Preserva o da fertilidade cancer MarioCavagna · Radioterapia + quimioterapia: não há...
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Preservação da fertilidade em câncer de mama
Prof. Mario CavagnaProf. Mario CavagnaProf. Mario CavagnaProf. Mario CavagnaHospital Pérola Byington
CRH Prof. Franco Jr.São Paulo - SP
Prof. Mario CavagnaProf. Mario CavagnaProf. Mario CavagnaProf. Mario CavagnaHospital Pérola Byington
CRH Prof. Franco Jr.São Paulo - SP
Preservação da fertilidade em pacientes com câncer
� Em 2010, uma em cada 250 pessoas será sobrevivente de um câncer na infância.
(Blatt, Med Pediatr Oncol, 1999)
� 1 em cada 650 crianças tem câncer (Bleyer et al., 1990)
� EUA: 800.000 homens e mulheres em idade reprodutiva têm câncer
(ASRM, 2004)
Câncer em idade reprodutiva
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Incidência de câncer em mulheres de 15 a 39 anos
National Cancer Institute, USA, 2002
Crianças e adolescentes
Leucemia linfoblástica: 80% sobrevivência
Linfoma de Hodgkin: 90% sobrevivência
(Linet et al., 1999)
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Câncer em idade jovem
Abordagem da criança e do adolescente:
Possibilidade de não comprometimento da fertilidade
Maturidade emocional
Participação dos pais ou responsáveis
Meninos pré-púberes
� Normal produção de testosterona (células de Leydig não são afetadas)
� Não há modificações nos caracteres sexuais secundários
� Pode haver espermatogênese normal
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Meninos pré-púberes
Aspiração epididimária ou testicular
Criopreservação de tecido testicular
Eletroestimulação
Preservação da fertilidade em homens
� Criopreservação de sêmen por masturbação (técnica mais bem estabelecida)
� Proteção durante radioterapia (série de casos)� Criopreservação de tecido testicular (em estudos)� Supressão com análogos do GnRH (ineficiente)
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Prognóstico da gravidez
Não há aumento em malformações congênitas ou incidência de câncer na prole (Hawkins, 1994)
Estudos com gravidez espontânea após quimioterapia
Prognóstico da gravidez
Gravidez após câncer em idade jovem
Aos 35 anos: 60% de possibilidadeBaixo peso ao nascimentoParto pré-termo (OR: 2,3, CI 95%:1,1-5)
Gravidez de alto risco
(Magelssen et al., 2008)
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Radioterapia
� Radiação ionizante provoca atrofia ovariana e redução do número de folículos
(Damewood & Grochow, 1986)
Radioterapia
O risco de falência ovariana prematura aumenta proporcionalmente à dose de irradiação pélvica:
< 20 Gy, risco relativo de 1,02
20 a 35 Gy, risco de 1,37
> 35 Gy, risco de 3,27 (Chiarelli et al. 1999)
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Transposição ovariana
McCall et al., 1958 primeiro relato
Antes do tratamento radioterápico, é factível reposicionar cirurgicamente os ovários fora do campo de radiação, para evitar o comprometimento das gônadas.
Transposição ovariana
É um procedimento que pode ser realizado durante a laparotomia para tratamento e (ou) estadiamento do tumor, ou por laparoscopia antes da radioterapia.
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Transposição ovariana
O procedimento cirúrgico consiste em liberar o ovário direito e posicioná-lo o mais alto e lateralmente possível na goteiraparacólica direita. O lado direito é o de eleição, pois evita-se ainterferência do cólon sigmóide
Transposição ovariana
Morice et al., 2000
107 pacientesFunção ovariana normal:53/59 braquiterapia vaginal 15/25 radiação externa e braquiterapia
Radioterapia + quimioterapia: não há indicação
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Transposição ovariana
The metal clips around the ovaries helped to verify that they
would be out of the radiation portals on radiation verification films.
