OSTEOARTICULAR

Artrite Reumatóide (Distúrbio causado por lesão mediada pelo sistema imune)

� Doença crónica, multissistemas, de causa desconhecida.

� Várias manifestações clínicas sistémicas.

� Principal característica: inflamação persistente da sinóvia, que prolifera.

� Geralmente envolve articulações periféricas e apresenta distribuição simétrica.

� Leva a destruição da cartilagem e erosão óssea com alteração subsequente da integridade da articulação.

� Mais frequente nas mulheres (3x mais). A prevalência aumenta com a idade (atenua a diferença entre os géneros). O aparecimento é sobretudo aos 30-50 anos.

� Predisposição genética + factores ambientais.

� Etiologia desconhecida...

� Manifestação da resposta a agente infeccioso num hospedeiro geneticamente sensível?

� Tabaco

FISIOPATOLOGIA E FARMACOTERAPIA I - 2007/2008

Artrite Reumatóide Sintomas

Sintomas articulares:

- Dor

- Inchaço

- Rigidez matinal

- Limitação dos movimentos

Manifestações extra-articulares:

- Nódulos reumatóides

- Vasculite

- Manifestações pleuropulmonares

- Outras: Síndrome de Felty; esclerite

- Osteoporose secundária

• Objectivos

� Alívio da dor

� Redução da inflamação

� Protecção da articulação

� Manutenção da função articular

� Controlo do envolvimento sistémico

• Tratamento altamente empírico

• Abordagem pluridisciplinar

Artrite Reumatóide Tratamento


Artrite Reumatóide Medidas não farmacológicas

� Repouso melhora os sintomas, alivia o stresse sobre a articulação e ajuda a controlar a destruição articular. Repouso em demasia pode diminuir a amplitude do movimento e, eventualmente, causar atrofia muscular e contraturas.

� Terapia ocupacional e física para ensinar o doente a melhorar ou manter a mobilidade articular.

� Uso de dispositivos que ajudem a suportar e a alinhar articulações deformadas, reduzindo a dor e melhorando a função.

� Ligar/imobilizar pode reduzir movimentos indesejáveis da articulação inflamada.

� Perda de peso ajuda a aliviar o stresse sobre a articulação inflamada.

� Cirurgia . Geralmente quando há lesão severa da articulação. Anca, joelho e ombro. O objectivo éreduzir a dor e a incapacidade. Não retarda a erosão óssea nem a história natural da doença.

� Educação do doente e da família.


Artrite Reumatóide Tratamento farmacológico

� Anti-inflamatórios não esteróides (AINEs)

� Glucocorticóides

� Fármacos modificadores da evolução da doença reumatismal (DMARD, “disease-modifiying antirheumatic drugs”)

� Agentes neutralizadores do TNF-α

� Imunossupressores e citotóxicos

� Terapêutica de fundo, modificadora

� A sua prescrição requer ponderação cuidada da relação risco-benefício, devendo ser reservada a quem tenha formação específica


� Inibem reversivelmente (excepto o AAS) a COX e, consequentemente, a produção de PGs, PC e TXs; promovem a síntese de leucotrienos. São analgésicos, anti-inflamatórios e antipiréticos

� outros AINEs vs AAS : melhor tolerabilidade com ≤ eficácia

� Inibidores selectivos da COX-2

� Efeitos secundários:

Artrite Reumatóide AINEs

Irritação, Hemorragia, Erosão, Úlcera

Retenção hidrossalinaParalisia da motilidade

uterina (PGE, PGF)

Inibição da agregação plaquetar (AAS; TXA2 )

Reacções de hipersensibilidade

Hepatite

� Interacções clinicamente relevantes: Lítio, Varfarina, Antidiabéticos orais, Metotrexato, Antihipertensores (iECAs, bloqueadores β, diuréticos)



Salicilatos ⇒ Ácido acetilsalicílico, Diflunisal.

Derivados do ácido antranílico (Fenamatos) ⇒ Àcido mefenâmico, Ácido niflúmico, Etofenamato(tópico). Induzem frequentemente perturbações digestivas. Toxicidade renal e hematológica em uso prolongado.

