Oncol 1997 Jun;10:1235-1240
Alterações moleculares
Carcinomas escamoso convencional
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– perda de heterozigose do gene RASSF1A localizado na porção 3p21.3 ocorre em 70% a 80% dos casos – Associado a metástase.
Kwong J. Clin Cancer Res 2002; 8:131-137 Lo KW. Cancer Res 2001; 61:3877-3881 Dong SM. Clin Cancer Res 2003; 9:3635-3640
Alterações moleculares
Carcinomas escamoso convencional
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Alterações moleculares
Carcinomas escamoso convencional
Microarrays
Schmalbach CE, Arch Otolaryngol Head Neck Surg 2004;130:295–302. O’Donnell RK, Oncogene 2005;24:1244–51. Roepman P, Nat Genet 2005;37:182–6.
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60 casos, identificou quatro subtipos distintos com base na expressão de genes: 1 – subtipo com assinatura de EGFR 2 - subtipo rico em marcadores mesenquimais 3 – subtipo normal epitélio-símile 4 - subtipo com níveis altos de enzimas antioxidantes.
Chung CH, Cancer Cell 2004;5:489–500.
Alterações moleculares
Carcinomas escamoso convencional
Microarrays
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Luc G. T. Morris et al PNAS November 22, 2011 vol. 108 no. 47
Alterações moleculares
Carcinomas escamoso convencional
Sequenciamento do genoma
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• Amplificação de MYC e EGFR (6 a 25%) ativando ciclo celular. Via de ativação potencialmente bloqueável pelo cetuximab.
– aparentemente evento tardio no câncer Toll A. Br J Dermatol. 2009;161:1112-1118
Rössle M. Histopathology 2013;63:271-278
Alterações moleculares
Carcinomas escamoso convencional
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• TSLC1 (Tumor Supressor Lung Cancer 1) no cromossomo 11q23. – Supressão de inibição de proliferação e apoptose ativando a via P13K/ACT Lu B, Di W. Tumour Biol. 2012;33:2007-17 • EDNRB no cromossomo 13q22 (90.5%). – Gene codifica um receptor de endotelina associado a regulação de proliferação celular incluindo da família ras Zhou L. Oncology 2007;72:357-363 • E-CADERINA (52%) e RB2/130 no cromossomo 16q • RARB2 (retinoic acid receptor-beta 2) (80%) – gene supressor com papel de regulação e inibição de crescimento em muitas linhas celulares Youssef EM. Clin Cancer Res. 2004; 10:1733-1742
• DAP kinase (Death Associated Protein kinase) (76%) – Componente do citoesqueleto com papel indutor de apoptose Fendri A. Cancer Biol Ther. 2009 ;8:444-451
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• Estádio é mais importante do que o padrão histológico • Nas neoplasias primárias não avançadas padrão de infiltração
importa. – padrão infiltrativo difuso ou células isoladas - 30-40% sobrevida – padrão coeso expansivo - 80-90% de sobrevida Crissman JD. Am J Surg Pathol 1989; 13(supl.1): 15-16
• Localizações sub-glótica e hipofaríngea tem pior prognóstico.
Carcinomas escamoso convencional
Fatores prognósticos
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Carcinomas escamoso exofítico papilar
• correspondem ao carcinoma convencional na forma mais bem diferenciada
• diferentemente do carcinoma verrucoso é citologicamente maligno
• incidência igual ao convencional • topografias – pouco comum em região sino-nasal – mais comum nas outras topografias de CP incluindo laringe • etiopatogenia – HPV em até 36% dos casos • invasão estromal pode ser sutil ou até inaparente • mais frequente em estádios menos avançados
Suarez PA. Head Neck 2000; 22:360-368
Thompson LDR. Otolaryngol Head Neck Surg 1999; 120:718-724
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Carcinoma verrucoso
• é o mais bem diferenciado dos tipos, localmente agressivo, sem capacidade de metástases. Primeiramente descrito na cavidade oral.
