Engenharia Biomédica – 3º ano, 1º semestreMecanismos Gerais da Doença (2006/2007)

Professor Afonso Fernandes

Aula desgravada por Susana Ramalho e André Pereira

Passando a cumprir então o nosso programa vamos falar primeiro de

aterosclerose.

[Slide 1] E para vos dar uma ideia mais concreta de como as coisas se passam

temos ali uma pequeníssima história clínica, digamos assim, que fala de um homem de

56 anos que teve uma dor muito intensa na região precordial com irradiação para o

braço. Portanto, doía-lhe o precórdio e braço esquerdo e faleceu um pouco antes de

chegar ao hospital, portanto, já não foi possível fazer nada por este homem de 56 anos

que teve este episódio agudo de dor. A filha contudo contava que o senhor Pedro

fumava, tinha hipertensão arterial e teve vários episódios de dor precordial

(precordialgia) nos últimos meses. Este doente, como é habitual quando se entra no

hospital sem se conhecer a causa de morte, deve ser submetido a uma autópsia para

esclarecimento do que é que se passa e na autópsia, no exame do cadáver, verificou-se

que ele tinha lesões de aterosclerose intensa com lesões obstrutivas, portanto com

obstrução, no território coronário, portanto as artérias coronárias têm aterosclerose com

obstrução nos três ramos. Recordam-se que existe uma coronária direita e uma

coronária esquerda, e que a coronária esquerda depois tem dois ramos, uma

interventricular anterior e uma circunflexa. Portanto, quando falamos em doença dos

três ramos é da coronária direita, da circunflexa e da interventricular anterior. Portanto

com trombose….

O que é uma trombose? É um coágulo intravascular, portanto a trombose

corresponde à coagulação do sangue dentro do vaso, que forma um trombo.

Portanto, com trombose no segmento inicial da artéria interventricular anterior.

E depois também se viu que tinha um enfarte do miocárdio.

Aula 12 – 13 de Dezembro de 2006Tema: Envelhecimento

O que é enfarte? Quando há enfarte há necrose. Necrose significa morte celular,

portanto há uma zona de morte do miocárdio, dos miófitos – células que constituem o

miocárdio. Falámos logo num dos primeiros módulos sobre a necrose isquémica (a

necrose por falta de sangue), e é o que acontece aqui porque há obstrução de uma

artéria. Havendo a obstrução de uma artéria há a necrose por falta de sangue.

Portanto, enfarte antero-septal – parede anterior e septo do ventrículo – muito

extenso.

[Slide 3] Aqui têm o que poderia ser a trombose coronária, reparem isto é um

vaso aberto longitudinalmente, portanto isto é uma estrutura tubular, como são os vasos.

Aqui têm um ramo, reparem há lesões de aterosclerose porque vêm que há aqui lesões

elevadas amarelas, comparem o que está aqui com o que está aqui. E depois não vemos

o resto porque está tapado por um trombo, o tal trombo sanguíneo, o tal coágulo

intravascular que causa obstrução ao fluxo sanguíneo. Portanto o sangue não passa e o

território que está irrigado pelo sangue morre.

Este é o aspecto de um corte transversal de um ventrículo esquerdo com um

enfarte do miocárdio. Portanto, isto é um corte transversal do ventrículo, isto é a

cavidade, isto são os pilares, isto é o miocárdio, isto é o epicárdio. Este é o aspecto

normal do miocárdio e este é o miocárdio necrosado.

Em histologia podemos ver os miócitos necrosados, reparem que não vêm os

núcleos das células, há aqui um núcleo há aqui outro núcleo, mas há muitas destas tiras,

que são as células miocárdicas, que não têm núcleos porque já desapareceram, faz parte

do processo pós-sofrimento isquémico.

E depois há uma infiltração. O que é que acham que são estas células azuis todas

que estão aqui entre as células necrosadas? No miocárdio normal só vêm estas células

grandes em fita que aqui aparecem cor-de-rosa todas juntinhas, com núcleos. São

neutrófilos e/ou macrófagos, o quer dizer que estamos sob um processo de inflamação.

Portanto estas células necrosadas libertam produtos que desencadeiam processos

que levam ao aparecimento de mediadores da inflamação [revejam o módulo sobre

inflamação], que depois chamam os neutrófilos. E o que é que este processo

inflamatório vai ali fazer? Porque que é que há ali um processo inflamatório? Porque há

necrose, portanto há que fazer ali uma reparação. O processo de reparação envolve uma

etapa de inflamação, em geral, na maior parte dos tecidos. Portanto o que há depois é

que remover estas células necrosadas e fazer aqui uma cicatriz porque infelizmente nós

não temos capacidade de renovar as células miocárdicas. Que dizer, não vai haver

substituição dessas células necrosadas por outras células com função de miócitos. O

miocárdio não tem capacidade regeneradora. Hoje em dia é um desafio para a ciência

encontrar maneira de conseguir a regeneração do miocárdio e admite-se que células da

medula óssea possam ir localizar-se nos tecidos e diferenciar-se nas células desses

mesmos tecidos.

Portanto estas foram as consequências daquela obstrução.

O que nós vamos falar então é de etiopatogénese da aterosclerose, de uma

maneira não muito detalhada.

Aqui têm um aspecto do que são lesões de aterosclerose. Isto é uma aorta aberta

longitudinalmente, portanto estamos a ver o interior da aorta. Isto é a intima e reparem

que esta íntima em vez de ser lisa como seria este bocadinho aqui, é quase normal. Se

toda a aorta tivesse este aspecto era uma aorta quase normal, mas não tem... tem este

ponteado amarelo, tem estas linhas amarelas, tem estas zonas mais elevadas, tem aqui,

pelo contrário, uma zona elevada mas que tem um buraco ao meio. Isto são lesões de

aterosclerose, quando se fala em aterosclerose é isto que estão aqui a ver. É uma doença

da íntima das artérias que causa esta irregularidade da superfície intimal. A estas lesões

amarelas nós chamamos manchas lipídicas (lipídicas de lípidos, daí a cor amarela) e às

lesões elevadas nós chamamos placas. As placas podem-se complicar, por exemplo,

perdendo substância, uma espécie de úlcera, “ferida da placa”, e o problema é que este

material que sai daqui vai circular com o sangue e pode ir entupir artérias pequeninas lá

longe. Em relação à aorta, por exemplo, pode ir entupir artérias do pé.

Aqui vêm cortes transversais de uma artéria coronária com lesões de

aterosclerose, reparem aqui há uma redução muito acentuada do calibre do lúmen.

