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CONFIANÇA EM CADA DIAGNÓSTICO.

PORTFÓLIO DE TESTES EM

NEUROGENÉTICA

DIFERENCIAIS DO GRUPO FLEURYINTEGRAÇÃO

Promove constante integração entre as diversas especialidades relacionadas à prática neurológica, o que contempla desde os testes bioquímicos até os mais complexos exames de imagem, incluindo os de Medicina Nuclear e, agora, a pesquisa genética. Para tanto, a Neurologia, no Grupo Fleury, conta com excelência, rigor técnico, moderna tecnologia e os mais avançados recursos dedicados a esses exames.

CERTIFICAÇÕES

Possui as acreditações nacionais e internacionais mais importantes da área de Medicina Diagnóstica, como as certificações ISO 9001 e 14001, a do American College of Radiology (ACR), a do College of American Pathologists (CAP) e a do Programa de Acreditação de Laboratórios Clínicos (PALC), da Sociedade Brasileira de Patologia Clínica e Medicina Laboratorial (SBPC/ML). Além disso, atende a rigorosos controles de qualidade, como o Surveys and Anatomic Pathology Education Programs, do CAP, e da Proficiência em Ensaios Laboratoriais, da SBPC/ML.

Os avanços da ciência têm possibilitado o uso de métodos analíticos cada vez mais precisos na investigação de doenças causadas por mutações genéticas. Nesse contexto, vem ganhando destaque o diagnóstico laboratorial de diversas síndromes hereditárias que cursam com alterações neurológicas, a exemplo de doenças neurodegenerativas e neuromusculares, distúrbios do movimento, epilepsias, quadros neurovasculares e neuropatias periféricas, entre outras. O presente guia apresenta o portfólio do Grupo Fleury em Neurogenética, que reúne uma ampla gama de testes voltados justamente ao esclarecimento dessas condições.

APRESENTAÇÃOASSESSORIA MÉDICA

Oferece assessoria médica especializada por meio de profissionais capacitados não só nas diferentes técnicas de exames laboratoriais, como também com sólida experiência na prática clínica, o que lhes possibilita auxiliar os colegas, sempre que necessário, na escolha dos testes solicitados, nas dúvidas em relação aos resultados e nas discussões dos casos mais complexos.

ALCANCE NACIONAL

Disponibiliza nacionalmente seu portfólio neurogenético, seja por meio de suas marcas regionais, presentes em cinco Estados e no Distrito Federal, seja por meio de seu site especializado em genômica (www.fleurygenomica.com.br). Grande parte desse portfólio está disponível para realização em amostras de saliva, de forma que pacientes de qualquer ponto do País podem ter acesso aos testes da plataforma com o uso de um kit de coleta enviado pelos Correios.

www.fleurygenomica.com.br

2 3

1 DEMÊNCIAS

4 5

PORTFÓLIO DE TESTES EMNEUROGENÉTICA

2 DISTÚRBIOS DO MOVIMENTO

3 DOENÇAS CEREBROVASCULARES

4 DOENÇAS DO NEURÔNIO MOTOR

5 DOENÇAS NEUROMUSCULARES

6 NEUROPATIAS HEREDITÁRIAS

7 ATAXIAS

8 EPILEPSIAS

9 AUTISMO

10 OUTRAS SÍNDROMES NEUROLÓGICAS

+ OUTROS TESTES GENÉTICOS QUE AUXILIAM O DIAGNÓSTICO DAS SÍNDROMES NEUROLÓGICAS HEREDITÁRIAS

Doença de Alzheimer

1

6 7

DEMÊNCIAS

Forma mais comum de demência, responsável por 50% a 75% do total de casos, a doença de Alzheimer (DA) é definida como um quadro progressivo de deterioração da memória e de, pelo menos, outra função cognitiva, levando o paciente à perda da autonomia – desde que tenham sido excluídas outras causas de demência.

PAINEL GENÉTICO PARA DOENÇA DE ALZHEIMERGENES PESQUISADOS

PSEN2PSEN1APP

Resultados

Acompanhados por um laudo interpretativo.

Amostra

Sangue total ou saliva.

Metodologia

Sequenciamento de nova geração (NGS) de todas as regiões codificantes e flanqueadoras adjacentes aos éxons dos três genes relacionados à DA de início precoce.

Gene Locus cromossômico

Idade de início dos sintomas (anos)

Penetrância

APP 21q21.2 40 - 60 Completa

PSEN1 14q24.3 30 - 60 Completa

PSEN2 1q31-42 40 - 75 ∼ 95%

Adaptado de: Genet Med 2011; 13(6): 597-605.

Principais indicações

• Pacientes sintomáticos, após avaliação neurológica completa para DA, com história familiar positiva de DA autossômica dominante ou de início precoce.

• Indivíduos assintomáticos com história conhecida de familiar com mutação identificada em um dos três genes associados à DA de início precoce (sugere-se avaliação neurológica e neuropsiquiátrica concomitante).

Demência frontotemporalConsiderada a segunda causa mais comum de demência em pacientes com menos de 65 anos, a demência frontotemporal (DFT) responde por 5% a 15% de todos os casos da condição. Tem clínica heterogênea e caracteriza-se por alterações de personalidade e de comportamento, comprometimento da linguagem e da concentração e prejuízo de outras funções cognitivas, decorrentes de um processo degenerativo dos lobos frontal e temporal.

Gene Locus cromossômico

Idade de início dos sintomas (anos)

Apresentação clínica principal

MAPT 17q21.31 45 - 65 ++

DFTvc APPA APPS PSP/DCB DNM/ELA

+ - ++ -

GRN 17q21.31 35 - 89 +++ +++ - ++ -

C9orf72 9p21.2 27 - 87 +++ ++ + + +++

TBK1 12q14.2 34 – 78

Na DFT, observa-se história familiar em 25% a 50% dos casos e, em cerca de 10% dos pacientes, identifica-se um padrão de herança autossômica dominante. Nesse cenário, os estudos genéticos podem detectar alguns genes associados à DFT monogênica, sendo o MAPT, o GRN e o C9orf72 os mais frequentes.

PAINEL GENÉTICO PARA DEMÊNCIA FRONTOTEMPORALGENES PESQUISADOS

MAPTGRNC9orf72*

Resultados


Amostra


Metodologia

Sequenciamento de nova geração (NGS) de todas as regiões codificantes e flanqueadoras adjacentes aos éxons de quatro genes relacionados à DFT.


• Confirmação do quadro, já que a heterogeneidade clínica da DFT leva a um desafio diagnóstico.

• Casos sintomáticos suspeitos de DFT com história familiar sugestiva.

• Indivíduos assintomáticos que manifestem o desejo de realizar o teste após uma mutação ter sido previamente identificada em familiar acometido.

DFTvc = DFT variante comportamental; APPA = afasia progressiva primária agramática; APPS = afasia progressiva primária semântica; PPS/SCB: paralisia supranuclear progressiva/degeneração corticobasal; DNM/ELA: doença do neurônio motor/esclerose lateral amiotrófica.

Adaptado de: Front Aging Neurosci 2015; 7: 171.

TBK1 *A avaliação da expansão de hexanucleotídeos do gene C9orf72 não é realizada neste exame. Para mais informações, entre em contato com nossa equipe.

Embora a grande maioria dos pacientes desenvolva sintomas clínicos após os 65 anos de idade, cerca de 2% a 10% dos indivíduos acometidos apresentam um quadro de início precoce. Esses casos podem estar associados a formas raras da DA de herança autossômica dominante, causados por mutações de alta penetrância em três principais genes: APP, PSEN1 e PSEN2.

Principais genes associados à doença de Alzheimer de início precoce

Principais genes associados à demência frontotemporal

8 9

Distonias

2 DISTÚRBIOS DO MOVIMENTO

Distúrbios neurológicos do movimento, as distonias caracterizam-se por contrações musculares involuntárias, intermitentes ou sustentadas, que levam a movimentos ou posturas anormais e frequentemente repetitivos, em geral na forma de tremor ou torção. De acordo com a etiologia, são classificadas em hereditária, adquirida ou idiopática. Mais de 20 alterações monogênicas já foram identificadas nas distonias hereditárias e incluem tanto formas com padrão de herança autossômica dominante quanto formas autossômicas recessivas e ligadas ao X.

Gene Locus Tipo de herança Características fenotípicas

ANO3 11p14.3-p14.2 AD Distonia craniocervical com ou sem tremor dos membros superiores

ATP1A3 19q13.2 AD Distonia parkinsoniana de início rápido e precoce

GCH1 14q22.2 AD Distonia progressiva responsiva à dopa, com variação diurna

GNAL 18p11.21 AD Distonia predominantemente craniocervical

PRKRA 2q31.2 AR Distonia com parkinsonismo de início precoce. Sintomas orofaciais evidentes

PRRT2 16p11.2 AD Discinesia paroxística cinesiogênica

SGCE 7q21.3 AD Distonia mioclônica que afeta frequentemente músculos proximais, geralmente com início na primeira ou segunda décadas de vida

SLC2A1 1p34.2 AD Discinesia paroxística induzida pelo exercício, com ou sem epilepsia

SPR 2p13.2 AR Distonia generalizada de início precoce responsiva à dopa, frequentemente com hipotonia axial e outros sintomas neurológicos

TAF1 Xq13.1 Ligada ao X Distonia associada a parkinsonismo de início no adulto

TH 11p15.5 AR Distonia progressiva responsiva à dopa, com quadro rígido acinético

THAP1 8p11.21 AD Distonia de torsão de início adulto, com envolvimento predominantemente craniocervical e laríngeo

TOR1A 9q34.11 AD Distonia primária tipo torção, geralmente de início na infância

TUBB4A 19p13.3 AD Distonia espasmódica de início no adulto

Principais genes associados às distonias

Adaptado de: Brain 2013; 136; 2017-2037.* Síndromes neurológicas complexas nas quais a distonia é uma característica significativa, mas não necessariamente presente em todos os casos.

AD: autossômica dominante; AR: autossômica recessiva.Adaptado de: Brain 2013; 136; 2017-2037.

