Hipertens riesgo vasc. 2013;30(Supl 1):16-20

1889-1837/$ - see front matter © 2012 SEHLELHA. Publicado por Elsevier España, S.L. Todos los derechos reservados.

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HipertensiónISSN: 1889-1837

¿Qué aporta el olmesartán en el tratamiento de la hipertensión

arterial?Coordinador: Gabriel Coll de Tuero

Órgano oficial de la Sociedad Española de Hipertensión-Liga Española para la Lucha contra la Hipertensión Arterial

Volumen 30, Extraordinario 1, Enero 2013

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y riesgo vascular

IntroducciónG. Coll de Tuero

Antagonistas de los receptores de la angiotensina II en el tratamiento de la hipertensión arterial, las enfermedades cardiovasculares y las renales. Realidad y futuro

A. de la Sierra

Olmesartán: evidencia y práctica clínicaF.J. Morales-Olivas

Olmesartán con diuréticos o con antagonistas del calcio: ¿a qué perfil de paciente hipertenso?J. Segura

Aspectos prácticos de la combinación de 3 fármacos antihipertensivos a dosis fijasM. de la Figuera von Wichmann

Selección de olmesartán en monoterapia, combinación o triple terapia en función del descenso necesario de la presión arterial

M.A. Paz Bermejo

Farmacoeconomía de olmesartán en combinaciones a dosis fijas para el tratamiento de la hipertensión arterial

A. Sicras-Mainar

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¿QUÉ APORTA EL OLMESARTÁN EN EL TRATAMIENTO DE LA HIPERTENSIÓN ARTERIAL?

Olmesartán con diuréticos o con antagonistas del calcio: ¿a qué perfi l de paciente hipertenso?

Julián Segura

Unidad de Hipertensión Arterial, Servicio de Nefrología, Hospital 12 de Octubre, Madrid, España

Correo electrónico: hta@juliansegura.com

PALABRAS CLAVETratamiento antihipertensivo combinado; Olmesartán; Calcioantagonistas; Diuréticos; Hipertensión arterial

ResumenLa combinación de olmesartán, tanto con diurético tiazídico como con amlodipino, ha demostrado un efecto antihipertensivo adicional, con buena tolerabilidad y una menor aparición de efectos secundarios. Hay pocos estudios que hayan evaluado las diferencias entre esquemas terapéuticos que incluyan olmesartán en asociación con diuréticos o con amlodipino. Dichas diferencias dependerán, fundamentalmente, de los efectos no relacionados con el descenso de la presión arterial (PA) de los fármacos que acompañan a olmesartán, ya que ambas combinaciones son similares en cuanto a efi cacia antihiper-tensiva.En este artículo se revisan los efectos de ambas combinaciones en diferentes situaciones clínicas, como el riesgo metabólico del paciente hipertenso, su edad, la variabilidad de la PA o de la PA central.© 2012 SEHLELHA. Publicado por Elsevier España, S.L. Todos los derechos reservados.

Calcium channel blockers or diuretics as an add-on to olmesartan in hypertension: indication according to patient profi le

Abstract The combination of olmesartan both with a thiazide diuretic or with amlodipine has been shown to confer an additional blood pressure-lowering effect, with good tolerability and fewer adverse effects. Few studies have evaluated differences among therapeutic regimens that include olmesartan in association with diuretics or amlodipine. These differences are due mainly to effects unrelated to the blood pressure-lowering effects of drugs used in combination with olmesartan, since both combinations are similar in their antihypertensive effi cacy. This article reviews the effects of both combinations, bearing in mind several factors such as the metabolic risk of hypertensive patients, their age, blood pressure variability, and central blood pressure. © 2012 SEHLELHA. Published by Elsevier España, S.L. All rights reserved.