Quando a redução é superior a 75% não há capacidade de compensar esta redução,

aumentando o fluxo coronário, e então a pessoa tem sintomas e tem sofrimento por isso,

e o sofrimento no miocárdio leva àquela dor que a filha dizia que o senhor tinha,

aqueles episódios dolorosos precordiais, que ele provavelmente tinha quando se

esforçava mais, quando andava mais, porque isso obrigava o coração a mandar mais

sangue para os tecidos periféricos e isso obriga o coração a contrair-se mais, a gastar

mais oxigénio, portanto em princípio tem que ser entregue mais sangue, mas se não é

entregue mais sangue o coração sofre por falta de oxigénio. Esse sofrimento leva à

libertação de mediadores que causam dor, que estimulam as terminações nervosas.

Sabe-se que um desses mediadores é um bem vosso conhecido, é a adenosina. O que é

que a adenosina tem a ver com isto? Porque é que se liberta adenosina? A adenosina

pode aparecer em concentrações aumentadas na célula na sequência da isquémia.

Porquê? De que é que é feito o ATP? É de adenosina! Quando há a degradação, quando

há falta de energia, o ATP –> ADP –> AMP –> adenosina, e a adenosina passa à

membrana celular, contrariamente ao ATP. Portanto a adenosina sai das células e

estimula as terminações nervosas. E sai das células porquê? Porque houve falta de

energia. E portanto há a tal dor precordial que o doente de que falámos sentia em

episódios quando andava mais ou quando corria, etc. De facto não consegue passar aqui

sangue suficiente para evitar a isquémia.

Aqui a situação ainda é mais grave. Os bons observadores já viram que aqui

além de haver as lesões de aterosclerose, (que é este espessamento brutal da íntima com

depósitos de lípidos, amarelos naturalmente) há um trombo, que causa a obstrução da

artéria.

Toda a gente sabe que a aterosclerose é a principal causa de morte nos países

ocidentais, ditos de maior civilização, através do enfarte do miocárdio, através do AVC.

A aterosclerose é exemplo de uma doença crónica multifactorial e podemos ser curiosos

em relação à forma como se formam estas lesões, como é que aparecem as manchas e as

placas e depois também queremos naturalmente saber o que é que está entre o

aparecimento dessas manchas, placas e trombos e as manifestações clínicas.

E o tudo isto para quê? Para tentarmos delinear estratégias para a prevenção para

a aterosclerose ou para o tratamento dessas complicações.

A aterosclerose dá então enfartes do miocárdio, dá AVCs, dá gangrena dos

membros, a necrose do pé por exemplo, e depois há manifestações doutro tipo que é o

chamado aneurisma. O que é um aneurisma? É uma dilatação sacular, parecem sacos, de

uma artéria. O problema dos aneurismas é que podem rebentar e imaginam que se um

aneurisma da aorta abdominal, que é o que está aqui representado, rebentar, a

probabilidade de um indivíduo morrer é muito grande. É necessário que haja uma

intervenção cirúrgica muito rápida para o salvar. Depois pode também haver enfarte

intestinal, pode haver uma série de doenças crónicas, sofrimento crónico dos órgãos,

tudo isso são complicações da aterosclerose.

Estas placas podem calcificar.

Lesões remanejadas significam lesões complicadas, são complicações das

placas. As placas podem calcificar, ficar com depósitos de cálcio, podem sangrar dentro

da própria placa (o problema é que se há uma hemorragia para dentro da placa esta

aumenta subitamente de volume e pode levar à obstrução do vaso), podem ulcerar (e

isso liberta êmbolos) e podem ter uma trombose suprajacente.

A aterosclerose é um desafio em termos de compreensão por várias razões. Por

um lado por causa da distribuição electiva quer geográfica quer no próprio indivíduo.

Geográfica porque a aterosclerose é muito mais grave nos países ditos civilizados do

que em África, por exemplo. Isso pode ter a ver com o aumento esperança média de

vida da população? É evidente que se um individuo morre com tuberculose ou cólera ou

febre tifóide aos 20 anos não tem tempo para acumular as lesões da aterosclerose. Mas

mesmo fazendo essa correcção a aterosclerose é mais frequente no ocidente.

Por outro lado há também uma distribuição electiva em termos da árvore

circulatória, de facto a aterosclerose é mais frequente e mais grave na aorta abdominal,

nas coronárias, nos vasos do polígono de Wíllis. É mais grave nesses vasos do que nas

artérias dos membros inferiores e dos membros superiores, por exemplo.

Depois as consequências podem ser diversas, pode causar obstrução mas

também pode causar dilatação (o aneurisma). Tem uma evolução descontínua, há

períodos em que se formam muitas lesões e depois períodos em que se formam poucas

lesões, também não sabemos porquê. E a expressão clínica é muito diversa, isto é, há

quem morra aos 40 anos de enfarte do miocárdio por aterosclerose, e também há quem

morra aos 95 por uma pneumonia, nós fazemos a autópsia e até tem a aterosclerose

muito grave mas não morreu disso, morreu da pneumonia.

[Slide 8] Aqui têm agora a composição das estrias e das placas e vamos

sobretudo preocuparmo-nos como é que elas se foram, sem grandes pormenores. As

estrias e manchas amarelas são constituídas sobretudo por estas células que aqui estão

representadas com pintinhas amarelas, representam células esponjosas que são células

carregadas de lípidos. Estas células ficam com um aspecto esponjoso porque quando se

faz a técnica histológica, incluem-se os fragmentos naqueles blocos de parafina e ao

fazer-se essa inclusão em blocos de parafina usam-se solventes dos lípidos e então tudo

o que é lípido acumulado no citoplasma da célula é dissolvido e quando depois vemos

ao microscópio não vemos os lípidos vemos buracos que correspondem ao sítio onde

estiveram os lípidos. Então as células foram chamadas de esponjosas porque têm os

buracos que estão aqui representadas a azul e a verde porque podem ser de facto de dois

tipos, podem ter origem em macrófagos (a verde) ou podem ter origem em células

muscular lisas (a azul). As células muscular lisas vêm da muscular das artérias para a

íntima, para captar lípidos na íntima, isto já é a doença aterosclerótida não é a situação

normal.

E depois há um pouco de proteínas, depositam-se algumas proteínas extra

celulares, isto ocupa espaço e faz aquela mancha amarela.