Alguns genes associados a distonias heredodegenerativas* Gene Locus Tipo de herança Características fenotípicas

ARSA 22q13.33 AR Leucodistrofia metacromática: retardo mental, paralisia pseudobulbar e espasticidade

ATM 11q22.3 AR Ataxia-telangiectasia: ataxia, apraxia oculomotora, telangiectasia, imunodeficiência

ATP7B 13q14.3 AR Doença de Wilson: parkinsonismo e tremores

GCDH 19p13.13 AR Acidemia glutárica tipo 1: macrocefalia, hipotonia axial, crises convulsivas, parkinsonismo

PANK2 20p13 AR Neurodegeneração por acúmulo cerebral de ferro tipo 1: alterações de comportamento, parkinsonismo, retinopatia pigmentar

PLA2G6 22q13.1 AR Neurodegeneração por acúmulo cerebral de ferro tipo 2: parkinsonismo, sintomas piramidais, declínio cognitivo, ataxia cerebelar

SLC6A3 5p15.33 AR Síndrome de deficiência hereditária de dopamina: distúrbio do movimento, sintomas piramidais

TIMM8A Xq22.1 Ligada ao X Síndrome da distonia-surdez: perda auditiva progressiva, cegueira cortical, espasticidade

WDR45 Xp11.23 Ligada ao X Encefalopatia da infância com neurodegeneração no adulto: atraso global do desenvolvimento, parkinsonismo e demência

PAINEL GENÉTICO PARA DISTONIASGENES PESQUISADOS

ANO3ADCY5 ATMARSA ATP1A3

CACNA1BATP7B CPCOL6A3 GCDH

GNALGCH1 KCTD17KCNMA1 MRE11A

PARK2PANK2 PLA2G6PCNA PNKD

PRRT2PRKRA SGCERELN SLC2A1

SPRSLC6A3 THTAF1 THAP1

TOR1ATIMM8A WDR45TUBB4A

Amostra


Metodologia

Sequenciamento de nova geração (NGS) de todas as regiões codificantes e flanqueadoras adjacentes aos éxons de 34 genes relacionados às distonias.

Resultados



• Investigação de distonias presumidamente hereditárias em indivíduos sintomáticos, em especial dos casos de início precoce ou com história familiar positiva, excluídas as causas de distonia adquirida.

• Confirmação diagnóstica de síndromes específicas que cursam com distonia e diagnóstico diferencial de quadros mais complexos.

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Doença de WilsonCondição rara, que afeta cerca de 1:30.000 indivíduos, a doença de Wilson (DW) está associada a um defeito no metabolismo do cobre, sobretudo com comprometimento hepático, neurológico e psiquiátrico em espectros variáveis. As principais manifestações clínicas relacionadas a esses sistemas incluem icterícia, hepatite autolimitada, crônica ou fulminante, distúrbios do movimento, como tremores, perda do controle motor fino e coreia, distonias, depressão e alteração de comportamento, entre outras.

A DW é de herança autossômica recessiva e está associada a mutações no gene ATP7B. O diagnóstico do quadro fica estabelecido pela combinação de sinais clínicos, como a presença do anel de Kayser-Fleischer na córnea, por achados bioquímicos e pela detecção de variantes patogênicas bialélicas no gene ATP7B.

Amostra


Metodologia

Sequenciamento de nova geração (NGS) de todas as regiões codificantes e flanqueadoras adjacentes aos éxons do gene ATP7B.

Resultados



• Confirmação diagnóstica da doença de Wilson em paciente com suspeita do quadro.

• Rastreamento de irmãos assintomáticos de um indivíduo afetado.

TESTE MOLECULAR PARA DOENÇA DE WILSONGENE PESQUISADO

ATP7B

Demência e parkinsonismoDevido à complexidade do quadro clínico, em muitos casos os sintomas de demência se sobrepõem aos sinais de parkinsonismo, tornando o diagnóstico diferencial da condição específica um desafio. Ademais, sabe-se que, além das formas monogênicas dessa doença, outros genes podem estar associados como causa ou como fator de risco, com diferentes tipos de herança e graus de penetrância, mesmo em quadros tardios ou esporádicos. A esses fatores soma-se ainda a possibilidade de outras síndromes específicas mais raras que se apresentam com sintomas semelhantes.

É nesse contexto que entra o painel genético para pesquisa de demência e parkinsonismo, uma vez que inclui não somente os genes mais comuns associados ao Alzheimer e à DFT, como também uma gama de outros genes implicados nesse grupo de doenças.

Amostra


Metodologia

Sequenciamento de nova geração (NGS) de todas as regiões codificantes e flanqueadoras adjacentes aos éxons de 38 genes relacionados a demências e parkinsonismo.

Resultados



• Auxílio ao diagnóstico diferencial, especialmente diante de quadros mais complexos e atípicos ou na presença de sintomas que se sobrepõem entre diversas síndromes.

• Confirmação diagnóstica de síndromes específicas que cursam com sintomas neurológicos, incluindo quadros demenciais e/ou sinais de parkinsonismo.

GENES PESQUISADOS

AAASA2M APOEACE APP

ATP1A3ATP13A2 CSF1RC9orf72* DCTN1

EIF4G1DNMT1 GBAFBXO7 GCH1

HTRA2GRN MAPTLRRK2 MPO

PARK7 (DJ-1)PARK2 PLA2G6PINK1 POLG

PRNPPRKRA PSEN2PSEN1 SLC6A3

SNCBSNCA THTAF1 TREM2

UCHL1TYROBP VPS35

PAINEL GENÉTICO PARA DEMÊNCIAS E PARKINSONISMO*A avaliação da expansão de hexanucleotídeos do gene C9orf72 não é realizada neste exame. Para mais informações, entre em contato com nossa equipe.

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3 DOENÇAS CEREBROVASCULARES

CadasilA doença cerebral de pequenos vasos (DCPV) é uma importante causa de acidente vascular cerebral e prejuízo cognitivo. Apesar de suas formas esporádicas serem mais comuns, geralmente associadas à idade e à hipertensão, a DCPV pode também ter etiologia genética monogênica. Nesse grupo, a mais frequente é a Cadasil, do inglês, cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy.

De herança autossômica dominante, a Cadasil caracteriza-se por um quadro precoce de múltiplos acidentes vasculares cerebrais e demência progressiva, em associação com sintomas como cefaleia, alterações psiquiátricas e crises convulsivas, entre outros.

A síndrome está relacionada a mutações no gene NOTCH3, presentes em mais de 95% dos pacientes com essa condição.

Amostra


Metodologia

Sequenciamento de nova geração (NGS) de todas as regiões codificantes e não codificantes adjacentes aos éxons do gene NOTCH3.

Resultados



• Confirmação diagnóstica da Cadasil em paciente com quadro clínico sugestivo, com atenção para a história familiar.

• Aconselhamento genético da família de indivíduo afetado.

GENE PESQUISADO

NOTCH3

TESTE MOLECULAR PARA CADASIL

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Acidente vascular cerebral hereditário /hemiplegia hereditáriaAssim como inúmeras outras doenças, o acidente vascular cerebral (AVC) tem uma etiologia complexa, com interação de múltiplos fatores genéticos e ambientais. Entretanto, em alguns casos, pode-se estabelecer um componente familiar para o quadro. Estudos vêm mostrando que uma história familiar positiva de AVC aumenta o risco do evento em cerca de 30%, sobretudo em indivíduos com menos de 70 anos.

Entre as síndromes hereditárias que aumentam o risco de AVC estão, por exemplo, as doenças de pequenos vasos cerebrais, como a Cadasil, os quadros associados a mutações nos genes COL4A1 e COL4A2, que codificam o colágeno tipo IV, a deficiência de ornitina transcarbamilase (OTC) e as síndromes epilépticas relacionadas a mutações nos genes POLG ou SLC2A1, entre outras. Ademais, a enxaqueca hemiplégica familiar, que se associa a mutações nos genes CACNA1A (tipo 1), ATP1A2 (tipo 2) e SCN1A (tipo 3), pode estar raramente relacionada a episódios de infarto cerebral.

Amostra


Metodologia

Sequenciamento de nova geração (NGS) de todas as regiões codificantes e flanqueadoras adjacentes aos éxons de dez genes relacionados à suscetibilidade ao AVC.

Resultados



• Confirmação diagnóstica em paciente com quadro clínico sugestivo, em especial se o evento for precoce e houver história familiar positiva.

• Diagnóstico diferencial entre as diversas síndromes de suscetibilidade à doença cerebrovascular.


GENES PESQUISADOS

ATP1A2

PAINEL GENÉTICO PARA SUSCETIBILIDADE À DOENÇA CEREBROVASCULAR

ATP1A3 CACNA1A COL4A1 COL4A2

NOTCH3 OTC POLG SCN1A SLC2A1

Angioma cavernosoAs malformações cavernosas cerebrais (MCC), que podem ser esporádicas ou transmitidas por herança autossômica dominante, têm prevalência de 0,1% a 0,5% na população geral. Frequentemente se detectam tais lesões de forma acidental em exames de imagem realizados por outras indicações, embora elas possam constituir um foco ictal ou desencadear uma hemorragia cerebral.

Em relação às formas herdadas, três síndromes estão bem definidas:

➔ MCC tipo 1: causada por mutações no gene KRIT1;

➔ MCC tipo 2: causada por mutações no gene CCM2;

➔ MCC tipo 3: causada por mutações no gene PDCD10.

Metodologia

Sequenciamento de nova geração (NGS) de todas as regiões codificantes e flanqueadoras adjacentes aos éxons dos três genes relacionados à forma autossômica dominante do angioma cavernoso.

GENES PESQUISADOS

CCM2

Amostra


Resultados



• Confirmação diagnóstica em paciente com quadro clínico sugestivo e/ou achado suspeito em exames de imagem, com atenção para a história familiar.


KRIT1 PDCD10

PAINEL GENÉTICO PARA ANGIOMA CAVERNOSO

1716

4 DOENÇAS DO NEURÔNIO MOTOR

Esclerose lateral amiotróficaCom uma incidência estimada de 1:100.000 indivíduos, a esclerose lateral amiotrófica (ELA) é uma doença neurodegenerativa progressiva, de prognóstico desfavorável, com comprometimento tanto dos neurônios motores superiores quanto dos inferiores, causando sintomas como fraqueza muscular, espasmos e câimbras, podendo evoluir para disfagia, disartria e insuficiência respiratória.

Estima-se que cerca de 10% dos casos de ELA sejam familiais, com envolvimento de diversos genes com padrão de herança variável, sendo o C9orf72, o SOD1, o TARDPB e o FUS os mais frequentemente implicados.