KEYWORDSCombined antihypertensive therapy; Olmesartan; Calcium channel blockers; Diuretics; Arterial hypertension

Olmesartán con diuréticos o con antagonistas del calcio: ¿a qué perfi l de paciente hipertenso? 17

Introducción

La reducción de la presión arterial (PA) en pacientes hiper-tensos de alto riesgo cardiovascular mediante tratamiento farmacológico se traduce en una modifi cación del riesgo y una mejora del pronóstico de estos pacientes. A la hora de decidir la pauta antihipertensiva más adecuada1,2 debe te-nerse en cuenta que el fármaco ideal debe ser seguro y bien tolerado, de efi cacia probada y mantenida durante 24 h en monoterapia, con un efecto adicional al combinarse con otros fármacos, así como contribuir a retrasar o enlentecer la aparición de lesión de órganos diana y de complicaciones cardiovasculares3,4. En este sentido, el bloqueo del sistema renina-angiotensina (SRA) es una opción de primera elec-ción, ya que ofrece dicha reducción o enlentecimiento de la progresión del daño orgánico no sólo por sus efectos antihi-pertensivos, sino por contrarrestar los procesos proinfl ama-torios implicados en la aterosclerosis5.

Aunque el porcentaje de pacientes en los que se alcanza el objetivo de control ha aumentado en los últimos 10 años6-8, la identifi cación y tratamiento de la hipertensión arterial (HTA) continúa siendo un reto para los profesiona-les implicados en esta tarea. La gran mayoría de los pacien-tes va a requerir 2 o más fármacos antihipertensivos de di-ferente grupos6,9,10. Se ha observado que las varias combinaciones de 2 fármacos son efectivas y bien tolera-das, y todas ellas se han utilizado con resultados favorables en ensayos aleatorizados de valoración de la efi cacia. Di-chas combinaciones son: inhibidores de la enzima de con-versión de la angiotensina (IECA) o antagonistas de los re-ceptores de la angiotensina (ARA) más diurético, IECA o ARA más antagonista del calcio, antagonista del calcio más diu-rético, y bloqueador beta y antagonista del calcio dihidro-piridínico7.

Terapia combinada con olmesartán

Durante varios años se ha recomendado el uso de diuréticos tiazídicos, como la hidroclorotiazida (HCTZ), como primera línea de tratamiento para la HTA6,11,12 o como uno de los componentes de un tratamiento combinado. El uso del diu-rético se acompaña de una activación indirecta del SRA, lo que justifi có en su momento el uso combinado con IECA y ARA. Además, los diuréticos reducen la PA en pacientes con hipertensión dependiente del volumen mediante la con-tracción del volumen intravascular. Dicha contracción de volumen es un estímulo para la liberación de renina y el incremento de la actividad del SRA. En esta situación de máxima actividad del SRA se produce el efecto óptimo de IECA o ARA. La combinación de un ARA con HCTZ ya demos-tró el incremento de la efi cacia antihipertensiva en compa-ración con la administración de cada fármaco por separa-do13-15.

Por otra parte, varios trabajos experimentales han de-mostrado que un antagonista del calcio, como amlodipino, incrementa de forma signifi cativa la disponibilidad de óxido nítrico en el endotelio vascular16, y que el efecto combina-do de amlodipino y un IECA incrementa la producción de óxido nítrico respecto a cada fármaco por separado17-20 y enlentece la progresión de las lesiones ateroscleróticas en

modelos animales18-20. Varios estudios clínicos como el ACCOMPLISH (Avoiding Cardiovascular Events Through Com-bination Therapy in Patients Living With Systolic Hyperten-sion) y el ASCOT-BLPA (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-Blood Pressure Lowering Arm) han demostrado el efec-to antihipertensivo de la combinación de un IECA más amlo-dipino21-23. Más recientemente, la combinación de amlodipi-no con un ARA como valsartán u olmesartán ha mostrado su efi cacia tanto en HTA grados 1 y 2 como en hipertensos no controlados en monoterapia24,25.

Concretamente, las combinaciones de olmesartán, tanto con diurético tiazídico como con amlodipino, han sido mo-tivo de numerosos estudios, que han sido posteriormente recogidos en diversos artículos de revisión26,27. En ambos ca-sos, dichas combinaciones aportan un efecto antihiperten-sivo adicional, con buena tolerabilidad y una menor apari-ción de efectos secundarios.