Preservação da Fertilidade
(Oktay et al., ASRM, 2008)
Doença No de casos %Ca. Mama 308 66,7
Hematológico 70 15,2
Ca. ginecológico 28 6,1
Ca. GI 13 2,8
Outros 20 4,3
Não oncológicas 23 5
Total 462 100
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Preservação da Fertilidade
(Oktay et al., ASRM, 2008)
Preservação da fertilidade contra-indicada em 59 (12,8%)
• Tratamento iniciado
• Idade avançada/baixa reserva ovariana
• Câncer avançado
Prevalência de câncer no Brasil
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Os tratamentos para o câncer apresentam diferentes potenciais de comprometimento da função gonadal
Fatores como idade, prognóstico da doença, tipo e dosagem do tratamento devem ser considerados no aconselhamento quanto a fertilidade
Quimioterápicos ciclo-inespecíficos promovem maior dano aos folículos primordiais
(ASRM, 2004)
Quimioterapia e risco de falência ovariana
0
20
40
60
80
100
regular irregular
chemotherapybefore menarche
chemotherapyafter menarche
%
Longhi and Porcu, Cancer, 2001
Ciclos menstruais após quimioterapia
Quimioterapia antesda menarca
Quimioterapia depoisda menarca
Ciclos regulares Ciclos irregulares
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Quimioterapia e risco de falência ovariana
ALTO RISCOCyclophosphamideCholarambucilMelphalamBusulfanNitrogen mustardProcarbazine
RISCO INTERMEDIÁRIOCisplatinAdriamycinPaclitaxel
McKenzie, Rajkhowa, 2005
BAIXO RISCOBAIXO RISCOBAIXO RISCOBAIXO RISCOMethotrexate5 FlurouracilVincristineBleomycinActinomycin D
Quimioterapia e risco de falência ovariana
Anderson R A , Cameron D A JCO 2007;25:1630-1631
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Maltaris et al, 2008
(Rosendahl, Fertil Steril, 2010)
Resposta ovariana durante quimioterapia
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Ciclos menstruais regulares não significam necessariamente quea função reprodutiva ovariana está preservada
Premissa importante
Avaliação da função ovariana
ClínicaRegularidade menstrualGravidez
LaboratorialFSHEstradiolAMH
EcográficaContagem de folículos antrais
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A maior parte discute com os pacientes o potencial de comprometimento da fertilidade
Poucos apresentam opções para a preservação da fertilidade
� Acesso aos programas de preservação� Custos� Natureza experimental de muitas técnicas� Impacto da doença
(Quinn et al., J Cancer Surviv., 2007)
Visão do oncologista
A gravidez após o câncer de mama é segura?
Dúvida da paciente
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Maltaris et al, 2008
Gravidez: melhora o prognóstico?
� Efeito da “mãe saudável” (bias de seleção)
� Aloimunização contra células malignas da mama (Botelho & Clark, Am J Reprod Immunol, 1998)
� Efeito citotóxico das altas concentrações de estradiol(de Bree et al., J Surg Oncol, 2010)
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Proteção ovariana e opções para função reprodutiva após quimioterapia
� Criopreservação de tecido ovariano/Maturação oocitária “in vitro”
� Estimulação ovariana para criopreservação de oócitos
� Tratamento clínico com análogos do GnRH
Proteção ovariana no tratamento do câncer
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Luminal A: alta expressão RE, HER2 negativo, Ki-67 < 14%
Proteção ovariana e opções para função reprodutiva após quimioterapia
Tendência atual: associação de métodos
Criopreservação de tecido ovarianoCriopreservação de oócitos
Proteção ovariana medicamentosa
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Criopreservação de tecido ovariano
Criopreservação de tecido ovariano
Discutível para pacientes > 35 anos
Método experimental com poucos resultados
Tecido ovariano não deve ser removido após EOC
EOC após remoção de tecido ovariano: factível, sem complicações, e permite associação de métodos
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Estimulação ovariana apóscriopreservação de tecido ovariano
Prévia remoção de tecido ovariano
Sem remoção antes da EOC
Dias de estimulação 10.2 2.6 10.6 2.5 (ns)
Oócitos coletados 13,5 9,5 (ns)
(von Wolff et al., 2009)
Estimulação ovariana apóscriopreservação de tecido ovariano
Ovário operado Ovário intacto
Oócitos coletados 5.8 7.5 (ns)
Taxa de fertilização 50.3% 43.3% (ns)
(von Wolff et al., 2009)
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Estimulação ovariana apóscriopreservação de tecido ovariano
(Paciente PCS, 33 anos, CRSM, 2010)
Ovário operado
(esquerdo)Ovário intacto
(direito)
Oócitos coletados
(34 MII, 1 prófase, 3 amorfos)
14 24
Criopreservação de tecido ovariano
Não adia o tratamento oncológicoPode restaurar a função hormonal
Requer abordagem cirúrgicaReintrodução de células cancerosas no auto-
transplante ?