Principais genes associados à patogênese da ELA

AD: autossômica dominante; AEC: ataxia espinocerebelar; AMP: atrofia muscular progressiva; AR: autossômica recessiva; CMT: Charcot-Marie-Tooth; DFT: demência frontotemporal; DP: doença de Parkinson; ELA: esclerose lateral amiotrófica; ELP: esclerose lateral primária; MCIDPDFT: miopatia com corpos de inclusão com doença de Paget de início precoce e demência frontotemporal; NMH: neuropatia motora hereditária; PEF: paraplegia espástica familiar.

Gene Locus Tipo de herança Características fenotípicas cromossômico

ALS2 2q33.1 AR ELA juvenil, ELP juvenil, PEF

ANG 14q11.2 AD/esporádica ELA, DP

CHCHD10 22q11.23 AD ELA, DFT, ataxia cerebelar, miopatia

CHMP2B 3p11.2 AD ELA, ELA-DFT, DFT

C9orf72 9p21.2 AD ELA, ELA-DFT, DFT, parkinsonismo (raro), psicose

DAO 12q24.11 AD ELA

DCTN1 2p13.1 AD ELA, AMP, DFT, NMH VIIB, síndrome de Perry

FIG4 6q21 AD/AR ELA, ELP, CMT4J, síndrome de Yunis-Varon

FUS 16p11.2 AD ELA, ELA juvenil, DFT

HNRNPA1 12q13.13 AD ELA, DFT, MCIDPDFT

HNRNPA2B1 7p15.2 AD ELA, DFT, MCIDPDFT

MATR3 5q31.2 AD ELA, miopatia distal tipo 2, ELA com miopatia

OPTN 10p13 AD/AR ELA, glaucoma de ângulo aberto

PFN1 17p13.2 AD ELA

SETX 9q34.13 AD Início <25 anos, AEC1

SIGMAR1 9p13.1 AR ELA, DFT

SOD1 21q22.11 AD/AR/de novo ELA, DFT (rara), AMP

SPG11 15q21.1 AR ELA juvenil, PEF

SQSTM1 5q35.3 AD ELA, DFT

TARDBP 1p36.22 AD/AR/de novo ELA, DFT, DP

TBK1 12q14.2 AD ELA

TUBA4A 2q35 AD ELA, ELA-DFT, DFT

UBQLN2 Xp11.21 Ligada ao X ELA, DFT

VAPB 20q13.32 AD ELA, AMP

VCP 9p13.3 AD ELA, ELA-DFT, DFT, MCIDPDFT

Adaptado de: Neurol Clin. 2015; 33(4): 807-830.

Amostra


Metodologia

Sequenciamento de nova geração (NGS) de todas as regiões codificantes e flanqueadoras adjacentes aos éxons de 44 genes relacionados à esclerose lateral amiotrófica.

Resultados



• Confirmação diagnóstica em paciente com quadro clínico sugestivo, especialmente com história familiar positiva.

• Auxílio ao diagnóstico diferencial, sobretudo diante de quadros mais complexos e atípicos ou na presença de sintomas que se sobrepõem entre diversas síndromes.


GENES PESQUISADOS

ABHD12ABCD1 ANGALS2 ARHGEF28

CHCHD10C9orf72* CHMP2BCHGB CRYM

DCTN1DAO FIG4ERBB4 FUS

HNRNPA1GRN LUMHNRNPA2B1 MAPT

NEFHMATR3 OPTNNEK1 PFN1

PSEN1PRPH SIGMAR1SETX SOD1

SPF20SPG11 TAF15SQSTM1 TARDBP

TREM2TBK1 TRPM7

PAINEL GENÉTICO PARA ESCLEROSE LATERAL AMIOTRÓFICA

TUBA4A UBQLN2

VAPBUNC13A VCP VEGFA

*A avaliação da expansão de hexanucleotídeos do gene C9orf72 não é realizada neste exame. Para mais informações, entre em contato com nossa equipe médica.

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Genes mais frequentemente associados à paraplegia espástica familiarParaplegia espástica familiarFormando um grupo heterogêneo de doenças herdadas, a paraplegia espástica familiar (PEF) caracteriza-se por degeneração retrógrada das fibras axonais corticoespinhais. O quadro clínico chave desses pacientes é a espasticidade dos membros inferiores, que, geralmente, se mostra mais proeminente que a fraqueza muscular, associado à hiper--reflexia tendinosa profunda. As formas mais complicadas podem cursar também com déficit cognitivo, atrofia cerebelar, polineuropatia, epilepsia, anormalidades esqueléticas e atrofia óptica, entre outras manifestações.

Até o momento, mais de 55 genes já foram identificados em associação com a doença, que pode apresentar tanto herança autossômica dominante ou recessiva quanto ligada ao X e mitocondrial.

Amostra


Metodologia

Sequenciamento de nova geração (NGS) de todas as regiões codificantes e flanqueadoras adjacentes aos éxons de 26 genes relacionados à paraplegia espástica familiar.

Resultados



• Confirmação diagnóstica em paciente com quadro clínico sugestivo, especialmente se houver história familiar positiva.

• Auxílio ao diagnóstico diferencial, sobretudo diante de quadros mais complexos ou na presença de sintomas que se sobrepõem entre diversas síndromes.


GENES PESQUISADOS

ACOX1ABCD1 ATL1AP5Z1 BSCL2

DSTYKCYP7B1 KIF1AFA2H KIF5A

NIPA1L1CAM PLP1OPA3 REEP1

SLC16A2RTN2 SPASTSLC33A1 SPG7(PGN)

SPG11 (KIAA1840) SPG21 (ACP33)SPG20

WASHC5

PAINEL GENÉTICO PARA PARAPLEGIA ESPÁSTICA FAMILIAR

ZFYVE26 ZFYVE27

Adaptado de: Exp Neurol 2014; 261: 518-539.

Gene Locus Tipo de Início dos Sintomas que podem estar associados cromossômico herança sintomas AP5Z1 7p22.1 AR Vida adulta – ATL1 14q22.1 AD Infância Atrofia muscular de membros inferiores, convulsões, ataxia, atrofia óptica, espasticidade de membros superiores, polineuropatia axonal sensitivo-motora, alteração cognitiva, comprometimento de nervos cranianos, deficiência intelectual BSCL2 11q12.3 AD Adolescência Amiotrofia muscular dos pés e das mãos, doença do neurônio motor inferior CYP7B1 8q12.3 AR Variável Atrofia óptica, ataxia cerebelar, lesões de substância branca FA2H 16q23.1 AR Infância Alterações cognitivas, epilepsia KIF1A 2q37.3 AR Adolescência Polineuropatia sensitiva, alterações cerebelares, hipoacusia KIF5A 12q13.3 AD Infância Amiotrofia distal das extremidades superiores, alterações cognitivas, polineuropatia, disautonomia, parkinsonismo, surdez, retinopatia pigmentar L1CAM Xq28 Ligada ao X Infância Deficiência intelectual, afasia, marcha arrastada, polegares aduzidos, hidrocefalia, agenesia de corpo caloso NIPA1 15q11.2 AD Adolescência Epilepsia generalizada idiopática, disartria, polineuropatia, alterações cognitivas, distonia facial, atrofia muscular das mãos, espasticidade de membros superiores OPA3 19q13.32 AR Infância Atrofia óptica, coreia, ataxia cerebelar, demência PLP1 Xq22.2 Ligada ao X Variável Convulsões, deficiência intelectual, nistagmo, ataxia, polineuropatia REEP1 2p11.2 AD Infância Polineuropatia, ataxia cerebelar, tremor, demência, amiotrofia muscular das mãos RTN2 19q13.32 AD Infância – SLC16A2 Xq13.2 Ligada ao X Infância Deficiência intelectual, atrofia muscular, discinesia, nistagmo, ataxia SLC33A1 3q25.31 AD Variável – SPAST 2p22.3 AD Variável Alteração cognitiva, epilepsia, ataxia, psicose, espasticidade de membros superiores, pés cavos, alterações de fossa posterior, polineuropatia, tremores SPG7 (PGN) 16q24.3 AR Variável Atrofia cerebelar, polineuropatia, atrofia óptica, paralisia supranuclear, alterações cognitivas, escoliose SPG11 15q21.1 AR Variável Atrofia cerebelar, polineuropatia, lesões da substância branca, (KIAA1840) convulsões, alterações cognitivas, amiotrofia, parkinsonismo SPG20 13q13.3 AR Infância Deficiência intelectual, disartria, espasticidade de membros superiores, alterações cerebelares SPG21 15q22.31 AR Infância Demência, lesões da substância branca, sintomas extrapiramidais (ACP33) WASHC5 8q24.13 AD Vida adulta – ZFYVE26 14q24.1 AR Infância Retinopatia pigmentar, alterações cerebelares, polineuropatia, amiotrofia, convulsões, deficiência intelectual ZFYVE27 10q24.2 AD Vida adulta Pé equino

AD: autossômica dominante; AR: autossômica recessiva.

20 21

5 DOENÇAS NEUROMUSCULARES

Distrofia muscular de Duchenne e BeckerMutações no gene da distrofina, o DMD, localizado no cromossomo X, são as causas de duas das mais importantes doenças neuromusculares – a distrofia muscular de Duchenne (DMD) e a distrofia muscular de Becker (DMB). Enquanto, na DMD, há deficiência da distrofina, na DMB, essa proteína é expressa de forma mutada.

A DMD se manifesta em meninos, ainda na infância, com um quadro típico de fraqueza muscular progressiva, que geralmente evolui para necessidade de usar cadeira de rodas antes dos 12 anos de idade, comprometendo também a musculatura respiratória e cardíaca. A DMB, por sua vez, apresenta um quadro clínico semelhante, mas variável em idade de início e gravidade dos sintomas.

O defeito molecular mais comum no gene DMD é a deleção de um ou mais éxons, que ocorre em 65% dos casos de DMD, seguida pelas duplicações, vistas em 6% a 10% dos pacientes. Os casos restantes usualmente decorrem de pequenas mutações ou pequenos rearranjos ou, ainda, mais raramente, de rearranjos complexos.

Dessa forma, para o diagnóstico genético desses quadros, recomenda-se uma análise quantitativa do gene DMD, teste que consegue detectar a alteração na maioria dos indivíduos acometidos, combinada com uma abordagem qualitativa.

Entre os métodos quantitativos, o MLPA, sigla de multiplex ligation-dependent probe amplification, é hoje o mais amplamente usado. O teste analisa de forma simultânea os 79 éxons do gene DMD, identificando tanto as microdeleções quanto as microduplicações. Já o estudo qualitativo é representado pelo sequenciamento de toda a região codificante do gene, a fim de detectar pequenas mutações.