Ackerman LV. Surgery 1948; 23:670-678
• ordem de frequência por topografia: – cavidade oral – laringe – seio maxilar – fossa nasal – nasofaringe
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Carcinoma verrucoso
• Tabaco Luna MA. Pathology of the Head and Neck, Gnepp DR (ed). Churchil Livingstone, New York,
1988 p497-515 • Vírus – Primeiras referências são controversas
Abramson AL. Arch Otolaryngol 1985; 111:709-715 Brandsma JL. Cancer Res 1986; 46:2185-2188
Löning T. J Oral Path 1986; 15:292-296), com sondas biotiniladas Watts SL. Oral Surg Oral Med Oral Pathol 1991; 71:701-707
– Trabalhos envolvendo PCR demonstram envolvimento na patogênese mais do que infecção oportunista ou concomitante.
Kasperbauer JL Laryngoscope 1993; 103:416-420 Fliss DM Laryngoscope 1994; 104:146-152
Etiopatogenia
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• ausência de atipias citológicas significantes
• infiltração não detectável, apenas crescimento expansivo de cones epiteliais
• biópsias sem a representação basal não podem ser conclusivas
• metástases nodais não ocorrem
Carcinoma verrucoso Morfologia
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Carcinoma verrucoso Transformação anaplásica
• transformação anaplásica após radioterapia é controversa. – Ela pode ocorrer após outras intervenções como cirurgia, criocirurgia ou mesmo sem nenhuma intervenção
Medina JE. Arch Otolaryngol 1984; 110:437-440 MacDonald JS. Head Neck 1982; 5:22-28
• outra evidência contrária é o tempo de latência muito curto (8 meses)
Batsakis JG. Head Neck Surg 1982; 5:29-38
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Carcinoma anaplásico (sarcomatóide ou fusocelular)
• modalidade pouco diferenciada semelhante a sarcomas
• Topografias – ocorrem mais na cavidade oral
Ellis GL. Oral Surg Oral Med Oral Path 1980; 50:523-524 – raramente nas regiões sino-nasais – na laringe são mais frequentemente glóticos • clinicamente ulcerados e intensamente infiltrativos, mas pode ter
morfologia exofítica sobretudo na laringe.
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Carcinoma anaplásico (sarcomatóide ou fusocelular)
68 anos, tumor em hipofaringe
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AE1+AE3
Carcinoma anaplásico (sarcomatóide ou fusocelular)
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Carcinoma anaplásico (sarcomatóide ou fusocelular)
• Pode não expressar citoqueratinas sendo virtualmente indistinguível de um sarcoma em torno de 40% dos casos
Ellis GL. Am J Surg Pathol 1987; 11: 335-342
Hyams VJ. Tumors of the uper aerorespiratory trat and year ser 2 fasc 25 AFIP Washigton DC 1988; p76-81
Takata T. Virchows Arch (A) Pathol Anat 1991; 419:177-182 Balercia G. Ultrastruct Pathol 1995; 19:249-263, em várias topografias
• Preconiza-se uso de vários marcadores incluindo P63
Krasssilnik N. Mod Pathol 2004; 17: 226A • Antígenos próprios de sarcoma podem estar presentes
Imuno-histoquímica
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Carcinoma anaplásico (sarcomatóide ou fusocelular)
• Clinicamente mais agressivos – Resistem mais a radioterapia • Mortalidade varia de acordo com topografia – mucosa sino-nasal 70% – cavidade oral 60% – mucosa laríngea 30% (melhor prognóstico nas lesões exofíticas) • Etiopatogenia não é estabelecida devido a desorganização
citogenética
Batsakis JG. Head Neck Surg 1982; 4:499-513
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Carcinoma escamoso basalóide
• variante de alto grau • localizações frequentes – hipofaringe (seio piriforme) – laringe supra-glótica – cavidade oral • localizações bem menos frequentes – topografia sino-nasal – traqueia
(Vain SL. Hum Pathol 1986; 17:1158-1166)
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• tumor infiltrativo
• histologia: – padrão monomórfico não queratinizante – componente “in situ” identificável – neurotropismo • Ultraestrutura confirma diferenciação escamosa
Hewan-Lowe K Ultrastruct Pathol 1995; 19:371-381
Carcinoma escamoso basalóide morfologia
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• etiopatogenia – álcool e tabaco
Barnes L. Ann Otol Rhinol Laryngol 1996; 105:75-82 Raslan WF Am J Otolaryngol 1994; 15:214-211
• Metástases
– alta tendência para metástases regionais e viscerais Morice WG Hum Pathol 1998; 29:609-612
– metástases à distância Medina JE. Arch Otolaryngol 1984; 110:437-440
– multifocalidade é descrita incluindo em trato gastrointestinal
Seidman J Cancer 1991; 68:1545-1549
Carcinoma escamoso basalóide
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Carcinoma escamoso “linfoepitelial”
• carcinoma sólido não queratinizante, ou pouco queratinizante, associado a infiltrado inflamatório variável que pode ser diferenciado e não diferenciado (com pouco impacto clínico entre esses dois tipos) e é associado aos vírus EBV.