[Slide 9] A placa é isto em maior, claro que há mais células muscular lisas que

foram chamadas aqui da média, agora aqui já vemos toda a estrutura da parede da

artéria, que fazem mesmo uma espécie de carapaça na placa. E depois há mais células

claro, há algumas células inflamatórias, macrófagos, linfócitos, pode haver depósitos de

cálcio (aqui a preto), e depois no centro da placa com muita frequência as células

morrem e os lípidos ficam extra celulares então forma-se ali uma papa amarela que já

não tem uma estrutura celular e que se designa por atere, que era o nome que os gregos

usavam para a papa de cereais. Daí o nome de aterosclerose, esclorose de dureza, de

facto a parede das artérias é dura, e depois tem a papa de cereais. Tudo tem uma

explicação

A aterogénese é a formação das placas, génese dos ateromas. Qual é a hipótese

hoje em dia para a aterogénese? É a hipótese da resposta à lesão que foi enunciada por

estes autores, já tem uns aninhos. Então admite-se que há agressores que podem ser

circulantes, que há alterações do endotélio, que aqui está representado a azul, e que há

uma resposta da parede arterial à lesão. Esta é a teoria que hoje é aceite para a

aterogénese. Portanto, alguns factores lesam o endotélio, a parede da artéria responde e

ao responder gera estas lesões. Esta resposta é do tipo inflamatório e por isso hoje a

aterosclerose é considerada uma doença inflamatória crónica.

Quais são os tais agentes que podem lesar o endotélio? Mais lípidos no sangue

(concentrações elevadas de colesterol no sangue faz aterosclerose), hipertensão arterial,

o fumo do tabaco, concentrações mais elevadas do aminoácido homocisteína, factores

hemodinâmicos (a aterosclerose não tem igual intensidade nas zonas em que o fluxo é

laminar, onde não há estimulação do endotélio. O fluxo pode ser laminar ou turbulento.

Nas zonas em que é turbulento há estimulação do endotélio com lesão endotelial.

Quando há uma bifurcação de uma artéria, um ramo de uma artéria aligeira-se, pode-se

gerar um fluxo diferente o que pode gerar uma tensão de cisalhamento diferente sobre o

endotélio e portanto essa diferença de pressão sobre o endotélio pode lesa-lo e fazer

com que ele passe a expressar outras moléculas), toxinas, vírus e até respostas

imonulógicas.

O que é que acontece ao endotélio? É essencialmente este tipo de disfunção. O

aumento da permeabilidade deixa passar mais constituintes do sangue para a parede da

artéria, a expressão de moléculas de aderência (as moléculas de aderência são moléculas

que as células expressam para se tornarem pegajosas, que fazem com que os leucócitos

adiram ao endotélio e saiam para os tecidos no âmbito da resposta inflamatória, ou seja

o endotélio fica pegajoso) e uma superfície pró-trombótica com tendência para que o

sangue coagule sobre este endotélio alterado. O aumento da permeabilidade leva à

acumulação de lípidos e depois há uma resposta com a formação das células esponjosas,

com mais linfócitos, é uma resposta inflamatória, com a tal migração e proliferação das

células muscular lisas e depois estas células uma vez estimuladas produzem proteínas da

matriz, por exemplo colagénio. Tudo isto vai contribuir para a formação da placa.

Vamos seguir os vários passos que estão elucidados em relação à génese. [Slide

14 até 20] Portanto, há mais lipoproteínas circulantes que podem causar lesão

endotelial, passar o endotélio e acumular-se no espaço sob o endotélio, na íntima da

artéria; há uma grande afinidade destas lipoproteínas (sobretudo das LDL –

lipoproteínas de baixa densidade) para com as proteínas da matriz, é difícil tirar as

lipoproteínas desta ligação aos proteoglicanos da íntima; além disso acontece um

fenómeno que hoje em dia se conhece muito bem que é a modificação das LDL.

Quando inicialmente se tentou mostrar como é que se formavam as células esponjosas

os investigadores tiveram uma grande dificuldade em fazê-lo porque quando punham

LDL e macrófagos numa cultura de células os macrófagos não captavam as LDL. Como

é que os macrófagos se transformam em células esponjosas se eles não captam as LDL?

Era um mistério… Manipulações clínicas diversas das LDL, entre as quais a acetilação

– ligar um grupo acetil, mostraram aos investigadores que se colocassem macrófagos na

presença de LDL acetiladas, os macrófagos comiam as LDL acetiladas a grande

velocidade e faziam células esponjosas. Só que a acetilação não é um fenómeno que

ocorra in vivo nas LDL. Portanto o problema ainda não estava resolvido. Finalmente

descobriu-se que a oxidação das LDL, quer da parte lipidica quer da parte proteica, fazia

com que elas passassem a ser captadas pelas células da parede arterial e a formarem

células esponjosas. Uma das formas de modificar as LDL é oxidá-las. Outra é ligar

resíduos de glicose, isso acontece numa doença em que a aterosclerose é mais grave, ou

seja, a diabetes. Portanto, nos diabéticos há hiperglicémia, há aumento da concentração

de glicose e há a tendência para os resíduos de glicose se ligarem às proteínas fazendo a

chamada glicação das proteínas. Essas LDL modificadas por glicação também passam

para a parede da artéria e ligam-se ao proteoglicanos. Continuando a seguir o

processo…

As LDL modificadas têm uma série de acções de pró-aterogénicas e formam

então as células esponjosas.

Depois outra das alterações endoteliais era a expressão de aderência. Moléculas

de aderência que permitem a aderência dos monócitos circulantes ao endotélio e depois

a passagem pelas junções inter-celulares com transformação em macrófagos no espaço

sub-intimal, é daqui que vêm os macrófagos. Os macrófagos captam as LDL

modificadas.

O que é que estimula a expressão das células de aderência? Uma série de

substâncias, como as LDL modificadas propriamente, e várias citocinas que se libertam

no contexto do processo inflamatório. Entretanto também aparecem os linfócitos T.

depois formam-se as células esponjosas de que já falámos.

[Slide 21 a 29] Esta formação das células esponjosas requer a presença nos

macrófagos de receptores especiais chamados receptores captadores, o mais importante

é este CD36. São os receptores que captam avidamente as LDL e as metem dentro da

célula. Isto é muito diferente com o que se passa com o receptor para as LDL que

também capta o colesterol para as células, mas há um mecanismo de regulação que

impede que a célula capte colesterol a mais porque à medida que o colesterol vai

aumentando na célula há uma hipoexpressão do receptor das LDL na superfície e

portanto às tantas já não há receptores das LDL para captarem mais colesterol e por isso

a célula não se enche de colesterol. Mas os macrófagos com estes receptores que não

são os receptores normais das LDL, os tais receptores captadores, enche-se mesmo de

colesterol porque nestes receptores não há esse mecanismo de feedback, portanto as

células transformam-se mesmo em células esponjosas.