Comparación de olmesartán con diurético frente a olmesartán con antagonista del calcio

A la hora de describir los posibles perfi les de pacientes que podrían benefi ciarse potencialmente de una u otra combi-nación, deben tenerse en cuenta varios aspectos destaca-bles. Por una parte, que hay pocos estudios que hayan eva-luado las diferencias entre esquemas terapéuticos que incluyan olmesartán en asociación con diuréticos o con amlodipino. Por otra parte, que dichas diferencias van a depender fundamentalmente de los efectos no relacionados con el descenso de PA de los fármacos que acompañan a olmesartán, puesto que, como se ha comentado anterior-mente, ambas combinaciones son similares en cuanto a efi -cacia antihipertensiva.

Los estudios disponibles han evaluado varios aspectos a la hora de identifi car diferencias entre ambas combinacio-nes, como el riesgo metabólico, la edad del paciente, efec-tos sobre la variabilidad de la PA o la PA central. Se descri-ben a continuación los datos más relevantes.

Riesgo metabólico

Es sabido que los diuréticos tiazídicos disminuyen la sensi-bilidad a la insulina e incrementan la incidencia de diabetes tipo 228. Este efecto adverso se ha atribuido parcialmente a la hipopotasemia, pero una revisión sistemática de las evi-dencias disponibles ha demostrado que las tiazidas son dia-betógenas incluso en ausencia de cambios en los valores plasmáticos de potasio29. Además, la frecuente coexistencia de síndrome metabólico en pacientes con hipertensión mul-tiplica por 3 el riesgo de desarrollar diabetes30. En dichos pacientes se han descrito incrementos en los valores plas-máticos de diversos marcadores proinfl amatorios, como el factor de necrosis tumoral, la proteína C reactiva o las di-versas interleucinas y moléculas de adhesión, que también se relacionan con el desarrollo de diabetes31.

Recientemente se ha publicado un estudio dirigido a ana-lizar los efectos de la combinación olmesartán/amlodipino y olmesartán/HCTZ sobre marcadores de infl amación, mo-léculas de adhesión, parámetros metabólicos como la sensi-bilidad a la insulina y la adiponectina, y desarrollo de dia-

18 J. Segura

betes, en pacientes hipertensos con síndrome metabólico32. Se incluyeron 120 pacientes, con edades comprendidas en-tre 25-75 años, con HTA grados 1 o 2 y síndrome metabólico, que se distribuyeron de forma aleatoria en los 2 grupos de tratamiento. En ambos grupos se alcanzó el objetivo de control tensional en un porcentaje similar (80%) y se obser-varon similares reducciones de la excreción urinaria de al-búmina. Sólo los pacientes tratados con olmesartán/amlo-dipino mostraron una reducción del índice de resistencia a la insulina del 24% (p < 0,01), un aumento de la adiponecti-na plasmática del 16% (p < 0,05) y una reducción signifi cati-va de todos los marcadores de infl amación analizados, ex-cepto la proteína C reactiva, que disminuyó de forma similar en ambos grupos. El riesgo de desarrollar diabetes fue sig-nifi cativamente inferior en los pacientes tratados con olme-sartán/amlodipino (fi g. 1)32.

Edad del paciente

En pacientes de edad avanzada se produce un progresivo incremento de la rigidez arterial que puede modular el efecto antihipertensivo de los fármacos. En un estudio re-cientemente publicado se incluyeron 65 pacientes hiper-tensos, de edad comprendida entre 65-85 años, distribuidos aleatoriamente en 2 grupos de tratamiento: olmesartán más antagonista del calcio dihidropiridínico u olmesartán más diurético, durante un período de 6 meses33. Las reduc-ciones de PA sistólica observadas tras 1 y 6 meses de trata-miento fueron signifi cativamente mayores en los pacientes tratados con la combinación olmesartán/antagonista del calcio en comparación con el grupo de olmesartán/diuréti-co (—29 frente a —18 mmHg, respectivamente, en el mes 1; —32 frente a —23 mmHg, respectivamente, a los 6 meses). A pesar de esta mayor reducción en el grupo del antagonista del calcio, la creatinina plasmática y el fi ltrado glomerular estimado permanecieron estables, mientras que en el grupo que recibió diurético, la media de la creatinina plasmática se incrementó (+0,06 mg/dl; p < 0,05) y el fi ltrado glomeru-lar estimado se redujo (—4,5 ml/min/1,73 m2). Además se observó una reducción signifi cativa de los valores de coles-terol unido a lipoproteínas de alta densidad en el grupo tratado con diurético (—5,0 mg/dl; p < 0,01). Estos resulta-dos muestran que la combinación de olmesartán con antago-nista del calcio dihidropiridínico puede ser especialmente aconsejable en pacientes hipertensos de edad avanzada.