?
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Criopreservação de tecido ovariano
Criopreservação de tecido ovariano
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Criopreservação de tecido ovariano
Biópsias ovarianas aleatórias em 63 pacientes com câncer de mama
Nenhuma evidência de metástase
(Sanchez et al., 2008)
51 pacientesLinfonodos positivos em 44%Sem metástases à distância
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Doença de Hodgkin: possívelLeucemia: contra-indicado
Transplante de tecido ovariano
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Transplante de tecido ovariano
Transplante de tecido ovariano
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Ortotransplante de córtex ovariano
Ortotransplante de córtex ovariano
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28 crianças nascidas
Preservação da fertilidade no câncer de mama
Criopreservação de oócitos
Estimulação farmacológica da ovulação
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Estimulação farmacológica da ovulação
Possíveis problemas
Retardar quimioterapia
Níveis de estradiol
Retardar quimioterapia
Tempo para início da quimioterapia
82 mulheres < 40 anos com câncer de mama19 submetidas a estimulação ovariana 63 sem estimulação ovariana
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Tempo para início da quimioterapia
Pacientes com câncer de mama submetidas a estimulação ovariana para coleta de oócitos:
71 dias (45-161)
Pacientes com câncer de mama sem estimulação ovariana para coleta de oócitos:
67 dias (27-144)
Tempo para início da quimioterapia
Conclusão
O tempo necessário para estimulação ovariana e coleta oocitária não retarda significantemente o início da quimioterapia
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7.501 pacientes recebendo QT (maioria CMF i.v.)1-3 sem., 4-5 sem., 6-13 sem. pós cirurgiaSem diferenças no prognóstico da doença
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Tempo entre a cirurgia e quimioterapia
British Columbia Cancer Agency2594 pacientes: QT deve ser iniciada até 12 semanas(J Clin Oncol, 2006)
Grupo Espanol de Investigación em Cancer de MamaIntervalo livre de doença igual com QT antes de 3 semanas, 3-6
semanas, 6-9 semanas ou > 9 semanas(Breast Cancer Res Treat, 2007)
Tempo entre a cirurgia e quimioterapia
Sugere-se o início da QT dentro de 12 semanasapós a cirurgia
(Marques et al.,, Manual Prático de Oncologia Clínica, 2009)
Conclusão:
O tempo necessário para estimulação ovariana e criopreservação de oócitosnão tem nenhum impacto no tratamento oncológico, desde que aspacientes sejam imediatamente encaminhadas aos serviços de preservação da fertilidade.
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Estimulação farmacológica da ovulação
Possíveis problemas
Retardar quimioterapia
Níveis de estradiolNíveis de estradiol
79 pacientes com EOC FSH + letrozol136 pacientes sem EOC
Média de sguimento: 24 meses no grupo EOC e 33 meses nogrupo controle
Sem diferenças nas taxas de recorrrência e sobrevida
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Conclusão: a estimulação ovariana com gonadotropinase letrozol para preservação da fertilidade não pareceaumentar o risco de recorrência do câncer
(seguimento mais amplo necessário)
JCO: Impact factor: 17.793
EOC em câncer de mama
� Início em qualquer fase do ciclo
� Associação FSH e letrozol
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Estimulação ovariana com letrozol
Letrozol+FSH (n=47)
Controles (n=57)
Valor de p
Idade 36,4±3,6 36,9±3,9 0,44
Estradiol(pg/mL)
483±278 1464±644 <0,001
MII 8,7±4,8 12,2±1,5 0,43
Dias EOC 11,7±2,3 12,2±1,5 0,09
r-FSH 1317±578 2382±1062 <0,001
Oktay et al., 2006
Anastrozol versus letrozol
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Início inclusive na fase lúteaGnRH- ant
r-FSHletrozol
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Trigger com 1 mg de leuprolide
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1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 Dias do ciclo
Letrozole 5 mg
r-FSH/hMG 150-300 UI
Antagonista 0.25 mg
Triptorelina depot3.75 mg
Coletaoocitária
Protocol for breast cancer patients
Protocolo do CRSM, Cavagna et al.
GnRH- antagonist 0.25 mg
r-FSH 150 - 300 I.U.
LutealPhase
Day 1 ofStimulation (Day 3 of
Antagonist)
Letrozole 5 mg
Triptorelin depot3.75 mg
Follicles > 18 mm
Protocol for breast cancer patients
Oocyteretrieval
35-36 hoursafter
Protocolo do CRSM, Cavagna et al.