Depois há a tal chamada de células muscular lisas da camada muscular das

artérias para a íntima, há uma série de factores, factor de crescimento derivado das

plaquetas, cá estão as plaquetas a aderir ao endotélio lesado, inicialmente descobriu-se

que as plaquetas produziam este factor de crescimento derivado das plaquetas mas hoje

sabe-se que este factor é também produzido pelo endotélio, pelos macrófagos e até pelas

células muscular lisas. Uma série de mediadores da inflamação (factor de crescimento

fibroblástico, trombina, endotelina, interlocina 1, factor de necrose tumoral) que

provocam a chamada das células muscular lisas para a íntima. De facto, nós dizemos

que há uma alteração fenotípica, que dizer, a célula muscular lisa está na média para se

contrair e relaxar, só que aqui ela muda de fenótipo, em vez de ter este fenótipo

contráctil passa a ter um fenótipo que chamamos por elaborador, porque vai deixar de

servir para contracção e vai captar lípidos, transformar-se também em células

esponjosas, e vai produzir substâncias, como por exemplo, proteínas da matriz (o

colagénio que se encontra nas placas é produzido por estas células). É o fenótipo

elaborador, não contraem, migram, mexem-se, dividem-se, produzem todas estas

substâncias e captam lípidos.

Então formam-se também células esponjosas a partir das células muscular lisas,

cá temos os dois tipos de células esponjosas de que falámos.

Depois estas células muscular alteradas produzem proteínas da matriz que vão

também ser um componente das placas e um dos factores que estimula essa produção é

o factor de transformação de crescimento beta.

Depois as células necrosam e forma-se o tal núcleo, a tal papa de cereais no

centro da placa, e entretanto começa também uma neovascularização que é a formação

de novos vasos na parede da artéria. Esta neovascularização vai ser um problema porque

estes vasos são vasos formados de novo, são frágeis e podem rebentar. Se um vaso

destes rebenta há hemorragia dentro da placa então a placa pode subitamente aumentar

de tamanho e causar obstrução da artéria. Cá está a hemorragia.

Finalmente, sabe-se que estas placas tendem a calcificar, ficar duras. Há uma

série de proteínas nessas placas que explicam essa chamada de cálcio e a deposição

deste. Quando se vêm radiografias do toráx de doentes idosos é muito frequente ver-se a

parede da aorta desenhada na radiografia porque a parede está calcificada por causa da

aterosclerose (na radiografia os ossos são opacos).

[Slide 30] Vamos então ver os factores de risco. Quais são? É a dislipidémia, o

colesterol a mais, os triglicéridos a mais, a hipertensão arterial, o tabagismo e a diabetes

mellitus. Estes são os mais importantes, mas há mais que para o nosso estudo não têm

grande importância [Slide 31].

[Slide 32] É claro que existem alguns factores protectores. A remoção das

células esponjosas é um facto, mas em geral é um factor quantitativamente pouco

significativo senão as placas não se formavam. Há o chamado transporte reverso do

colesterol que sabe-se que as HLD (lipoproteinas de alta densidade) transportam o

colesterol das placas para o fígado, portanto fazem o oposto, isso é um mecanismo de

protecção naturalmente.

[Slide 33] E depois há uma série de factores anti-trombóticos e trombolíticos,

contra a formação do trombo ou para degradar o trombo já formado, que também são

factores de protecção uma vez que impedem o trombo obstrutivo. As HDL sabe-se que

são diminuídas numa série de situações que pré-dispõem a tuberculose e que estão

aumentadas numa série de situações que contrariam a aterosclerose (o fumo do cigarro e

a diabetes). As lesões de aterosclerose são muito mais importantes no sexo masculino

do que no feminino até à menopausa, a partir da menopausa a mulher começa a ter uma

tendência crescente para ter lesões maiores de aterosclerose e por volta dos 70-80 anos

já tem um risco aproximadamente semelhante ao do homem. Isto porque os estrogéneos

femininos aumentam a concentração das HDL, este é um dos factores protectores. Toda

a gente ouviu dizer que o exercício físico faz bem e que é contra a aterosclerose e

também aumenta as HDL e o consumo moderado de bebidas alcoólicas é também anti-

aterogénico. Até duas bebidas por dia na mulher e três no homem isso poderá ter

alguma acção protectora da aterosclerose. Uma bebida 10g de álcool 1 copo de

vinho, 1 caneca de cerveja ou uma bebida de whisky, etc. [Já sabem!]

[Slide 34] Este quadro é um resumo de tudo o que vos disse.

[Slide 35] Além disso, as lesões da aterosclerose importam também ser

analisadas em termos de evolução das placas porque isso é que vai determinar no fundo

as complicações clínicas. Entram e saem lipoproteinas, entram e saem leucócitos,

proliferam-se células, morrem células, produz-se matriz extracelular, calcificam-se,

neovascularizam-se.

[Slide 36] E do balanço entre tudo isto podem resultar as complicações e sabe-se

que há placas estáveis que são menos “perigosas”, são placas que têm uma carapaça

fibrosa espessa e pelo contrário há placas que até podem ser mais finas mas que são

instáveis, têm uma carapaça fibrosa mais fina ou quase inexistente, têm mais

macrófagos, são mais moles, têm mais linfócitos T, têm um núcleo de necrose maior,

têm mais proteases, menos proteínas da matriz, o factor dos tecidos é um factor da

coagulação, e portanto são estas placas são mais perigosas do que as outras, são estas

que levam à trombose que depois leva ao enfarte do miocárdio e a outras complicações.

Para além desta diferença entre placas há também este balanço entre factores que

levam à trombose e factores que evitam a trombose. Este balanço também é importante

para determinar o risco que um individuo tem em fazer um acidente isquémico agudo.

Por outro lado, em relação as localizações, que predominam nas bifurcações,

isso tem a ver com a tal tensão de cisalhamento. De facto há diferenças quando se

estuda o fluxo elevado e regular ou quando se estuda um fluxo oscilatório e turbulento.

Essa variação de fluxo faz com que haja ou a expressão de um fenótipo endotelial anti-

aterogénico ou um fenótipo aterogénico.

[Slide 41] Aqui deixo-vos uma lista dos mecanismos gerais implicados na

aterogénese, que foram todos aqui falados.