Variabilidad de la presión arterial

La variabilidad de la PA día a día ha demostrado estar aso-ciada con un aumento del riesgo cardiovascular34,35. Recien-temente se ha publicado un trabajo cuya hipótesis afi rmaba que la combinación de un ARA con un antagonista del calcio reducía dicha variabilidad de forma más marcada que la combinación con un diurético. Dicho trabajo analizó 207 pacientes hipertensos tratados con olmesartán durante 12 semanas. Posteriormente, los pacientes se distribuyeron aleatoriamente en 2 grupos: tratados con HCTZ (n = 104) o con azelnidipino (n = 103) durante 24 semanas. Se observó que la reducción de PA domiciliaria fue similar en ambos grupos, pero la desviación estándar de la PA sistólica domi-ciliaria se reducía más en el grupo de azelnidipino durante

el seguimiento (7,1 frente a 6,3 mmHg; p = 0,007). Además se observó que los cambios en la velocidad de onda de pulso se asociaban de forma independiente con el cambio de di-cha desviación estándar de la presión sistólica domiciliaria. Por tanto, la combinación de olmesartán/azelnidipino mos-traba una mayor reducción de la variabilidad de la PA, y que dicha reducción se debía, al menos en parte, a la reducción de la rigidez arterial36.

Presión arterial central

Hace ya varios años que se demostró que la PA central es un mejor predictor de riesgo cardiovascular que la PA bra-quial37. Concretamente, un subestudio del ASCOT, el estudio CAFE (Conduit Artery Function Evaluation), demostró que la combinación antagonista del calcio-IECA reducía de forma más marcada la PA central que la braquial, y esta mayor reducción se acompañaba de una reducción del riesgo de complicaciones cardiovasculares37. Igualmente, la combina-ción de olmesartán/azelnidipino ha demostrado un mayor efecto reductor de la PA central y de la rigidez arterial que la combinación de olmesartán/HCTZ38.

Conclusiones

A la vista de las evidencias, tanto la combinación olmesar-tán/amlodipino como olmesartán/HCTZ aporta una efi cacia antihipertensiva similar, ya que ambas estrategias se basan en fármacos de contrastada efi cacia en monoterapia. No obstante, hay diferencias entre ambas relacionadas de for-ma clara con los efectos metabólicos, deletéreos en el caso del diurético y más neutros para el antagonista del calcio, así como de los efectos favorables de los antagonistas del calcio en el tejido vascular. Por tanto, en pacientes con afectación vascular, enfermedad cardiovascular estableci-da, aumento de la rigidez arterial, con una marcada varia-bilidad de la PA o una PA central elevada, la combinación olmesartán/amlodipino puede ser más efectiva. Igualmen-te, en pacientes hipertensos con glucemia anómala en ayu-nas o intolerancia hidrocarbonada, dicha combinación pue-de reducir el riesgo de progresión hacia la diabetes

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20 40 60 80Tiempo (semanas)

OR: 4,24ARR: 13,3%p = 0,02Kaplan-MeierLog-rank test

Figura 1 Incidencia de diabetes tipo 2. O + A: olmesartán/amlodipino; O + H: olmesartán/hidroclorotiazida. Modifi cada de Martínez-Martín et al32.

Olmesartán con diuréticos o con antagonistas del calcio: ¿a qué perfi l de paciente hipertenso? 19

establecida. No obstante, la combinación olmesartán/diu-rético puede estar especialmente indicada en pacientes hi-pertensos con un aumento del volumen circulante, como los pacientes con insufi ciencia cardíaca o enfermedad renal crónica.

Confl icto de intereses

El autor declara no tener ningún confl icto de intereses.

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