Derivados do ácido acético ⇒ Aceclofenac, Bendazac, Diclofenac, Fentiazac.

Derivados do ácido propiónico ⇒ Ácido tiaprofénico, Cetoprofeno, Dexcetoprofeno, Dexibuprofeno, Fenbufeno, Flurbiprofeno, Ibuprofeno, Naproxeno.

Derivados pirazolónicos ⇒ Azapropazona, Fenilbutazona. Muito potentes mas raramente são usados devido à toxicidade hematológica, nomeadamente agranulocitose.

Derivados do indol e do indeno ⇒ Acemetacina, Etodolac, Indometacina, Lonazolac, Proglumetacina, SulindacReacções adversas frequentes, nomeadamente as cefaleias; estão também descritas outras manifestações neurológicas e psiquiátricas.


Oxicams ⇒ Lornoxicam, Meloxicam, Piroxicam, Tenoxicam (os 2 últimos permitem toma única diária). Incidência apreciável de complicações digestivas e dermatológicas.

Derivados sulfonamilídicos ⇒ NimesulideIn vitro inibe preferencialmente a COX-2. Estão descritos casos muito raros de hepatite fulminante.

Compostos não acídicos ⇒ NabumetonaPró-fármaco com selectividade parcial na inibição da Cox 2.

Inibidores selectivos da COX-2 ⇒ Celecoxib, EtoricoxibUsados quando há contra-indicação para os outros mais usados.A incidência de complicações GI é menor. Interferem com a função renal como os outros AINEs e podem afectar o controlo da hipertensão arterial. Não modificam a agregação plaquetária podendo haver maior incidência de complicações trombóticascom o seu uso (risco em avaliação pela farmacovigilância). Utilizar com precaução em doentes com insuficiência cardíaca, hipertensão, ou edemas.



Artrite Reumatóide Corticosteróides

Aldosterona

Glucocorticóides

Sexoesteróides



Potente efeito anti-inflamatório e imunossupressor

� Actuam em receptores específicos dos esteróides (síntese de ARNm e proteínas específicas).

� Induzem a síntese de macrocortina, que inibe a fosfolípase A2, impedindo a formação de PGs e leucotrienos, por falta do precursor.

� Reprimem a expressão dos genes da classe II do complexo Major de histocompatibilidade, interferindo com a apresentação de antigénios aos linfócitos T.

� Condicionam a transcrição de citocinas, interferão e também a expressão de alguns dos seus receptores.

� Inibem o recrutamento dos neutrófilos e dos monócitos-macrófagos para os locais de inflamação.

� Diminuem a actividade bactericida dos monócitos-macrófagos.

� Inibem a produção de mediadores da resposta imunitária, como a IL-1.

Prednisolona – doses baixas

São administrados por via oral, IM, IV ou intra-articular.

A suspensão do tratamento não deve ser brusca.FISIOPATOLOGIA E FARMACOTERAPIA I - 2007/2008


Ansiedade, agitação psicomotora, euforia, insónia, depressão,

cefaleias, psicose convulsões

Catarata, aumento da pressão ocular, glaucoma

Hipertensão, agravamento da insuficiência cardíaca,

alterações do ritmo cardíaco

Úlcera péptica, pancreatite, hemorragias, perfuração

Obesidade, acne, hirsutismo, impotência, irregularidades menstruais, atraso no crescimento, hiperglicémia, cetoacidose

metabólica, balanço negativo de azoto, cálcio e potássio, retenção de sódio, hipocalémia, insuficiência supra-renal

secundária

Eritema facial, fragilização cutânea, estrias, petéquias e

equimoses, atraso na cicatrização

Fraqueza muscular, miopatia, osteoporose, fracturas vertebrais, fracturas espontâneas,

necrose óssea asséptica

Deficiente resposta a agentes infecciosos


Artrite Reumatóide Modificadores da evolução da doença reumatismal(DMARD “disease-modifying antirheumatic drugs”)

Metotrexato

� Inibe a dihidrofolato-redutase (síntese das purinas e das pirimidinas). Inibe a produção de citocinas e pode estimular a libertação de adenosina ⇒ anti-inflamatório.