Envelhecimento

Ora bem, vamos agora falar de envelhecimento. É um tema que decidimos incluir nestes

cursos porque a compreensão fisiopatológica do envelhecimento é relevante, quer para a

Engenharia Biomédica, quer para a Dietética e Nutrição, por razões que, eu diria, são

óbvias. Quero eu dizer que as alterações que ocorrem durante este período da vida

podem condicionar determinadas limitações que é importante serem conhecidas e serem

compreendidas para se tenham em conta quer na actividade da Engenharia Biomédica,

quer na actividade da Dietética e Nutrição. E penso que este primeiro gráfico que trago

fala por si e mostra bem como é importante o que vos acabei de dizer. Vocês têm aqui

uma análise num número muito grande de queimados, são 11883 doentes (portanto não

é um pequeno estudo, é um grande estudo), em que se estuda a relação entre a área total

queimada (aqui 10%, 60%, 100% da superfície corporal) e a percentagem de

sobreviventes, em função da idade. Reparem que esta linha (a amarelo) representa o

grupo dos 5 aos 34 anos, e esta linha contínua (a vermelho) representa o grupo dos 75

aos 100 anos, e reparem que para uma mesma área total queimada, a percentagem de

sobreviventes varia muito com o grupo etário. Vamos pegar aqui nos 70% de área total

queimada, significa que no grupo dos 5 aos 34 anos existe 60% de sobreviventes, mas

no grupo dos 60 aos 74 anos não praticamente sobreviventes e no grupo dos 75 aos 100

anos não há sobreviventes. Portanto reparem como é importante considerarem este

factor e como, de facto, a idade limita, neste caso concreto, a capacidade de

sobrevivência a uma agressão. Esta ideia é a ideia central da compreensão

fisiopatológica do envelhecimento.

Recordam-se, provavelmente, que, logo no primeiro módulo, eu vos mostrei um

esquema muito parecido com este, em que vos falava precisamente da manutenção do

equilíbrio do meio interior, da sua alteração e dos mecanismos que nós tínhamos para

repor o equilíbrio perdido. Isto representava o estado de saúde e isto representa o estado

de doença. Naturalmente, o que falta no idoso, é a capacidade para repor o equilíbrio

perdido para níveis menores da alteração desse mesmo equilíbrio. Alguns autores,

utilizando a base da palavra “homeostase”, usam o termo “homeostenose” para designar

esta situação fisiopatológica do envelhecimento. Vocês sabem que “estenose” significa

aperto, e portanto a ideia é uma espécie de afunilamento da capacidade de resposta que

caracteriza este período da vida. E é esta ideia que é fundamental para lidar com este

grupo etário em termos de balança saúde/doença.

Aqui, nestes esquemas que vos deixo, dou-vos no fundo uma lista de alterações que se

encontram no idoso, mas é sempre importante ter em conta que uma coisa é a alteração

ainda de âmbito fisiológico que se sabe que acompanha a idade avançada (é esta coluna

do meio em relação com estas características), e outra coisa é as doenças. Portanto, nem

sempre é muito fácil, na prática, delimitar a alteração que ainda cabe no âmbito do

fisiológico da alteração que já cabe no âmbito da doença (e que, portanto, merece uma

atenção médica adicional e específica, no âmbito do diagnóstico de uma patologia).

Sabe-se que, com a idade, aumenta a gordura corporal e diminui a água corporal, por

exemplo. Isto tem importâncias práticas. Calculam que os fármacos podem ser mais ou

menos lipo ou hidrosolúveis. E portanto, com esta alteração da composição corporal, as

mesmas doses de medicamentos lipo ou hidrosolúveis têm uma distribuição diferente

nos vários compartimentos do nosso corpo, e isso tem que ser tido em conta. Mas é

claro que ser obeso já cai no âmbito da doença, não é o simples aumento da gordura

corporal descrita como uma alteração fisiológica ligada ao envelhecimento, e o ser

anoréxico também cai no campo da doença. Há alterações visuais relacionadas com o

envelhecimento, mas que nunca atingem o nível da cegueira ou, no caso do aparelho

auditivo, da surdez. Essas já são perturbações que caiem no âmbito da doença. Portanto,

reparem, aqui percorrem-se, mais ou menos, todos os sistemas. Por exemplo, em relação

ao aparelho respiratório há uma diminuição da elasticidade pulmonar e o aumento da

rigidez da parede torácica. Há uma rigidez progressiva das articulações condroesternais

e condrovertebrais. Isso causa uma certa rigidez e, portanto, o idoso tem mais

dificuldade em aumentar a capacidade torácica. Portanto, isso pode de facto determinar

alterações da relação ventilação/perfusão, que vocês falaram no módulo sobre

insuficiência respiratória com o Professor Barbas, mas não significa que leva à dispneia

ou à hipoxia, isso já é no âmbito da doença. E assim sucessivamente.

Em relação ao nível do rim, também há alterações da capacidade de concentração da

urina que podem determinar alterações na resposta à restrição ou sobrecarga salina, etc.

Portanto, tudo isto são alterações que importa ter uma ideiam que ocorrem na idade

avançada, e que impõem determinados cuidados.

Em relação ao envelhecimento, há duas ideias que também são fulcrais. Uma delas é

que as curvas de sobrevivência têm sofrido uma evolução ao longo dos tempos e com a

civilização. Toda a gente tem ideia que o Homem Neolítico, provavelmente, tinha uma

esperança média de vida de 20 anos, e que ainda hoje a esperança de vida das tribos

“selvagens” da Amazónia ou africanas é de 30 ou 40 anos, ao passo que, entre nós,

como sabem, a esperança de vida é à volta dos 76 anos. Reparem que temos aqui países

com índices diferentes de evolução, temos vários períodos, e há claramente uma

tendência para nos aproximarmos nesta curva, que é a curva em que, na espécie

humana, a maior parte dos elementos chegarão aos 90 anos, e depois morrerão entre os

90 ou 100. Admite-se que, de facto, o limiar de vida, para a espécie humana, anda à

volta dos 120 anos, mas são poucos os que chegam a essa idade, mas há claramente uma

tendência para cada vez mais chegarem a esse limite, como vêm aqui.

Por outro lado, também é um facto que o fenómeno do envelhecimento é um fenómeno

dos ambientes protegidos. Se pensarmos agora em vida animal no geral, de facto o

envelhecimento praticamente não existe nos animais que vivem em ambiente natural. O

envelhecimento existe é nos animais que estão no jardim zoológico. Portanto, o

envelhecimento não é um fenómeno natural neste sentido que eu agora estou a falar.

Têm aqui as curvas de sobrevivência nos ambientes naturais e nos jardins zoológicos,

são completamente diferentes. A predação, as doenças, levam a que, em ambientes

naturais, a curva de sobrevivência seja completamente diferente.

Por outro lado importa também ter ideia que a esperança de vida num homem e numa

mulher é substancialmente diferente, nomeadamente até determinados grupos etários.

Reparem que a esperança de vida de uma mulher com 65 a 79 anos era, nesta altura,

quando foi feito este estudo, 20 anos, mas no homem era de 13. E de facto, nós sabemos

que as viúvas são muito mais numerosas que os viúvos e quando nós fazemos, aqui no

hospital, autópsias a indivíduos idosos, em geral são mulheres, não são homens, porque

há uma esperança de vida diferente nos dois sexos. Aqui também se comparam aquilo a

que nós chamamos os anos capazes de existência independente. Vocês sabem que com a

idade as pessoas podem perder a independência da existência, pode começar a depender

de terceiros, e aqui também é contabilizada esta diferença, mas ambas as diferenças se

vão atenuando à medida que nos vamos aproximando dos grupos etários mais elevados.