Metodologia

Investigação da presença de microdeleções e microduplicações no gene DMD por MLPA, com sondas para os 79 éxons do gene.

GENE PESQUISADO

DMD

Amostra: sangue total.

Resultados



• MLPA: teste inicial de escolha para o diagnóstico das distrofias musculares de Duchenne e Becker, uma vez que é capaz de detectar cerca de 65% dos indivíduos acometidos.

• Sequenciamento: para o diagnóstico dos casos em que não foi possível encontrar alterações no gene pela técnica MLPA.

• Teste ampliado: pode ser usado também como teste diagnóstico inicial.

• Além da confirmação diagnóstica, a pesquisa genética permite estabelecer uma correlação entre genótipo e fenótipo, com melhor predição de prognóstico, e possibilita o aconselhamento genético da família.

TESTE MOLECULAR (MLPA) PARA DISTROFIA MUSCULAR DE DUCHENNE E BECKER

Metodologia

Sequenciamento de nova geração (NGS) de todas as regiões codificantes e não codificantes adjacentes aos éxons do gene DMD.

GENE PESQUISADO

DMD


Resultados


SEQUENCIAMENTO DO GENE DMD PARA DISTROFIA MUSCULARDE DUCHENNE E BECKER

Metodologia

• Investigação da presença de microdeleções e microduplicações no gene DMD por MLPA, com sondas para os 79 éxons do gene.

• Sequenciamento de nova geração (NGS) de todas as regiões codificantes e não codificantes adjacentes aos éxons do gene DMD.

GENE PESQUISADO

DMD


Resultados


ANÁLISE DO GENE DMD PARA DISTROFIA MUSCULAR DE DUCHENNE E BECKER – TESTE AMPLIADO (MLPA + SEQUENCIAMENTO)

22 23

6Doença de Charcot-Marie-ToothA neuropatia hereditária de Charcot-Marie-Tooth (CMT) contempla um grupo de distúrbios caracterizados por uma polineuropatia crônica motora e sensitiva, resultante do comprometimento dos nervos periféricos.

Os indivíduos acometidos geralmente apresentam uma neuropatia motora distal e simétrica, de progressão lenta, em braços e pernas, que causa fraqueza e atrofia muscular dos pés e das mãos, combinadas a uma perda de sensibilidade de graus variados e dos reflexos tendinosos.

O diagnóstico baseia-se no quadro clínico e no exame físico neurológico, somados a exames complementares, como a eletroneuromiografia. Nesse contexto, os testes genéticos auxiliam o médico na confirmação diagnóstica.

Classificação da doença de Charcot-Marie-Tooth e genes associados a cada tipo

Adaptado de: Gene Reviews.

Classificação % do total de Tipo de herança Caracterização Genes associados casos de CMT

CMT tipo 1 40-50% AD Neuropatia EGR2, LITAF, MPZ, NEFL, PMP22 desmielinizante periférica

CMT tipo 2 10-15% AD Neuropatia axonal AARS, DNAJB2, DYNC1H1, GARS, GDAP1, HSPB1, (não desmielinizante) HSPB8, IGHMBP2, KIF1B, LMNA, LRSAM1, MARS, periférica MED25, MFN2, MPZ, NEFL, RAB7A, TRPV4

Forma Rara AD Combinação de DNM2, GNB4, MPZ, YARS intermediária neuropatia axonal e desmielinizante

CMT tipo 4 Rara AR Combinação de EGR2, FGD4, FIG4, GDAP1, MTMR2, NDRG1, PRX, neuropatia axonal SBF2, SH3TC2 e desmielinizante

CMT ligada 10-15% Ligada ao X Neuropatia axonal AIFM1, GJB1, PDK3, PRPS1 ao com alterações X (CMTX1) secundárias da mielina

Amostra: sangue total ou saliva.

Metodologia

Sequenciamento de nova geração (NGS) de todas as regiões codificantes e flanqueadoras adjacentes aos éxons de 28 genes relacionados à doença de Charcot-Marie-Tooth.

Resultados






GENES PESQUISADOS

DNM2AARS EGR2DYNC1H1 FGD4

PAINEL GENÉTICO PARA DOENÇA DE CHARCOT-MARIE-TOOTH

GDAP1GARS HSPB1GJB1 HSPB8

LRSAM1LMNA MFN2MED25 MPZ

NEFLNDRG1 PMP22*PDK3 PRPS1

SBF2RAB7A TRPV4SH3TC2

FIG4

LITAF

MTMR2

PRX


Metodologia

Sequenciamento de nova geração (NGS) de todas as regiões codificantes e flanqueadoras adjacentes aos éxons de 59 genes relacionados à doença de Charcot-Marie-Tooth e quadros associados.

Resultados


GENES PESQUISADOS

AIFM1AARS ATP7AATL1 BSCL2

PAINEL GENÉTICO PARA DOENÇA DE CHARCOT-MARIE-TOOTH ESTENDIDO*

DNAJB2DHTKD1 DNMT1DNM2 DYNC1H1

FGD4FAM134B GANFIG4 GARS

GNB4GJB1 HSPB1HINT1 HSPB8

INF2IKBKAP KIF1BKIF1A

COX6A1

EGR2

GDAP1

IGHMBP2

KIF5A LITAF

LRSAM1LMNA MED25MARS MFN2

NDRG1MTMR2 NGFNEFL NTRK1

PMP22**PLEKHG5 PRXPRPS1 RAB7A

SBF2SBF1 SLC12A6SH3TC2 SPTLC1

TRPV4TRIM2 WNK1TTR

MPZ

PDK3

REEP1

SPTLC2

YARS

NEUROPATIAS HEREDITÁRIAS

*O painel estendido contempla genes associados à CMT e a outras doenças que cursam com sinais de neuropatia e que configuram importantes diagnósticos diferenciais.

** Este exame não contempla a avaliação de grandes deleções e duplicações no gene PMP22.

* Este exame não contempla a avaliação de grandes deleções e duplicações no gene PMP22.


24 25

Neuropatia motora hereditáriaAs neuropatias motoras hereditárias (NMH) compreendem um grupo heterogêneo de doenças que afetam predominantemente os neurônios motores do sistema nervoso periférico. Os indivíduos acometidos apresentam fraqueza muscular progressiva dos membros, distal, sem evidência de alterações sensitivas.

A etiologia genética das NHM é diversa e vários genes e loci associados já foram descritos, com diferentes tipos de herança envolvidos.

Principais genes associados às neuropatias motoras hereditárias

Gene Locus Tipo de cromossômico herança

ATP7A Xq21.1 Ligada ao X

BSCL2 11q12.3 AD

DCTN1 2p13.1 AD

GARS 7p14.3 AD

HSPB1 7q11.23 AD

HSPB8 12q24.23 AD

IGHMBP2 11q13.3 AR

REEP1 2p11.2 AD

SLC5A7 2q12.3 AD

TRPV4 12q24.11 AD


Metodologia

Sequenciamento de nova geração (NGS) de todas as regiões codificantes e flanqueadoras adjacentes aos éxons de 15 genes relacionados à neuropatia motora hereditária.

Resultados


GENES PESQUISADOS

BSCL2ATP7A DNMT1DCTN1 FIG4

PAINEL GENÉTICO PARA NEUROPATIA MOTORA HEREDITÁRIA

GARSGAN HSPB8HSPB1 IGHMBP2

REEP1MEGF10 SLC5A7SETX TRPV4Principais indicações




Neuropatia sensitiva hereditáriaAlgumas neuropatias axonais ocasionam essencialmente sintomas sensitivos, sendo classificadas como neuropatias sensitivas hereditárias (NSH). A forma mais comum do quadro decorre de mutações no gene SPTLC1, mas outros genes já foram descritos em associação com a doença.

Principais genes associados às neuropatias sensitivas hereditárias

Gene Locus Tipo de cromossômico herança

ATL1 14q22.1 AD

DNMT1 19p13.2 AD

FAM134B 5p15.1 AR

IKBKAP 9q31.3 AR

KIF1A 2q37.3 AR

NGF 1p13.2 AR

NTRK1 1q23.1 AR

SPTLC1 9q22.31 AD

SPTLC2 14q24.3 AD

WNK1 12p13.33 AR


Metodologia

Sequenciamento de nova geração (NGS) de todas as regiões codificantes e flanqueadoras adjacentes aos éxons de 11 genes relacionados à neuropatia sensitiva hereditária.

Resultados


GENES PESQUISADOS

DNMT1ATL1 IKBKAPFAM134B KIF1A

PAINEL GENÉTICO PARA NEUROPATIA SENSITIVA HEREDITÁRIA

NTRK1NGF SPTLC1ACN9A SPTLC2

WNK1Principais indicações




AD: autossômica dominante; AR: autossômica recessiva. AD: autossômica dominante; AR: autossômica recessiva.

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Neuropatia periférica sensível à compressãoCaracterizada por episódios recorrentes de neuropatia sensitivo-motora focal e indolor em um único nervo, geralmente desencadeados por pressão, a neuropatia periférica sensível à compressão tem, na maioria dos casos, herança autossômica dominante e deriva de uma deleção no gene PMP22.


Metodologia: MLPA.

Resultados


GENE PESQUISADO

PMP22


• Confirmação diagnóstica do quadro em paciente com sinais sugestivos, com atenção para a história familiar.


TESTE MOLECULAR PARA NEUROPATIA PERIFÉRICA SENSÍVEL À COMPRESSÃO

Amiloidose familiarCausada por deposição de substância amiloide nos tecidos, a amiloidose familiar caracteriza-se por uma neuropatia sensitivo-motora lentamente progressiva, associada a uma disfunção autonômica e a um comprometimento de múltiplos sistemas, que causa cardiomiopatia, nefropatia, opacidade vítrea e alterações do sistema nervoso central, entre outras manifestações.

O TTR, de herança autossômica dominante, é o único gene identificado como causa da doença até o momento.


Metodologia

Sequenciamento de nova geração (NGS) de todas as regiões codificantes e não codificantes adjacentes aos éxons do gene TTR.

Resultados


GENE PESQUISADO

TTR




TESTE MOLECULAR PARA AMILOIDOSE FAMILIAR

Outras neuropatias hereditárias, incluindo a amiloidose familiarAs neuropatias hereditárias formam um grupo amplo e heterogêneo de doenças e também são sintomas de diferentes síndromes. Nesse contexto, além dos anteriormente citados, outros quadros podem apresentar sinais de neuropatia periférica e merecem ser investigados de acordo com a suspeita clínica.