� Início de acção rápido; pode observar-se efeito terapêutico ao fim de 2-3 semanas.

� Administração por via oral, IV, IM ou intratecal.

� Reacções adversas: depressão da medula óssea, mucosite, diarreia, vómitos. Aumento das enzimas hepáticas. Pode induzir deficiência em ácido fólico (é um antagonista); suplementos de ácido fólico aliviam alguns dos efeitos adversos.

� A dose deve ser reduzida em caso de insuficiência renal.

� Interacções: AINEs, penicilina e probenecide (excreção reduzida), fenitoína e ciclosporina (toxicidade aumentada).



Sais de ouro

� Administração por via oral (auranofina) ou IM (aurotiomalato de sódio; mais eficaz).

� O efeito terapêutico pode demorar 3-6 meses.

� Eliminação muito lenta (12-15 meses).

� Reacções adversas: Diarreia (auranofina). Aftas, exantemas cutâneos, proteinúria, alterações hematológicas, fibrose pulmonar, hepatotoxicidade, colite, nevrite periférica. Sabor metálico.

� Contra-indicado na insuficiência renal e hepática, história de alterações hematológicas, lúpus eritematoso sistémico, porfiria, dermite esfoliativa, fibrose pulmonar, gravidez e aleitamento.



Hidroxicloroquina

� Profilaxia e tratamento da malária.

� O início de acção pode demorar 6 semanas.

� Reacções adversas: Náuseas, vómitos, diarreia e dores abdominais. Anorexia. Cefaleias. Alterações da visão cromática. Retinopatias. Erupções cutâneas e fotossensibilidade. Alterações do ECG. Agranulocitose, trombocitopenia e anemia aplástica (muito raramente).

� Contra-indicado na gravidez. É necessário ajustar a dose nas insuficiências renal e hepática. Precaução na história de epilepsia, psoríase, miastenia gravis. Deficiência em glicose-6-fosfato desidrogenase (G-6-PD). Requer monitorização oftalmológica regular.

� Interacções: antiácidos (reduzem a absorção); cimetidina (inibição do metabolismo); corticosteróides (exacerbação de miopatias pré-existentes)



Sulfassalazina

� Anti-inflamatório intestinal. Pró-fármaco que origina sulfapiridina e ácido 5-aminosalicílico.

� O efeito terapêutico pode ser observado ao fim de 1-2 meses.

� Reacções adversas: diarreia, náusea, cefaleia (mais frequentes, pouco graves), exantemas, miocardite e pericardite, nefrite intersticial (raras mas exigem suspensão da terapêutica e tratamento sintomático).

� Contra-indicada em doentes alérgicos aos salicilados, em insuficientes renais ou hepáticos. Deve ser usada com precaução em grávidas e lactantes.

� Interacções: Diminui a absorção de digoxina e de folatos. Alguns antibióticos e ferro podem diminuir a sua absorção.



Penicilamina

� Tratamento de intoxicações por metais pesados

� O efeito terapêutico pode observar-se ao fim de 1-3 meses

� Reacções adversas (frequentes, geralmente reversíveis): perturbações hematológicas, disfunção renal, lesões cutâneas, outras - Síndrome de Goodpasture, miastenia gravis, poliomiosite, pancreatite. Sabor metálico e perda de paladar.

� Contra-indicado no Lúpus eritematoso disseminado. Precaução na insuficiência renal. A sua administração deve ser evitada nos doentes em tratamento com sais de ouro ou imunossupressores.

� Interacções: antiácidos, ferro e alimentos (reduzem a absorção), probenecide(reduz os seus efeitos no tratamento da cistinúria).


Artrite Reumatóide Agentes neutralizadores do TNF- αααα

Etanercet

� Proteína de fusão constituída por 2 receptores do TNF-α ligados ao fragmento Fc da IgG1 humana. Inactiva o TNF-α. Reduz os sintomas e retarda a progressão da doença.

� Administração subcutânea. Uso restrito hospitalar.