Admitimos em geral que nos organismos multicelulares se podem distinguir duas fases

da vida. Uma primeira fase, corresponde à fase de diferenciação e crescimento, que

culmina com a maturação sexual e a reprodução. Depois, entramos claramente numa

segunda fase, do tal declínio progressivo da eficiência fisiológica, a tal perda de

eficácias dos mecanismos homeostáticos, que acaba por levar à morte. É claro que

aquela discussão de “quando é que começa o envelhecimento?” é uma questão um

pouco académica. Há aqueles que defendem que o envelhecimento começa ainda

durante a vida embrionária ou na vida fetal, quando começa a diminuir a capacidade de

formar matéria viva. De facto há uma fase do embrião em que esta capacidade é

enorme, depois vai diminuindo logo a partir do nascimento. Estas discussões podem

percorrer a literatura científica médica, e não só, mas em termos gerais será razoável a

divisão da vida nestas duas fases.

Para explicar o envelhecimento, nós ainda hoje não conseguimos compreender muito

bem este fenómeno, até porque, em relação a tudo o que vos disse até agora, têm sido

levantadas essencialmente dois tipos de teorias: As do envelhecimento geneticamente

programado e as do envelhecimento por causas ambientais, envelhecimento epigenético.

Em relação ao geneticamente programado, têm-se procurado os genes da vitalidade.

Existirão os genes da vitalidade que, ao deixarem de funcionar, determinarão o

envelhecimento genético? Ou existirão gerontogenes, ou seja, genes que passam a

funcionar a partir de certa altura da vida, determinando as alterações do envelhecimento.

De facto, nós não temos ainda hoje respostas claras a estas perguntas, se estes genes

existem, mas o que não há dúvida, e depois já voltamos outra vez ao envelhecimento

secundário à acumulação passiva de alterações, por razões exteriores à própria célula.

Em relação às teorias genéticas, o que sabemos é que sabemos é que existem síndromes

genéticos, relacionados com alterações genicas bem demonstradas de envelhecimento

precoce. Têm ali aquela fotografia dum teenager que têm aquele aspecto. Perdeu o

cabelo, tem artroses tão graves que já tem que andar de muletas, tem um aspecto de um

velho, mas só tem 12 ou 13 anos. Estes indivíduos, com estes síndromes de

envelhecimento precoce, morrem de enfarte do miocárdio aos 15 anos, ou têm um

acidente vascular cerebral aos 20. Há características fenotípicas de envelhecimento

precoce e há patologia que só se vê nos mais idosos. E estão identificados esses

síndromes, eu trago-vos aqui dois exemplos, sabem-se até os genes alterados, embora se

saiba mal a relação, eu diria que praticamente se desconhece, entre estas mutações

nestes genes e todas as alterações que acontecem nestes indivíduos, quer dizer, não

sabemos muito bem o que é que liga a mutação destes gene a todas as alterações que

acontecem nestes indivíduos (queda precoce do cabelo, o cabelo ficar branco mais cedo,

a pele perder a elasticidade, as articulações se deformarem, a artrosclerose ser uma

artrosclerose acelerada, estes indivíduos têm uma artrosclerose aos 10 anos como tem

um idoso de 60 ou 70). Mas de facto, isto mostra que há genes que interferem com o

envelhecimento, claramente. Por outro lado, sabe-se também que, quando procuramos

cultivar células, e vocês provavelmente já viram culturas de células, existe um limiar

para a replicação das células (estamos a falar em células normais). O Professor Luís

Costa, no módulo de neoplasia, deve ter-vos dito que as culturas de células neoplásicas

são praticamente eternas, é possível manter estas culturas durante anos e anos e anos…

Mas em relação às células normais, estas têm um potencial de replicação limitado, mais

ou menos 50 replicações. A partir daí não há mais divisão celular e a cultura entra em

cenescência, envelhece, não se reproduz mais. Inicialmente, não se tinha a ideia deste

fenómeno e até se pensava que isto não era assim. O autor que descreveu que as culturas

de células normais eram eternas, caiu num erro. É que ele manteve uma cultura de

células aparentemente normais durante 30 anos e escreveu sobre isso. Só que depois,

quando foi rever os trabalhos dele, quando Hayflick descreveu este fenómeno, foram-se

rever os trabalhos de [Carel] e verificou-se que ele juntava ao meio de cultura extractos

de embrião e não tinha o cuidado de garantir que esse extracto de embrião, que ele

juntava ao meio de cultura para alimentar as células, fossem extractos acelulares (sem

celulares). O que ele estava a fazer era juntar ao meio de cultura extractos com células e,

portanto, estavam sempre a entrar novas células na cultura e haviam sempre novas

células na cultura para se replicarem. Assim, manteram-se durante trinta e tal anos e as

pessoas convencidas as células se podiam cultivar indefinidamente.

Não é assim. Existe o chamado fenómeno de Hayflick que é isto que está aqui descrito.

Paragem em G1-S do ciclo celular ao fim de 40 a 60 duplicações. Quando foi descrito

este fenómeno, alguns reclamaram ter descoberto a causa do envelhecimento: As nossas

células têm uma capacidade replicativa limitada e, por isso, envelhecemos. Que

remédio… Mas também alguns, e vocês serão capazes de usar o argumento que eles

usaram, e dizer “Ah, isso não me convence!”.

Vocês sabem que existem órgãos que são constituídos por células sem capacidade

replicativa. Ainda há bocadinho falámos do miocárdio. Com o cérebro e o músculo

estriado passa-se o mesmo, e toda a gente sabe que há envelhecimento cardíaco,

muscular e cerebral. Por isso, existem células pós-mitóticas, que já não se dividem mais

durante toda a vida, e esses órgãos também envelhecem. Portanto, não é a multiplicação

das células que determina o envelhecimento, pelo menos a explicação global. Contudo,

houve também muitos dados colhidos da experimentação e da observação que levaram a

valorizar-se muito este fenómeno de Hayflick para explicar o envelhecimento. É que

quando se procura cultivar células de indivíduos mais novos, se eu colher fibroblastos

da pele de um indivíduo com 5 anos ou os meus, o potencial de replicação em cultura

das células do indivíduo de 5 anos é superior ao dos meus fibroblastos.

Por outro lado, o potencial replicativo (o número de divisões) das células de diferentes

espécies (e sabem que as espécies têm diferentes esperanças de vida) varia consoante a

esperança máxima de vida de cada uma.