Algumas síndromes clínicas que podem cursar com sinais de neuropatia periférica

Síndrome Gene envolvido

ATP7ASíndrome de Menkes

DNAJB2Atrofia muscular espinal distal autossômica recessiva tipo 5

GANNeuropatia axonal gigante

GLADoença de Fabry

PLEKHG5Atrofia muscular espinal distal autossômica recessiva tipo 4

SLC12A6Agenesia de corpo caloso com neuropatia periférica

TFGNeuropatia motora e sensitiva hereditária tipo Okinawa


Metodologia

Sequenciamento de nova geração (NGS) de todas as regiões codificantes e flanqueadoras adjacentes aos éxons de 11 genes relacionados a síndromes que cursam com neuropatia periférica, incluindo a amiloidose familiar.

Resultados


GENES PESQUISADOS

BSCL2ATP7A GANDNAJB2 GLA

PAINEL GENÉTICO PARA OUTRAS NEUROPATIAS HEREDITÁRIAS, INCLUINDO A AMILOIDOSE FAMILIAR

PLEKHG5IGHMBP2 SLC12A6REEP1 TGF

TTRPrincipais indicações

• Confirmação diagnóstica em paciente com quadro clínico sugestivo de uma síndrome específica englobada no painel.

• Diagnóstico diferencial diante de quadros heterogêneos e não específicos que cursam com sintomas de neuropatia periférica.

• Aconselhamento genético da família de indivíduo afetado por doença causada por um gene pesquisado pelo painel.

28 29

7Ataxia espinocerebelarAs ataxias espinocerebelares (AEC), ou ataxias cerebelares autossômicas dominantes, formam um grupo heterogêneo de doenças degenerativas caracterizadas por uma disfunção do cerebelo e do tronco cerebral. Todos os pacientes afetados exibem ataxia cerebelar associada a outros sintomas, como nistagmo, disartria, disdiadococinesia, neuropatia periférica, manifestações extrapiramidais e, em alguns casos, até comprometimento cognitivo e convulsões.

Apesar da semelhança clínica, causas genéticas diversas estão relacionadas às ataxias espinocerebelares, que são divididas em mais de 30 diferentes síndromes clínicas. Nesse cenário, as decorrentes de expansão da poliglutamina (expansão CAG) ocorrem com maior frequência, com destaque para os tipos 3, 1, 2 e 6, que são os mais prevalentes.

ATAXIAS

Genes associados aos tipos mais frequentes de ataxia espinocerebelar Tipo Gene Locus Sintomas associados cromossômico

AEC1 ATXN1 6p22.3 Sinais piramidais, neuropatia periférica, amiotrofia, oftalmoparesia, declínio cognitivo ocasional

AEC2 ATXN2 12q24.12 Sinais extrapiramidais, demência (rara), oftalmoplegia, neuropatia periférica, sinais piramidais

AEC3 ATXN3 14q32.12 Sinais piramidais e extrapiramidais, amiotrofia, exoftalmia, oftalmoparesia

AEC6 CACNA1A 19p13.13 Ataxia cerebelar pura de início tardio, progressão muito lenta

AEC7 ATXN7 3p14.1 Distrofia macular pigmentar, oftalmoplegia, sinais piramidais e extrapiramidais

Adaptado de: Neurol Clin. 2013; 31 (4): 987-1007.


Metodologia

Análise de repetições CAG nos genes ATXN1, ATXN2, ATXN3, ATXN7 e CACNA1A, feita por eletroforese capilar.

Resultados


GENES PESQUISADOS

ATXN1


• Confirmação diagnóstica dos casos esporádicos ou em pacientes com história familiar positiva, mas sem etiologia genética definida.


PAINEL GENÉTICO PARA ATAXIAS ESPINOCEREBELARES

ATXN2 ATXN3 CACNA1A

Ataxias hereditáriasGrupo de doenças de etiologia genética, as ataxias hereditárias (AH) decorrem de uma disfunção cerebelar, de comprometimento da medula espinhal, de alterações neurológicas periféricas ou de uma combinação desses fatores. Têm, como característica comum, um déficit progressivo da coordenação, com especial impacto na marcha, que se mostra com base alargada e instável. Em geral, também se observam nistagmo, alteração dos movimentos dos membros e disartria.

Nas AH, a heterogeneidade genética é ampla e mutações em inúmeros genes, com diferentes tipos de herança, já foram estabelecidas como causa dos diferentes quadros. As ataxias cerebelares autossômicas dominantes, ou ataxias espinocerebelares, têm prevalência estimada de 1-5:100.000, sendo os tipos 3, 1, 2 e 6 os mais frequentes. Já as AH autossômicas recessivas ocorrem em cerca de 3:100.000 indivíduos e as síndromes mais comuns incluem a ataxia de Friedreich, a ataxia-telangiectasia e a ataxia com apraxia oculomotora.

>

ATXN7

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ATAXIAS EPISÓDICAS

Principais genes associados às ataxias hereditárias

ATAXIAS CEREBELARES AUTOSSÔMICAS DOMINANTES

Classificação Gene Locus Características fenotípicas associadas cromossômico

AEC1 ATXN1 6p22.3 Sinais piramidais, neuropatia periférica, amiotrofia, oftalmoparesia, declínio cognitivo ocasional

AEC2 ATXN2 12q24.12 Sinais extrapiramidais, demência (rara), oftalmoplegia, neuropatia periférica, sinais piramidais

AEC3 ATXN3 14q32.12 Sinais piramidais e extrapiramidais, amiotrofia, exoftalmia, oftalmoparesia

AEC5 SPTBN2 11q13.2 Início precoce, curso lento

AEC6 CACNA1A 19p13.13 Ataxia cerebelar pura de início tardio, progressão muito lenta

AEC11 TTBK2 15q15.2 Quadro geralmente leve

AEC13 KCNC3 19q13.33 Deficiência intelectual leve, baixa estatura

AEC14 PRKCG 19q13.42 Mioclonias precoces de distribuição axial

AEC15 ITPR1 3p26.1 Ataxia cerebelar pura, de progressão lenta

AEC19/22 KCND3 1p13.2 Progressão lenta, hiper-reflexia, mioclonias, comprometimento cognitivo (raro)

AEC23 PDYN 20p13 Disartria, movimentos oculares anormais

AEC27 FGF14 13q33.1 Tremor de início precoce, discinesia, déficits cognitivos

AEC28 AFG3L2 18p11.21 Nistagmo, oftalmoparesia, ptose, hiper-reflexia

AEC34 ELOVL4 6q14.1 Alterações cutâneas

AEC35 TGM6 20p13 Hiper-reflexia

AEC42 CACNA1G 17q21.33 Sinais piramidais leves

AEC GRID2 4q22.1-q22.2 Raramente AD, descrita originalmente como AR, atraso cognitivo, relacionada movimentos oculares anormais, perda auditiva ao GRID2

Ataxia de ATP1A3 19q13.2 Atrofia cerebelar início rápido



AE1 KCNA1 12p13.32 AD, ataxia de marcha, mioquimia, crises com duração de segundos a minutos, induzidas por susto ou exercício, ausência de vertigem

AE2 CACNA1A 19p13.13 AD, ataxia de marcha, nistagmo, crises com duração de minutos a horas, induzidas por alteração postural, vertigem

AE6 SLC1A3 5p13.2 AD, convulsões, enxaqueca, início na infância

Síndrome ATP1A3 19q13.2 AD, ataxia cerebelar, arreflexia, pés cavos, atrofia óptica, perda auditiva CAPOS neurossensorial, hemiplegia




32 33


ATAXIAS HEREDITÁRIAS AUTOSSÔMICAS RECESSIVAS



AEC-AR10 ANO10 3p22.1-p21.3 Nistagmo, fasciculações, espasticidade

Ataxia com APTX 9p21.1 Apraxia oculomotora, coreoatetose, deficiência intelectual leve, apraxia hipoalbuminemia oculomotora tipo 1

Ataxia- ATM 11q22.3 Telangiectasias, imunodeficiência, instabilidade cromossômica, -telangiectasia suscetibilidade a neoplasias

AEC de início C10orf2 10q24.31 Neuropatia periférica, atetose, atrofia óptica, surdez, oftalmoplegia na infância

Xantomatose CYP27A1 2q35 Espessamento dos tendões, declínio cognitivo, distonia, catarata cerebrotendinosa

Ataxia de Friedreich FXN 9q21.11 Hiporreflexia, alterações sensitivas, cardiomiopatia

Síndrome de PNPLA6 19p13.2 Perda visual, atraso na puberdade, espasticidade Boucher-Neuhäuser

Ataxia espástica de SACS 13q12.2 Espasticidade, neuropatia periférica Charlevoix-Saguenay

Ataxia com apraxia SETX 9q34.13 Apraxia oculomotora, atrofia cerebelar, neuropatia axonal oculomotora tipo 2 sensitivo-motora

Síndrome SIL1 5q31.2 Deficiência intelectual, catarata, hipotonia, miopatia Marinesco-Sjögren

AEC-AR20 SNX14 6q14.3 Fácies grosseira, deficiência intelectual, perda auditiva, convulsões, escoliose

Ataxia cerebelar AR SYNE1 6q25.2 Doença do neurônio motor superior/inferior relacionada ao SYNE1

Ataxia com TTPA 8q12.3 Sintomas semelhantes à ataxia de Friedreich deficiência de vitamina E

Síndrome Wolfram WFS1 4p16.1 Diabetes juvenil, atrofia óptica, perda auditiva


34 35


ATAXIAS HEREDITÁRIAS COM HERANÇA LIGADA AO X



Ataxia e anemia ABCB7 Xq13.3 Início precoce sideroblástica ligada ao X

Doenças relacionadas CASK Xp11.4 Deficiência intelectual, microcefalia, hipotonia, hipoplasia ao CASK do nervo óptico

Síndrome de tremor/ FMR1 Xq27.3 Início adulto ataxia associada ao X frágil

Hipoplasia cerebelar OPHN1 Xq12 Início na infância, hipotonia, atraso no desenvolvimento, convulsões com deficiência intelectual ligada ao X

ATAXIAS ESPÁSTICAS



SPAX1 VAMP1 12p13.31 AD, início com espasticidade progressiva das pernas, ataxia de marcha

SPAX2 KIF1C 17p13.2 AR, início na infância (frequente), tremor e dismetria

SPAX3 MARS2 2q33.1 AR, alterações da substância branca periventricular


Metodologia

Sequenciamento de nova geração (NGS) de todas as regiões codificantes e flanqueadoras adjacentes aos éxons de 110 genes relacionados às ataxias hereditárias.