• mais comum no sudeste asiático e nos descententes dessa população em todo o mundo
Yu MC. Semin Cancer Biol 2002; 12:421-429
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• a partir dos 30 anos – faixa etária mais precoce ou pediátrica também ocorre Topografias – nasofaringe (mais comum) – predomina em parede lateral (fossa de Rosenmülller) – excepcional em outras topografias – região sino-nasal – laringe
Carcinoma escamoso “linfoepitelial”
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Carcinoma escamoso “linfoepitelial”
• Corresponde ao carcinoma escamoso convencional em nasofaringe – mesmas características morfológicas – associação do EBV é controversa – maior propensão a tumor localmente avançado (76% vs 55%)
Reddy SP. Am J Otolaryngol 1995; 16:103-108
– menor propensão a metástases (29% vs 70%)
Neel HBI. Otolaryngol Clin North Am 1985; 18:479-490
• evolução é controversa – pior prognóstico
Hoppe RT. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1978; 4:199-205 Shanmugaratnam K. Cancer 1979; 44:1029-1044
– não interfere no prognóstico
Chan AT. Clin Oncol (R Coll Radiol)1998; 10:161-164 Flores AD. Am J Clin Oncol 1986; 9: 281-291
quertatinizante
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Carcinoma escamoso “linfoepitelial”
não quertatinizante
• “linfoepitelioma” – diferenciado ou não diferenciado – tem mesmo prognóstico e distinção é opcional – associação com células inflamatórias – dificilmente há componente “in situ” – não manifestam resposta estromal do hospedeiro – associação comprovada com o EBV
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• IgA circulante contra cápsula (VCA) e IgG contra antígeno (EA) viral (90%)
Hadar T. J Med Virol 1986; 20:329-339 Chan KH. Int J Cancer 2003; 105:706-709
Dardari R. J Clin Microbiolog 2001; 39: 3164-3170 • Pesquisa imuno-histoquímica de EBV é positiva em apenas 30% a
40% dos casos (LMP1) Agathanggelou A. Am J Pathol 1995; 147:1152-1160
Panthmanathan R. Am J Pathol 1995; 146: 1355-1367 Plaza G. Ann Otol Rhinol Laringol 2002; 111:210-216
• Hibridização “in situ” e PCR para DNA viral no tumor (75 a 100%) Tsai S-T. Cancer 1996; 77:231-236
• mecanismo oncogênico demonstra crescimento clonal a partir de uma só célula infectada e que se transforma em cancerígena no espaço de um ano.