Em relação à razão desta limitação para a duplicação, esta provavelmente está no

encurtamento telomérico. Sabem que a cada divisão celular há um encurtamento do

telómero. Os telómeros, de alguma forma, garantem a divisão celular certa porque

protegem as extremidades dos cromossomas e evitam alterações nos genes destas

extremidades e, por outro lado, evitam que os cromossomas se fundam e que hajam

alterações cromossómicas que tornariam as células inviáveis. O que acontece é que a

cada divisão celular há um encurtamento do telómero e admite-se que essa seja a razão

para que depois haja um limite para a duplicação. É que às tantas os telómeros são tão

curtos que deixam de garantir isto que vos disse e a célula passa a não se conseguir

dividir. As células cancerígenas, que o Professor Luís Costa no módulo de Cancro, têm

uma enzima activada que é a telomerase, que é uma enzima que garante a reposição do

telómero. Tudo isto parece jogar certo, aquelas células conseguem-se dividir

indefinidamente. Admite-se, como vocês já entenderam, com certeza, que uma das

estratégias de combater o cancro possa ser inibir a telomerase (e já há inibidores da

telomerase a serem ensaiados). Os telómero estão aqui representados, são estas

sequências nas extremidades dos cromossomas.

Ainda a favor da importância dos genes na cenescência celular, verificou-se que há

genes no cromossoma 1 que são dominantes em relação à característica da cenescência,

quer dizer, se vocês fundirem (e podem-se fazer experiências de fusão celular), células

cenescentes com células imortais (células transformadas, de cancro) vocês podem

verificar que a característica da cenescência é dominante em relação à característica da

imortalidade.

Depois há trabalhos, que já têm alguns anos, mas aqui trago-vos sobretudo os mais

recentes, que mostram que de facto há influência genética na longevidade da espécie

humana. Aqui é feito um estudo curioso entre irmãos monozigóticos e bizigóticos, são

os estudos a que se recorre para se saber a influência dos genes, e chega-se à conclusão

que a esperança de vida dos monozigóticos é semelhante entre si e é diferente dos

bizigóticos, porque tem os mesmos genes.

Também já se identificaram vários genes. Por vezes acorda-se com a notícia na TSF ou

na Antena 1: “Ah! Descoberto o gene do envelhecimento…”. É mais um… Já ouvimos

isto não sei quantas vezes. São vários genes que foram relacionados com o

envelhecimento, um destes foi o Sir2 que, de facto, tem esta acção de desacetilase, é um

gene modulador da resposta ao stress e, embora não se entenda muito bem a relação,

tem, de facto, a ver com o envelhecimento.

Falei-vos que além das teorias genéticas, existem as teorias epigenéticas. Estas partem

do princípio que o envelhecimento não está geneticamente programado, o que há são

factores do ambiente que determinam uma deterioração progressiva da estrutura e das

funções das células, que levam inevitavelmente às alterações do envelhecimento e à

morte.

E muitas teorias têm sido feitas à volta destas hipotéticas alterações epigenéticas. Uma

das mais aceites hoje em dia é a dos radicais livres aplicado ao envelhecimento. Eu já

vos falei sobre radicais livres, lembram-se que tivemos um pequeno módulo acerca

deste tema. A hipótese de Harman, já dos anos 50, mas é hoje uma das hipóteses com

defensores que podem usar argumentos mais sólidos do ponto de vista científico e

vamos já ver dois ou três desses argumentos. Mas outras teorias foram levantadas: As

alterações pós-tradução (que a alteração não estaria na produção de proteínas, mas nas

alterações das proteínas após a tradução), a Teoria do Erro-Catástrofe (admite que existe

erros na transcrição e tradução. Esta teoria não foi de todo comprovada), a acumulação

de resíduos nas células (também não há qualquer confirmação que seja esta uma causa

do envelhecimento), é verdade que com o envelhecimento há alteração, não na

qualidade da síntese proteica, mas sim na velocidade da renovação das proteínas, mas,

como vos disse a teoria dos radicais livres é a teoria epigenética mais relevante

provavelmente.

Mas está bem demonstrado a glicação das proteínas – eu já vos falei da glicação das

proteínas há bocadinho, recordam-se quando falei da modificação das LDL. De facto,

nos diabéticos, em que há um envelhecimento precoce, também há glicação das

proteínas, claro, esta é a doença em que a glicação por excelência está mais estimulada,

e sabemos que da glicação das proteínas resultam alterações, aqui esquematizadas pelas

fórmulas químicas, que levam depois às alterações das proteínas que podem explicar,

por exemplo, as cataratas senis (alterações das cristalinas, das proteínas que constituem

o cristalino) e essas alterações podem ser devidas precisamente à alteração destes

produtos de [Amazori], que resultam da glicação das proteínas (glicose + proteínas) e

que depois formam estes compostos [SSI] que têm tendência a formar ligações

cruzadas, as quais vão levar à opacificação do cristalino, por exemplo. Aqui têm

precisamente a formação destas ligações cruzadas entre proteínas, formando os

chamados “produtos finais da glicosilação (glicação) avançada das proteínas” (em

inglês AGE).

Mas o desequilibro entre factores oxidantes e factores desoxidantes é, de facto, a base

desta teoria, em que se admite que existe uma diminuição das capacidades de defesa

antioxidante (de que já vos falei na aula de radicais livres) e um aumento na produção

de radicais. [Heinz] criou o chamado Teste de [Heinz] para a detecção de substâncias

químicas que provocam o cancro. Vocês hoje ouviram falar, com certeza para quem

ouviu as notícias, que a Comissão Europeia definiu novas regras para o lançamento de

substâncias químicas, porque agora a indústria química tem que provar que as

substâncias não fazem mal à saúde, ao passo que, na regra anterior, eram os governos

que tinham que provar que as substâncias faziam mal à saúde, era o oposto. Ora bem,

[Heinz] criou um teste extremamente simples que partia de culturas de salmonelas e

estas eram expostas a determinada substância e uma determinada alteração que aparecia

nessas culturas permitia inferir que essa substância tinha a possibilidade de causar

mutações. Mas [Heinz] também descreveu que é possível dosear na urina produtos da

oxidação do ADN, pelos radicais livres, e de facto ele assim demonstrou que, todos os

dias, existe um número (que não está ali escrito e eu agora também não me lembro) de

alterações de oxidação de bases oxidadas, porque depois estas dão certos produtos que

são excretados na urina e isto serve como uma medida para o número de bases oxidadas,

e as bases oxidadas vão corresponder a mutações. A quantidade de produtos oxidados

na urina varia consoante a esperança de vida da espécie animal (o ratinho que vive 2 ou

3 anos oxida mais que o homem que vive 100 ou 120 anos), portanto há aqui relações

curiosas.