Resultados


GENES PESQUISADOS

AAAS

PAINEL GENÉTICO PARA ATAXIAS HEREDITÁRIAS


• Confirmação diagnóstica em paciente com quadro clínico sugestivo.

• Diagnóstico diferencial diante de quadros heterogêneos e não específicos que cursam com ataxia.


ABCB7 ABHD12 ADCK3 AFG3L2

AMPD2 ANO10 AP1S2 APTX ARSA

ATCAY ATM ATP1A3 C10orf2 CA8

CACNA1A CACNA1G CAMTA1 CASK CHMP1A

CLN6 COX20 CP CWF19L1 CYP27A1

CYP2U1 DARS2 DDHD2 DNAJC5 DNMT1

EIF2B1 EIF2B2 EIF2B3 EIF2B4 EIF2B5

ELOVL4 EPM2A EXOSC3 FGF14 FLVCR1

FMR1 FOLR1 FXN GBA2 GFAP

GJC2 GOSR2 GRID2 GRM1 HEXA

HEXB ITPR1 KCNA1 KCNC3 KCND3

KCNJ10 KIF1C MARS2 MMACHC MRE11A

MTTP NHLRC1 NPC1 NPC2 OPHN1

PAX6 PDYN PEX16 PLA2G6 PMPCA

PNKP PNPLA6 POLG POLR3A PRKCG

PRNP PRRT2 RARS2 RNF170 RNF216

SACS SAR1B SEPSECS SETX SIL1

SLC1A3 SLC2A1 SLC9A6 SNX14 SPG7

SPTBN2 SRD5A3 STUB1 SYNE1 TGM6

TMEM240 TPP1 TSEN2 TSEN54 TTBK2

TTC19 TTPA TUBB4A VAMP1 VLDLR

VRK1 WDR73 WDR81 WFS1 WWOXAD: autossômica dominante; AR: autossômica recessiva.

36 37

8EpilepsiasUm dos distúrbios neurológicos mais comuns, as epilepsias são um grupo de doenças com etiologia, clínica e prognóstico heterogêneos, caracterizadas por crises convulsivas espontâneas e recorrentes. Cerca de 20% a 30% dos casos decorrem de condições adquiridas, como tumores, acidentes vasculares e traumas, enquanto os cerca de 70% a 80% restantes estão associados possivelmente a um ou mais fatores genéticos.

As epilepsias de origem genética podem estar associadas a alterações monogênicas, que incluem tanto casos familiais quanto aqueles relacionados a mutações de novo, e também a uma etiologia mais complexa, incluindo síndromes de microdeleção, microduplicação e polimorfismos de nucleotídeo único. Ademais, há quadros clínicos bem definidos nos quais a epilepsia é um dos sintomas principais, como a esclerose tuberosa, a síndrome de Rett e a síndrome de Angelman, entre outros.

Estabelecer a base genética da epilepsia em um dado paciente tem importância não só para o diagnóstico, mas igualmente para ajudar o clínico na determinação do prognóstico, no aconselhamento genético da família e, em casos selecionados, especialmente os chamados de epilepsia acionável, nas decisões terapêuticas.

EPILEPSIAS

DI = deficiência intelectualEAI = epilepsia de ausência da infânciaEBIECT = epilepsia benigna da infância com espículas centrotemporaisEE = encefalopatia epilépticaEEI = encefalopatia epiléptica infantilEEI-SS = encefalopatia epiléptica infantil com surto-supressãoEENSS = encefalopatia epiléptica neonatal com surto-supressãoEF = epilepsia focalEFBI = epilepsia familiar benigna da infânciaEFFFV = epilepsia focal familiar com foco variávelEGCF = epilepsia generalizada com convulsões febris EGG = epilepsia generalizada genéticaEI = espasmos infantis EMA = epilepsia mioclônica atônica EMFI = epilepsia mioclônica familiar da infânciaEMJ = epilepsia mioclônica juvenilEMP = epilepsia mioclônica progressivaENFB = epilepsia neonatal familiar benignaENLFAD = epilepsia noturna do lobo frontal autossômica dominanteEOCS = espícula-onda contínua durante o sonoEPAB = epilepsia parcial atípica benignaEPMI = epilepsia com crises parciais migratórias da infânciaSD = síndrome de DravetSEA = síndrome do espectro autistaSLG = síndrome de Lennox-GastautSLK = síndrome de Landau-KleffnerSO = síndrome de Ohtahara Adaptado de: Genome Med. 2015; 7:91 e Semin Neurol. 2014; 34(3): 266-279.

Principais genes associados às epilepsias Gene Locus Padrões fenotípicos cromossômico

Gene Locus Padrões fenotípicos cromossômico

ALDH7A1 5q23.2 EEI, EEI-SS, SO, epilepsia dependente de piridoxina

AMT 3p21.31 Encefalopatia por glicina

ARX Xp21.3 EEI, EEI-SS, SO, EI

CDKL5 Xp22.13 EEI, EI, EEI-SS (raro)

CERS1 19p13.11 EMP

CHD2 15q26.1 EEI, EE, SLG, SEA

CSTB 21q22.3 EMP – doença de Unverricht-Lundborg

DEPDC5 22q12.2-q12.3 EFFFV, ENLFAD, EBIPCT

DNM1 9q34.11 EI, SLG

EEF1A2 20q13.33 EI, EEI, DI, SEA, microcefalia

EPM2A 6q24.3 EMP – doença de Lafora

GABRA1 5q34 SD, EI, EMJ, EAI, EGG

GABRB3 15q12 EI, SLG

GAMT 19p13.3 EEI

GLDC 9p24.1 EM, encefalopatia por glicina

GNAO1 16q13 SO, EI, EE

GRIN2A 16p13.2 SLK, EOCS, EBIPCT, EPAB, EE

GRIN2B 12p13.1 EI, EF/DI, DI, SEA

HCN1 5p12 EEI

KCNB1 20q13.13 EI

KCNC1 11p15.1 EMP

KCNQ2 20q13.33 ENFB, EEI, EE

KCNQ3 8q24.22 ENFB

KCNT1 9q24.3 EPMI, ENLFAD

NHLRC1 6p22.3 EMP – doença de Lafora

PCDH19 Xq22.1 SD, epilepsia com DI em mulheres

PLCB1 20p12.3 SO, EI, EPMI

PNKP 19q13.33 SO, EI, especialmente com microcefalia

PNPO 17q21.32 EEI, EEI-SS, SO, epilepsia dependente de piridoxina

POLG 15q26.1 EEI, síndrome de Alpers

PRICKLE1 12q12 EMP

PRRT2 16p11.2 EFBI, convulsões infantis com coreoatetose

QARS 3p21.31 EPMI

SCARB2 4q21.1 EMP

SCN1A 2q24.3 EGCF, SD, EPMI

SCN2A 2q24.3 ENFB, EGCF, EEI, EEI-SS

SCN8A 12q13.13 EE, EEI

SLC2A1 1p34.2 EEI, deficiência de GLUT1, crises de ausência de início precoce ou outras EGG, frequentemente com atraso no desenvolvimento

SLC6A1 3p25.3 EMA

SLC13A5 17p13.1 EEI

SLC25A22 11p15.5 SO, EEI, EPMI

SLC35A2 Xp21.3 EEI, EI

SPTAN1 9q34.11 SO, síndrome de West

STXBP1 9q34.11 EEI, SO, especialmente se distúrbio do movimento

STX1B 16p11.2 EGCF

SYNGAP1 6p21.32 EE, DI, SEA

TBC1D24 16p13.3 EPMI, epilepsia mioclônica infantil, EF

WWOX 16q23.1-q23.2 EEI, microcefalia

38 39

Painéis genéticos para epilepsia


Metodologia

Sequenciamento de nova geração (NGS) de todas as regiões codificantes e flanqueadoras adjacentes aos éxons de 23 genes relacionados às epilepsias classificadas como acionáveis.

Resultados


GENES PESQUISADOS

ADRA2B

PAINEL GENÉTICO PARA EPILEPSIA ACIONÁVEL


• À luz do conhecimento atual, há um crescente número de alterações genéticas nas epilepsias, para as quais uma identificação precisa impacta na escolha terapêutica.

• Confirmação diagnóstica em bebês e crianças com epilepsia ou espasmos, uma vez que o painel inclui genes associados com resposta terapêutica específica a determinada droga, favorecendo um tratamento mais individualizado e adequado.

ALDH7A1 FOLR1 GAMT GATM

KCNQ2 KCNQ3 KCNT1 MECP2 PCDH19

PNPO POLG PRRT2 QDPR SCN1A

SCN2A SCN8A SLC19A3 SLC2A1 SLC6A8

STXBP1 TSC1 TSC2Amostra: sangue total ou saliva.

Metodologia

Sequenciamento de nova geração (NGS) de todas as regiões codificantes e flanqueadoras adjacentes aos éxons de 133 genes relacionados às epilepsias.

Resultados


GENES PESQUISADOS

ACY1

PAINEL GENÉTICO PARA EPILEPSIA AMPLIADO


Por incluir um conjunto abrangente de genes associados à atividade epiléptica, está indicado para pacientes com quadro epiléptico sem etiologia definida, independentemente da idade, com o objetivo de:

• Confirmação diagnóstica;

• Diagnóstico diferencial diante de quadros heterogêneos;

• Melhor determinação de prognóstico;

• Escolha terapêutica, em alguns casos;

• Aconselhamento genético da família.