� Reacções adversas (raras): pancitopenia e síndromas de desmielinização. Pode predispôr para infecções graves.

� Retarda a progressão da erosão óssea em maior extensão que o metotrexato.

Infliximab (e Adalimumab)

� Anticorpo monoclonal chimérico entre o anticorpo anti-TNF (ratinho anti-homem) e a IgG1humana. Inactiva o TNF-α. Reduz os sintomas e retarda a progressão da doença.

� Administração IV (semana 0, 2 e 6; depois, de 8 em 8 semanas)

� Reacções adversas: predisposição para infecções graves tipo tuberculose disseminada. Aumento da morbilidade e mortalidade em doentes com insuficiência cardíaca.

� Em associação com o metotrexato, o infliximab retarda a progressão da erosão óssea em maior extensão que o metotrexato isolado.


Artrite Reumatóide Antagonista da IL-1

Anacinra

�Doentes refractários aos anti-TNF-α

�Melhora os sinais e sintomas da doença e retarda a progressão da lesão articular.


Artrite Reumatóide Imunossupressores

Leflunomida

� Inibe a síntese de pirimidinas ⇒ anti-inflamatório.

� A sua acção predominante é a inibição da proliferação de linfócitos T.

� Reacções adversas: aftas, exantemas cutâneos, alterações hematológicas, hipertensão, insuficiência pulmonar, hepatotoxicidade, alopécia, infecções.

� Contra-indicado na insuficiência renal, hepática e respiratória, história de alterações hematológicas, infecção grave, gravidez e aleitamento. O metabolito activo persiste longamente (até 2 anos) sendo necessário assegurar contracepção eficaz, quer no tratamento de mulheres, quer no de homens.

� Posologia: De início 100 mg/dia durante três dias e depois 10 a 20 mg/dia (semi-vida 14-16 dias).



Azatioprina

� Imunossupressor. Análogo das purinas. Convertido em mercaptopurina. Interfere com a síntese de DNA e RNA.

� Administração oral ou IV (solução alcalina muito irritante).

� O efeito terapêutico pode observar-se ao fim de 3-4 semanas

� Reacções adversas: imunossupressão, hepatotoxicidade. Diarreia, vómitos, artralgias.

� Contra-indicado na gravidez.

� Interacções: alopurinol (aumenta o efeito).



Ciclosporina

� Imunossupressor

� Pode ser administrada por via oral ou por via IV. Excreção biliar.

� O efeito terapêutico pode observar-se ao fim de 1-3 meses

� Reacções adversas: toxicidade renal, depressão da medula óssea, hipertensão, diarreia, vómitos, dores articulares. ↑ creatinina e ureia séricas, alterações da função hepática, hipertensão, sensação de queimadura nas extremidades, cefaleias, gota, aumento de peso, edema, neuropatia, dismenorreia ou amenorreia.

� Interacções: IECAs (risco aumentado de hipercaliemia); antiepilépticos (reduzem a concentração plasmática); anfotericina e melfalano (aumenta o risco de nefrotoxicidade); cloroquina, bloqueadores dos canais de cálcio e progestagénios(aumentam concentração plasmática da ciclosporina); doxorrubicina (risco aumentado de neurotoxicidade); metotrexato (aumento da toxicidade deste fármaco).


Artrite Reumatóide Farmacoterapia

� Regimes terapêuticos múltiplos (AINE + DMARD + corticosteróide) devem ser considerados em todos os doentes.

�Corticosteróides: (1) precocemente para alívio dos sintomas enquanto não se observa efeito do DMARD; (2) cronicamente em doses baixas em doentes que não respondem a DMARD de forma satisfatória; (3) bólus em situações de crise aguda.

� Agentes biológicos devem ser considerados quando não há resposta a DMARD.

� Medidas não-farmacológicas são importantes adjuvantes do tratamento; a farmacoterapia é apenas uma parte importante do regime terapêutico.

� Monitorização. Os doentes devem ser monitorizados cuidadosamente (toxicidade e resposta à terapêutica) durante o tratamento.

FISIOPATOLOGIA E FARMACOTERAPIA II - 2006/2007

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