Por outro lado, existe uma relação directa entre a concentração da SOD (superoxide

dismutase), que provoca a dismutação do superóxido (um radical livre), e o tempo

máximo de vida – o ratinho tem menos, vive menos, e o chimpanzé tem mais, vive

mais, e o homem tem muito mais. Também é curioso, a defesa antioxidante é mais

eficaz nos que vivem mais tempo, uma relação que joga a favor desta teoria dos radicais

livres para razão para o envelhecimento.

Por outro lado, e, já agora, pensando ter uma intervenção neste fenómeno, alguns

autores procuraram prolongar a vida deste nematoda (o primeiro do qual se soube toda a

sequência genética, muito usado em laboratório) e o que eles verificaram é que se

administrassem substancias, com uma acção que imitam a acção SOD e caralase

(enzimas antioxidantes) conseguiam prolongar a vida destes bichinhos 44%. Não há

dúvida que o aumento da eficácia antioxidante pode prolongar o tempo de vida. Aqui

têm o mesmo, mas aplicado a um mamífero, a ratinhos.

E depois há observações muito curiosas, como esta que está aqui descrita. São capazes

de me ler o que está ali descrito naquele gráfico? Quanto mais come, menos tempo vive.

Isto demonstrado para a aranha, que se alimenta de moscas, como está ali bem descrito.

Dependendo do número de moscas que possibilitamos que a aranha coma, assim ela

vive mais ou menos.

E estas experiências já decorreram com roedores, mais uma vez os ratinhos, são sempre

uns infelizes nisto. E então, reparem que uma restrição calórica de aproximadamente 30

a 40% das calorias ingeridas por dias, que não interfere com os alimentos ditos

essenciais (estão lá as vitaminas, as proteínas, os aminoácidos essenciais, os ácidos

gordos essenciais), tem uma clara influência no tempo máximo de vida deste mamífero.

Então mas podemos inferir alguma coisa daí para a espécie humana? Não sei… Claro

que não se fazem estas experiências com humanos, mas estão-se a fazer experiências

com chimpanzés, mas estas demoram um bocado mais de tempo do que as feitas com

ratinhos, os chimpanzés duram 50 anos. Só daqui a uns aninhos é que se vai poder dizer

o que é que deram as experiências com chimpanzés. Mas o que é um facto é que a

restrição calórica parece ser um factor determinante da esperança de vida. E isto, claro,

não é alheio a aquela questão da produção de radicais livres, porque quanto mais

substratos houver para oxidar (cadeia respiratória) mais radicais livres se produzem.

Portanto admite-se que possa haver uma ligação entre as duas coisas.

Também se sabe que uma mosca sem asas vive mais que uma mosca com asas. Claro

que aqui se pode perguntar “Então, mas uma mosca sem asas é uma mosca?”. Pois, se

calhar não é, mas se se fizer esta experiência verifica-se isto, provavelmente, porque a

cadeia respiratória funciona muito menos (não tem que gastar a energia correspondente

ao exercício de voar), produz menos radicais e, então, vive mais. Os autores que

começaram por fazer esta experiência também verificaram que a restrição calórica

provocava um atraso na perda de uma série de funções importantes. Com esta controla-

se mais tempo a glicemia, a capacidade reprodutora feminina é mais longa, há mais

reparação do ADN, etc. Portanto, há uma série de funções que são poupadas durante

mais tempo. Por outro lado, há um atraso no aumento das ligações cruzadas das

proteínas (aquela glicação não-enzimática que eu já vos falei) e há também um atraso no

aumento nas lesões por oxidação não reparadas nos tecidos. Aqueles ratinhos com

restrição calórica têm menos doenças auto-imunes, menos cataratas, menos cancro,

menos hipertensão arterial, e menos insuficiência renal. Há uma série de doenças que se

tornam menos frequentes no grupo sujeito à restrição calórica.

As razões pelas quais a restrição calórica tem estes efeitos não estão perfeitamente

esclarecidas, mas admite-se que tem a ver com a diminuição da sobrecarga oxidante, a

diminuição dos níveis deste factor de crescimento insulínico, que se demonstrou estar,

de facto, diminuído. E há uma resposta adaptativa com modulação da expressão

genética, que tem a ver com aquele gene Sir2, e que se admite que, nas células sujeitas a

um certo grau de restrição calórica, há uma adaptação à sobrevivência com aquela

restrição, e que essa adaptação passa por gastar menos energia e, por isso, produzir

menos radicais. Aqui têm, precisamente, esta relação que acabei de estabelecer. Lá estão

os genes Sir2 de que vos disse que se admite que fazem a ponte entre esta capacidade de

adaptação celular à restrição calórica e a sobrevivência. Esta é uma revista de nutrição.

Depois, e na espécie humana, existe alguma evidência de que haja alguma influência da

restrição calórica? Não sabemos bem, mas temos aqui estes dados, desta ilha do Japão,

em que a alimentação tem cerca de 30% menos de calorias, e aqui nesta ilha existe 40%

mais de idosos centenários do que no resto do Japão e as doenças diabéticas também são

menos frequentes.

Admitimos então que há factores genéticos que podem depender da existência de genes

[?], de mecanismos de reparação de ADN, desta resposta ao stress, das defesas

antioxidantes (das quais algumas delas também são determinadas geneticamente), e

factores ambientas que têm a ver com a dieta, com as doenças e com o stress exógeno

(as radiações, as substâncias químicas) que podem alterar o metabolismo, levanto a uma

maior ou menor carga oxidativa, de que pode depender a lesão celular, o

envelhecimento e a morte.

Perguntas?

Aluno: [Inaudível] (Tem a ver com a limitação da replicação das células)

Professor: Sim, mas repare, o facto de ter esta limitação não implica um impedimento

da regeneração, porque, para que a regeneração seja possível, têm que ficar células e

quando essas células entram em replicação, cada vez que há uma replicação, duplica o

volume e repare que 50 vezes é muita vez. Isto é um crescimento exponencial não é?

Houveram alguns autores que fizeram contas e modelos matemáticos, para estudar se

esta limitação de “50 vezes” seria uma limitação aos 100 anos de vida. O que eles

criaram foram modelos em que apreciaram essa replicação, mas com divisão assíncrona

das células. Repare que todas as células não se têm que dividir todas ao mesmo tempo.

Hoje pode um fibroblasto começar-se a dividir, e são 50, mas amanhã é outro, e, no

outro dia, outro, e cada um 50 vezes. E como estamos a falar em muitos milhares de

células, fazendo o modelo com divisão assíncrona (é claro que se a divisão fosse ao

mesmo tempo, o tempo total era menor) chegaram à conclusão que isso não era de todo

uma limitação. Com a divisão assíncrona de células de reserva, estas 50 duplicações

chegam e sobram para garantirem os 100 anos.