ADSL ALG13 ALDH7A1 AMT

ARHGEF15 ARHGEF9 ARX ASAH1 ATP13A2

ATP1A2 BRAF BRAT1 CASK CACNA1H

CACNB4 CDKL5 CERS1 CHD2 CHRNA2

CHRNA4 CHRNB2 CLCN2 CLN3 CLN5

CLN6 CLN8 CNTNAP2 CPA6 CPT2

CSTB CTSD DEPDC5 DNAJC5 DNM1

DRD2 EFHC1 EPM2A FOLR1 FOXG1

GABRA1 GABRB3 GABRD GABRG2 GAMT

GBA GCSH GLDC GOSR2 GRIN1

GRIN2A GRIN2B GRN HCN1 HNRNPU

JRK KANSL1 KCNA1 KCNJ10 KCNMA1

KCNQ2 KCNQ3 KCNT1 KCTD7 LGI1

LIAS MAPK10 MBD5 MECP2 MEF2C

MFSD8 MTHFR MOCS1 MOCS2 MTOR

NEDD4L NEU1 NHRLC1 NOL3 NRXN1

PCDH19 PLCB1 PNKP PNPO POLG

PPT1 PRICKLE1 PRICKLE2 PRRT2 QARS

RBFOX1 RBFOX3 RNASEH2A RNASEH2B RNASEH2C

ROGDI SAMHD1 SCARB2 SCN1A SCN1B

SCN2A SCN3A SCN8A SCN9A SGCE

SLC2A1 SLC6A8 SLC9A6 SLC13A5 SLC19A3

SLC25A12 SLC25A22 SLC35A2 SMS SPTAN1

SRPX2 ST3GAL3 ST3GAL5 STXBP1 SUOX

SYN1 SYNGAP1 SZT2 TBC1D24 TBCE

TCF4 TPP1 TREX1 TSC1 TSC2

UBE3A WWOX ZEB2

40 41

Painéis genéticos para epilepsia

GENES PESQUISADOS

ADGRV1

PAINEL GENÉTICO PARA EPILEPSIA INFANTIL

ADSL AKT3 ARG1 ARHGEF9 ARSA ARSB ASPM ATICARL13B


Metodologia

Sequenciamento de nova geração (NGS) de todas as regiões codificantes e flanqueadoras adjacentes aos éxons de 209 genes relacionados às epilepsias infantis.

Resultados: acompanhados por um laudo interpretativo.


Pesquisa genética em crianças com quadro de epilepsia, crises convulsivas febris, espasmos ou encefalopatia epiléptica com início após os 2 anos de idade para auxiliar o médico na(o):

• Confirmação diagnóstica;

• Diagnóstico diferencial diante de quadros heterogêneos;

• Melhor determinação de prognóstico;

• Escolha terapêutica, em alguns casos;

• Aconselhamento genético da família.

ATP1A2 ATP2A2 ATP6AP2 ATP6V0A2 ATRX B4GALT1 BCKDK BCS1L BOLA3AUH

BRAF BTD C12orf57 CACNA1A CACNA1H CASK CASR CC2D2A CDKL5CACNB4

CENPJ CEP290 CHD2 CHRNA2 CHRNA4 CLCN2 CLCN4 CLN3 CLN5CHRNB2

CLN6 CLN8 CNTNAP2 COG8 COL4A1 COQ8A COX10 CPA6 CPT2COQ2

CRH CSTB CTSA CUL4B DCX DHFR DLD DOLK DPAGT1DEPDC5

DPM1 DPYD DYRK1A EEF1A2 EIF2B1 EIF2B3 EIF2B4 EIF2B5 EMX2EIF2B2

EPM2A FH FLNA FOLR1 GABRA1 GABRD GABRG2 GALC GAMTGABRB3

GCSH GFAP GLB1 GLDC GLI3 GNAO1 GNE GNS GOSR2GLUD1

GRIA3 GRIN1 GRIN2A HECW2 HEXA HGSNAT HSD17B10 IDS IQSEC2HEXB

KANSL1 KCNA1 KCNB1 KCNC1 KCNMA1 KDM5C KDM6A KIAA2022 KMT2DKCNT1

L2HGDH LAMA2 LGI1 LRPPRC MAP2K1 MEF2C MFSD8 MGAT2 MLC1MBD5

MTOR NAGLU NDUFA1 NDUFS1 NDUFS3 NDUFS7 NDUFS8 NDUFV1

NEDD4L

NDUFS4

NEU1 NF1 NGLY1 NHLRC1 NIPBL NPC2 NSD1 OFD1

PANK2

NPC1

PCDH19 PDHA1 PHF6 PLA2G6 PLP1 POLG PPT1 PRICKLE1

PRODH

PMM2

PSAP PURA QDPR RAB39B RAI1 RBFOX1 RBFOX3 RELN

RFT1

RARS2

RNASEH2A RNASEH2B RNASEH2C ROGDI SAMHD1 SCN1A SCN1B SCN3A

SCN4A

SCN10A

SCN5A SCN9A SDHA SERPINI1 SETBP1 SLC19A3 SLC25A15 SLC2A1

SLC46A1

SLC17A5

SLC4A10 SLC6A1 SLC6A8 SLC9A6 SMARCA2 SMC3 SMS ST3GAL5

STX1B

SMC1A

SYN1 SYNGAP1 SZT2 TBL1XR1 TBX1 TPP1 TREX1 TSC1

TSC2

TCF4

TUBA1A TUBB2B TWNK UBE2A UBE3A VPS13A ZEB2UNC80

NDUFA2

42 43

9 AUTISMO

Síndrome do espectro autistaOs transtornos do espectro autista (TEA) representam um grupo de distúrbios do desenvolvimento neurológico que se caracterizam por um comprometimento da função social e da comunicação, associado à presença de padrões repetitivos de comportamento e interesses restritos. A heterogeneidade fenotípica da condição se reflete na diferença da capacidade adaptativa, cognitiva e de linguagem entre os indivíduos afetados e na presença de outras comorbidades.

As pesquisas em relação ao autismo estão progredindo cada vez mais na identificação de genes de risco para o quadro. Dessa forma, a determinação da relação genótipo-fenótipo, quando possível, tem impacto no diagnóstico e permite delinear o prognóstico e as melhores estratégias de tratamento.

As alterações genéticas associadas aos TEA variam muito, tanto em tipo quanto em frequência e em modo de herança, contemplando desde aberrações cromossômicas estruturais e mutações pontuais em um único gene até polimorfismos de nucleotídeo único, variação no número de cópias, como deleções e duplicações, e alterações hipomórficas em múltiplos genes.

Os genes GABRB3, RELN, SLC6A4, GRIN2B, AVPR1A, MET e CNTCAP2 apresentam variantes que têm sido relacionadas aos TEA de forma mais consistente, enquanto os genes NLGN, SHANK, NRXN e CNTNAP2 codificam proteínas sinápticas.

Vale ressaltar ainda que algumas doenças sabidamente de herança mendeliana conferem sintomas do espectro autista e, de acordo com o quadro clínico, podem ser pesquisadas nesses pacientes.

Genes associados à síndrome


Metodologia

Sequenciamento de nova geração (NGS) de todas as regiões codificantes e flanqueadoras adjacentes aos éxons de 106 genes relacionados ao autismo.

Resultados


GENES PESQUISADOS

ANK3

PAINEL GENÉTICO PARA AUTISMO


• Diagnóstico de crianças com sinais compatíveis com síndrome do espectro autista.

• Diagnóstico diferencial diante de quadros heterogêneos.


ANKRD11 AP1S2 ARX ATRX

AUTS2 AVPR1A BDNF BRAF CACNA1C

CASK CDKL5 CHD7 CHD8 CNTNAP2

CNTNAP5 CREBBP DHCR7 DLGAP2 DMD

DOCK4 DPP10 DPP6 EHMT1 FGD1

FMR1 FOLR1 FOXG1 FOXP1 FOXP2

GABRB3 GABRG1 GNA14 GRIN2B GRPR

HOXA1 HPRT1 HUWE1 IL1RAPL1 IMMP2L

KATNAL2 KCTD13 KDM5C KIRREL3 L1CAM

LAMC3 MBD5 MECP2 MED12 MEF2C

MET MID1 NEGR1 NHS NIPBL

NLGN3 NLGN4X NRXN1 NSD1 NTNG1

OCRL OPHN1 PAFAH1B1 PCDH19 PCDH9

PDE10A PHF6 PIP5K1B PNKP PON3

PQBP1 PTCHD1 PTEN PTPN11 RAB39B

RAI1 RBFOX1 RELN RPL10 RPS6KA3

SATB2 SCN1A SCN2A SHANK2 SHANK3

SLC16A2 SLC6A4 SLC9A6 SLC9A9 SMC1A

SMG6 SNRPN SOX5 SPAST ST7

STK3 SYNGAP1 TCF4 TSC1 TSC2

UBE3A VPS13B ZEB2 ZNF50 ZNF804A

ZNHIT6

Gene Características fenotípicas AUTS2 Atraso motor CACNA1C Timothy syndrome – deficiência intelectual, sindactilia, síndrome do QT longo, imunodeficiência CNTNAP2 Comprometimento importante da linguagem DHCR7 Síndrome de Smith-Lemli-Opitz – dismorfismos faciais, microcefalia, atraso no desenvolvimento, deficiência intelectual, alterações de comportamento DMD Distrofia muscular de Duchenne/Becker FMR1 Síndrome do X frágil – deficiência intelectual, dismorfismos faciais, hipotonia, atraso no desenvolvimento FOXP2 Deficiência intelectual, dispraxia verbal GABRB3 Dismorfismos faciais, hipotonia, baixa estatura, comprometimento motor, atraso de linguagem, alterações de comportamento, epilepsia MECP2 Síndrome de Rett – regressão do desenvolvimento adquirido, microcefalia, comprometimento motor e cognitivo, epilepsia, distúrbios do sono NLGN4 Deficiência intelectual, depressão, ansiedade NRXN1 Dismorfismos faciais, deficiência intelectual, hipotonia, esquizofrenia PTEN Dismorfismos faciais, macrocefalia, deficiência intelectual, síndrome do tumor hamartoma SHANK2 Deficiência intelectual SHANK3 Dismorfismo facial leve, hipotonia, deficiência intelectual, não verbal SMC1A Síndrome Cornelia de Lange – baixo peso ao nascimento, anormalidades faciais, alterações auditivas e visuais, defeitos cardíacos TSC1 e TSC2 Esclerose tuberosa – tumores cerebrais e envolvimento de vários órgãos, deficiência intelectual, comportamento autodestrutivo, epilepsia UBE3A Síndrome de Angelman – dismorfismos faciais, estrabismo, distúrbios do sono, atraso no desenvolvimento, comprometimento da fala, epilepsia

44 45

10 OUTRAS SÍNDROMES

AdrenoleucodistrofiaCondição rara, com uma incidência estimada em 1:17.000 nascidos vivos, a adrenoleucodistrofia é uma doença peroxissomal hereditária, causada por uma mutação no gene ABCD1, localizado no cromossomo X. Essa alteração genética resulta em uma deficiência na metabolização dos ácidos graxos de cadeia muito longa, os quais se acumulam principalmente no sistema nervoso central (SNC) e nas glândulas adrenais.