Pathmanathan R. N Engl J Med 1995; 333: 693-698
Carcinoma escamoso “linfoepitelial”
não quertatinizante - EBV
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Células B infectadas
Epitélio nasofaríngeo
Infecção direta
Mutação
Stress celular e parada de crescimento
S.W.Tsaoetal./Seminars in Cancer Biology 22 (2012) 137–143
Carcinoma escamoso “linfoepitelial”
não quertatinizante - EBV
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S.W.Tsaoetal./Seminars in Cancer Biology 22 (2012) 137–143
Expansão das células EBV positivas com alterações genéticas ↓P16 ↑Ciclina D1 Superexpressão de P53 (sem mutação)
Acúmulo de outras alterações genéticas , deleção 3p e 9p
Carcinoma escamoso “linfoepitelial”
não quertatinizante - EBV
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• progridem localmente com extensão destrutiva a topografias adjacentes
• metástases em linfono regional precoce é frequente – cadeia nodal mais acometida é cervical posterior • metástases a distância (provavelmente a partir da drenagem
linfática terminal e do ducto torácico)
Carcinoma escamoso “linfoepitelial”
não quertatinizante - evolução
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Carcinoma escamoso
HPV relacionado
• 15-20% de carcinoma de cabeça e pescoço não têm exposição ao tabaco ou álcool
• Paciente de risco geralmente: homens, nunca casados, mais jovens (<40 anos)
• Topografia – Base de língua e amígdalas; – pode ocorrer em outras topografias da CP (laringe)
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• DNA (16 e 18) e proteína viral E6 desigual – HPV positivos por PCR: 17,2% – E6 positivos por IHQ (HPV 16 e 18): 31.2%
Wei W. Oncol Rep. 2012;28:1750-6
• na laringe: – DNA do HPV por PCR 10.9% – proteína E6 28% – combinação dos métodos 39.1%
Wei W. Zhonghua Shi Yan He Lin Chuang Bing Du Xue Za Zhi 2013;27:22-24
Carcinoma escamoso
HPV relacionado
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• Alto risco: HPV 16, 18, 31,33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 68, 73, 82. O HPV16 representa 55% dos casos
• Baixo risco: HPV 6, 11, 40, 42, 43, 44, 54,61, 70, 72, 81, 89
• HPV6, conhecido como ''baixo risco” ou “não-oncogênico” para o colo do útero, é presente em carcinomas de cabeça e pescoço
• HPV11 – associado a papilomas laríngeos (com raros casos de malignização)
Pannone et al. Infectious Agents and Cancer 2011, 6:4
Carcinoma escamoso
HPV relacionado
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• As proteínas virais E5, E6 e E7 interagem com P53 e pRB promovendo atividade proliferativa.
• Casos HPV positivos, mas negativos para RNAm viral E6 mostram um prognóstico mais perto dos tumores HPV-negativos
• Casos com maior carga viral, tem melhor prognóstico
Pannone et al. Infectious Agents and Cancer 2011, 6:4
Carcinoma escamoso
HPV relacionado
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Carcinoma escamoso
HPV relacionado
E7 E6
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Carcinoma escamoso
HPV relacionado
P16 Rb
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Em microarrays, um subconjunto significativo de genes do ciclo celular foram diferentemente expressos em cânceres HPV + e cânceres HPV –; HPV negativos: em relação aos HPV positivos expressam genes do ciclo celular Ciclina D1/D2 (CCND1 eCCND2; G1 associado) além de Ciclina A1 (CCNA1); HPV positivos: expressam um conjunto muito maior de genes do ciclo celular em relação aos HPV negativos como a Ciclina E2, Ciclina B1, implicando que há mais atividade proliferativa nesse grupo.
Carcinoma escamoso
HPV relacionado
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• Microarrays mostraram cânceres HPV + em relação ao HPV - expressando dois genes encontrados em testículo e normalmente não expresso em células somáticas, SYCP2 e TCAM1, sinergicamente regulados pelos E6 e E7;
• São componentes do complexo meiótico que promove a recombinação de
genes; • Esses genes podem contribuir para a instabilidade genômica
• Outros marcadores validam esses achados
Carcinoma escamoso
HPV relacionado
Pannone et al. Infectious Agents and Cancer 2011, 6:4
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• A pesquisa imuno-histoquímica de p16 é sensível e relativamente específica. Representa o melhor custo benefício
– resultados confiáveis requerem padronização
• A pesquisa de HPV por hibridização “in situ” é específica, mas tem falhas de sensibilidade
• A complementação da pesquisa por PCR aumenta sensibilidade, mas não a especificidade e não pode ser usada sem p16
Carcinoma escamoso
HPV relacionado - identificação
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O que os clínicos devem saber sobre a patologia do Câncer de Cabeça e Pescoço?
• Carcinomas de cabeça e pescoço representam entidades heterogêneas
• O carcinoma escamoso convencional, verrucoso, papilar e padrão “linfoepitelial” queratinizante apesar de apresentarem a mesma etiopatogenia, eles diferem na diferenciação e nas preferências topográficas e isso tem impacto no prognóstico
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O que os clínicos devem saber sobre a patologia do Câncer de Cabeça e Pescoço?
• Carcinomas HPV relacionados tem oncogenia distinta, mas também evoluem com instabilidade genética como os demais.
• O carcinoma escamoso de padrão “linfoepitelial” não queratinizante tem etiopatogenia específica (EBV), local preferencial e evolução cito-oncológica semelhante ao carcinoma escamoso convencional. Devido a isso, tem prognóstico específico