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16 pacientes submetidas a EOC para criopreservação de oócitos
Casuística do CRSM
Dia do ciclo(Início EOC)
1º 3º 4º 10º 11º 16º 27º
Número de pacientes 4 4 3 1 2 1 1
Início da EOC na fase folicular inicial:Antagonista com folículos > 12 mm
Início da EOC na fase folicular tardia:Antagonista concomitante ao FSH
Início da EOC na fase lútea:Antagonista 2 dias antes do FSH
Casuística do CRSM
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Níveis de estradiol no dia da maturação folicular final
2 pacientes que receberam anastrozole:
4.648 pg/mL e 4.039 pg/mL
NÃO UTILIZAR ANASTROZOLE
Casuística do CRSM
Casuística do CRSM(n=16)
Age(years)
Days of stimulation
FSH total dose
Estradiol level on the day of trigger
Number of oocytes collected
Number of oocytes vitrified
Range 22-33 8-12 1800-3000 IU
163-1332 pg/mL 1-37 0-34
Mean±SD 28.6±3.7 9.3±1.2 2400±422 IU 582±408 pg/mL 12.2±9.7 10.2±8.3
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Casuística do CRSM(comparação com dados de Oktay, J Clin Endocrinol Metab, 2006)
Age(years)
Days of stimulation
FSH total dose
Estradiol level on the day of trigger
Number of oocytes collected
Number of oocytes vitrified
Mean±SD 28.6±3.7 9.3±1.2 2400±422 IU 582±408 pg/mL 12.2±9.7 10.2±8.3
Oktay, 2006n=47
36.4±3.6 11.7±2.3 1317±578 IU 483±278 pg/mL 12.4±7.0 8.7±4.8
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82 pacientes com Ca. mama estimuladas com gonadotropinas e letrozol47 testadas para alterações BRCA
BRCA1 pos.: baixa resposta ovariana em 33.3% versus 3.3% em BRCA1 neg.(p=0.014) e 2.9% em não testadas (p=0.012)
Conclusão: mutações no BRCA1 associam-se a insuficiência ovariana, o que poderia explicar, em parte, a relação entre infertilidade e maior risco de câncerde mama.
Criopreservação de oócitos e embriões
A criopreservação de embriões perde espaço para a vitrificação de oócitos
- Ele nasceu de um óvulo congelado!
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Criopreservação de oócitos
Criopreservação de oócitos
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Tratamento clínico com análogos do GnRH
2007 Sep;12(9):1067-9
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Análogos do GnRH
Interrupção da liberação de FSH
Diminuição da perfusão útero-ovariana
Efeito direto do GnRH em receptores ovarianos
Ativação de moléculas antiapoptóticas intragonadais
(Blumenfeld, 2007)
Análogos do GnRH
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Análogos do GnRH
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Análogos do GnRH
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Tratamento clínico com análogos do GnRH
Há contra-indicação do ponto de vista oncológico?
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Tratamento clínico com análogos do GnRH
Recomendações:
O tratamento com GnRH-a não deve ser oferecido como únicométodo de preservação da fertilidade
Não havendo contra-indicação oncológica, o tratamento com GnRH-adeve ser oferecido durante a QT
Os bisfosfonatos podem ser usados na prevenção da perda óssea, e também Podem ter propriedades antitumorais e antimetastáticas
(Gabriel & Domchek, Breast Cancer Res, 2010)
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Antagonistas do GnRH
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Com o atual estado de conhecimento, deve-se preferir ouso de agonistas em relação aos antagonistas com o objetivo de proteção ovariana
Agonistas ou Antagonistas do GnRH
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Tamoxifeno
Estudos prospectivos randomizados necessáriosEstudos prospectivos randomizados necessáriosEstudos prospectivos randomizados necessáriosEstudos prospectivos randomizados necessários
Anovulatório e proteção ovariana
Efeito benéfico dos ACO
Chapman e Sutcliffe, Blood, 1983Behringer et al., J Clin Oncol, 2005
Ausência de benefício dos ACO
Whitehead et al., Cancer, 1983Longhi et al., Oncol Rep, 2003
Elis et al., Leuk Lymphoma, 2006
Estudos prospectivos randomizados necessáriosEstudos prospectivos randomizados necessáriosEstudos prospectivos randomizados necessáriosEstudos prospectivos randomizados necessários