A doença tem espectro clínico variável e duas principais formas, a cerebral da infância e a adrenomieloneuropatia. Enquanto a primeira costuma se manifestar como um quadro precoce e progressivo de alteração de comportamento, dificuldade de aprendizado, comprometimento visual e auditivo, prejuízo da fala e da marcha, convulsões e sintomas de insuficiência adrenal, a segunda acomete, em geral, homens adultos, que apresentam rigidez e fraqueza progressivas de membros inferiores, alteração do controle esfincteriano e disfunção sexual, podendo evoluir também com manifestações do SNC e de comprometimento adrenal, entre outros sintomas.


Metodologia

Sequenciamento de nova geração (NGS) de todas as regiões codificantes e adjacentes aos éxons do gene ABCD1.

Resultados


GENE PESQUISADO

ABCD1




TESTE MOLECULAR PARA ADRENOLEUCODISTROFIA

Síndrome de RettDoença que acomete precocemente o desenvolvimento neuropsicomotor, a síndrome de Rett é mais comum em meninas e se caracteriza por regressão das aquisições motoras e de comunicação por volta dos 18 meses de vida. Outros sintomas do quadro incluem movimentos estereotipados, convulsões, microcefalia, comprometimento do sono, alterações respiratórias, atraso no crescimento e crises convulsivas.

A síndrome de Rett é causada por mutações no gene MECP2, localizado no cromossomo X.


Metodologia

Sequenciamento de nova geração (NGS) de todas as regiões codificantes e adjacentes aos éxons do gene MECP2.

Resultados


GENE PESQUISADO

MECP2


• Confirmação diagnóstica do quadro em paciente com sinais sugestivos.


TESTE MOLECULAR PARA SÍNDROME DE RETT

46 47

NeurofibromatoseCom prevalência estimada em 1:3.000 nascimentos, a neurofibromatose tipo 1 (NF-1) é uma doença autossômica dominante, causada por mutações no gene NF1.

As manifestações mais típicas da doença são as manchas café com leite e os neurofibromas, embora outras características possam também estar presentes, como nódulos de Lisch, gliomas da via óptica, tumores malignos de nervos periféricos, distúrbios do aprendizado e anormalidades esqueléticas, entre outras.

O diagnóstico da NF-1 baseia-se em critérios clínicos e, dessa forma, o teste genético auxilia o médico na confirmação do quadro, uma vez que há síndromes com sintomas semelhantes que se sobrepõem a essa doença. Nesse contexto, um dos diagnósticos diferenciais mais importantes é a síndrome de Legius (SL), decorrente de mutações no gene SPRED1.

Os pacientes com SL também apresentam manchas café com leite e sardas típicas, associadas a outros sinais, a exemplo de macrocefalia, lipomas e dificuldade de aprendizado. Contudo, não desenvolvem os neurofibromas, os nódulos de Lisch e os tumores malignos (vide quadro).

Já a neurofibromatose tipo 2 (NF-2) é caracterizada pela presença de schwannomas vestibulares bilaterais, associados a sintomas como zumbido, perda auditiva e vestibulopatia, embora essas lesões possam também acometer outros nervos cranianos ou periféricos. A idade de início dos sintomas varia dos 18 aos 24 anos, sendo que a maioria dos pacientes desenvolve os schwannomas até os 30 anos. Ademais, podem ocorrer meningiomas, ependimomas e, mais raramente, astrocitomas. Com frequência se observa opacidade subcapsular posterior do cristalino, achado oftalmológico que, muitas vezes, configura o primeiro sinal da doença. Durante a infância, é comum o desenvolvimento de mononeuropatia, que se manifesta por quadro de paralisia facial persistente, paresia da adução ocular por paralisia do terceiro par craniano ou paralisia do nervo fibular.


Metodologia

Sequenciamento de nova geração (NGS) de todas as regiões codificantes e flanqueadoras adjacentes aos éxons dos genes NF1, NF2 e SPRED1.

Resultados


GENES PESQUISADOS

NF1


• Confirmação diagnóstica em paciente com critérios clínicos para a neurofibromatose tipo 1, neurofibromatose tipo 2 ou síndrome de Legius.

• Diagnóstico diferencial diante de quadros com apresentação atípica.


PAINEL GENÉTICO PARA NEUROFIBROMATOSE

Adaptado de: J Child Neurol. 2010; 25(10): 1203-1209.

Características clínicas da neurofibromatose tipo 1 versus síndrome de Legius

NF-1 (NF1)

SL (SPRED1)

Manchas café com leite + +

Sardas intertriginosas + +

Nódulos de Lisch + -

Neurofibromas + -

Pseudoartrose + -

Macrocefalia + +

Dificuldade de aprendizado + +

Tumores malignos de nervos periféricos + -

Glioma óptico + -

SPRED1NF2

Sintomas da neurofibromatose tipo 2

% de indivíduos

afetados

Perda auditiva unilateral 35%

Adaptado de: Q J Med. 1992; 84:603–18.

Fraqueza muscular focal 12%

Zumbido 10%

Perda auditiva bilateral 9%

Disfunção vestibular 8%

Epilepsia 8%

Parestesias focais 6%

Perda de visão 1%

Assintomática, sendo detectada em exames por histórico familiar positivo para NF-2

11%

48 49

TESTES GENÉTICOS QUE AUXILIAM O DIAGNÓSTICO DAS SÍNDROMES NEUROLÓGICAS HEREDITÁRIAS

Sequenciamento completo do exomaEspecialmente quando um fenótipo não tem um padrão de uma síndrome clínica bem definida ou em quadros com sintomas que se sobrepõem entre variadas doenças, pode-se optar pelo sequenciamento completo do exoma na investigação dos quadros neurológicos de origem presumidamente hereditária. Nesse contexto, o teste também pode ser útil na avaliação de pacientes que realizaram previamente algum painel genético, mas que tiveram resultado negativo.

O exoma é o conjunto de éxons do genoma humano, ou seja, a parte com uma função biológica ativa, que contém as regiões codificantes de todos os nossos 20.000 genes. Nessa porção, portanto, encontra-se a grande maioria das alterações responsáveis pelas doenças genéticas.

Dessa maneira, como o sequenciamento do exoma permite a análise detalhada das regiões codificantes do genoma humano, o teste torna possível o estudo da grande maioria das doenças de origem genética, de forma simultânea e a partir de uma única amostra de sangue ou saliva.


Metodologia

Captura do exoma (54 Mb) seguida de sequenciamento de nova geração (NGS).

Resultados


SEQUENCIAMENTO COMPLETO DO EXOMA

Sabe-se que os rearranjos cromossômicos estão presentes no genoma de um indivíduo sem que provoquem, necessariamente, algum impacto clínico. Contudo, de acordo com a localização e com a quantidade e a função dos genes envolvidos na alteração, pode haver repercussões variáveis que culminem em síndromes diversas, que geralmente começam na infância e cursam com atraso no desenvolvimento neuropsicomotor ou deficiência intelectual, espectro autista, quadros convulsivos e malformações congênitas, entre outras manifestações.

O exame de hibridação genômica comparativa por SNP/CGH-array, caracterizado por uma plataforma de triagem genômica de alta resolução por arranjo com sondas de variação do número de cópias (CNV) e polimorfismos de nucleotídeo único (SNP), vem ganhando destaque justamente na investigação de tais pacientes. Isso porque o tradicional cariótipo com bandas G, realizado no estudo inicial da maioria desses casos, pode trazer um resultado normal ou inconclusivo e não contribuir com o diagnóstico, já que não consegue detectar alterações cromossômicas que afetam pequenos segmentos, de tamanho inferior a 5-10 Mb. A técnica de SNP/CGH-array, por sua vez, além de prescindir da cultura de células, tem caracteristicamente alta resolução e é, portanto, capaz de analisar múltiplos loci do genoma simultaneamente.

Na prática, o SNP/CGH-array permite a detecção de variações no número de cópias gênicas, dissomia uniparental e perda de heterozigosidade, presentes em síndromes de microdeleção, microduplicação, alterações de imprinting ou rearranjos complexos, constituindo-se em mais uma ferramenta diagnóstica na suspeita de síndromes neurológicas genéticas.

SNP/CGH-ARRAY

SNP/CGH-ARRAY


Metodologia

Plataforma de triagem genômica por arranjo com sondas de variação do número de cópias e polimorfismos de nucleotídeo único, em conjunto com a plataforma Agilent CGH+SNP, de 400 K, associada a uma cobertura éxon-específica para 4.800 genes.

Resultados

Analisados por softwares especializados e interpretados em um contexto clínico pela equipe de Genética Clínica do Grupo Fleury, que fornece um laudo interpretativo.

50

Na solicitação de testes genéticos para a investigação das doenças neurológicas, é importante ponderar alguns aspectos relacionados aos resultados dos exames:

Um teste genético negativo, na maioria dos quadros, não exclui o diagnóstico nem uma causa genética para a doença.

A identificação de uma mutação em um paciente assintomático não é um fator preditor exato de evolução para doença clínica, uma vez que a maioria das mutações pode apresentar variações em termos de penetrância ou expressão do gene.

Apesar da rigorosa comparação dos dados obtidos no teste com as informações disponíveis em bancos de dados internacionais consistentes e na extensa literatura médica, algumas alterações encontradas podem ainda apresentar significado clínico incerto. Trata-se de achados não classificados como benignos, mas que, à luz do conhecimento atual, não podem ser considerados responsáveis pelo fenótipo pesquisado.

LIMITAÇÕES DOS TESTES GENÉTICOS

51

ASSESSORIA MÉDICA

Genética

Dr. Caio Robledo C. [email protected]

Dr. Carlos Eugênio F. de [email protected]

Dr. Wagner Antonio R. [email protected]

Neurologia

Dr. Aurélio Pimenta [email protected]

IMAG

ENS:

TH

INKS

TOCK

ASSESSORIA REGIONAL

Dra. Renata Gomes [email protected]

Site clientes: www.fleurygenomica.com.br

Site médicos: www.fleurygenomica.com.br/medicos

Núcleo de Atendimento em Genômica: 3003-5001

[email protected]@

CONFIANÇA EM CADA DIAGNÓSTICO.

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