Resumo Prova 1

FARMACOLOGIA - PROVA 1

ABSORÇÃO DOS MEDICAMENTOS

Introdução! A farmacologia apresenta duas grandes divisões, a farmacodinâmica e a farmacocinética. A farmacocinética corresponde a todas as etapas que envolvem a chegada do medicamento ao órgão alvo para que produza um efeito, sendo composta por: absorção (passagem do fármaco do local de inoculação ao sangue), distribuição (passagem do sangue aos órgãos-alvo), metabolização ou biotransformação e eliminação ou excreção. Por sua vez, a farmacodinâmica representa os mecanismos de ação e os efeitos famacológicos (ou sistêmicos) dos medicamentos.! Para que as substâncias sejam absorvidas e cheguem ao sangue, é essencial que elas se encontrem em sua forma livre, ou seja, não podem estar ligadas a outros compostos. No sangue, os principios ativos podem permenaecer livres ou se ligar às proteínas plasmáticas, de modo que 99% se liga às proteínas e apenas 1% permanece livre. Dessa forma, a maior fração do fármaco fica retida no sangue associada às proteínas plasmáticas e apenas uma pequena parte consegue atingir os tecidos alvo.! A fração livre do fármaco chega aos tecidos irrestritamente, de modo geral, mas nem sempre produz um efeito no tecido em questão. Assim, pode-se dividir órgãos efetores, onde o principio ativo produz um efeito, de órgãos não-efetores, onde não há efeito algum. Nos órgãos efetores, o efeito pode ser o desejado, sendo benéfico, ou pode ser um efeito indesejado ou colateral, sendo, portanto, maléfico e ocorrendo geralmente em órgãos efetores que não são o alvo original do medicamento. Dentre os órgãos não-efetores, há aqueles que são armazenadores (principalmente tecido adiposo) e retêm o fármaco sem que nenhum efeito seja produzido. A armazenação depende da afinidade do fármaco pelo órgão ou tecido.! A etapa de metabolização é muito importante para restringir o tempo de ação dos fármacos. Do contrário, eles perdurariam e agiriam por muito mais tempo que o desejado no organismo. Geralmente esse processo ocorre no fígado e ele também é necessário para que muitos compostos possam ser posteriormente excretados pelos rins. No entanto, existem medicamentos que independem da metabolização hepática para serem excretados (ex: penicilina).

BarreirasBarreiras I - IM, SC, ID, ITNas vias intramuscular (IM), subcutânea (SC), intradérmica (ID) e intratecal (IT), os fármacos ao serem inoculados podem se ligar ao tecido ou permanecer sob a forma livre, sendo um equilíbrio que depende da solubilidade tecidual. A fração livre consegue passar aos capilares sanguíneos, o que pode acontecer pelos espaços intercelulares ou fenestras do endotélio ou por via transcelular. No primeiro caso, a molécula deve ser pequena o suficiente para conseguir entrar no vaso sanguíneo, enquanto no segundo ela precisa ser lipossolúvel para que possa penetrar na membrana plasmática endotelial.

Barreiras II - TGIA administração por via oral já é mais complexa e apresenta outras barreiras a serem superadas além do endotélio vascular. Primeiramente o fármaco precisa penetrar no epitélio digestivo que apresenta células justapostas e impede a passagem intercelular, sendo a única opção a via transcelular. Para isso, é necessário que as moléculas sejam lipossolúveis e consigam passar pela membrana plasmática. A lipossolubilidade depende de as moléculas estarem sob sua forma não-ionizada, pois íons não passam livremente pela membrana. Dessa forma, há uma relação direta da capacidade de absorção gastrointestinal com o caráter ácdio-básico do composto e o pH do meio. De modo geral, compostos ácidos são solúveis, ou seja, ionizam-se, em meio básico, enquanto compostos alcalinos são solúveis em meios ácidos. Dessa forma, os fármacos com cráter ácido são pouco solúveis no pH gástrico, tendo uma maior fração não-ionizada e, portanto, melhor absorção estomacal do que os fármacos alcalinos. No entanto, com a passagem para o

Eduardo Tiburcio - M5 2013.2

intestino delgado esse padrão inverte e os fármacos alcalinos passam a ter melhor absorção que os ácidos pelo pH básico do meio.

Biodisponibilidade (F)Corresponde a quantidade do fármaco que chega ao sangue. A administração intravenosa (IV) tem 100% de biodisponibilidade pois o fármaco é inoculado diretamente no sangue. A partir desse referencial, a biodisponibilidade das outras vias é obtida pela comparação com a IV, correspondendo a um percentual da biodisponibilidade desta. O cálculo da biodisponibilidade é efeito a partir da fórmula:

Fatores que Influenciam a Absorção- Propriedade Físioco-Químicas- pKa da substância: valor de pH em que 50% da substância está ionizada.- pH do meio- Interação com alimentos e outros- Motilidade do TGI- Superfície de absorção: a área superficial intestinal é muito maior que a gástrica, sendo,

portanto, o local de maior absorção de todos os fármacos independentemente das influências de pH e do caráter ácido-básico dos compostos.

- Desintegração e Dissolução: a forma administrada oralmente deve sofrer desintegração e dissolução para que se obtenham partículas em tamnho que possa ser absorvido. Esses processos são influenciados por:

• volume do diluente: comprimidos devem ser ingeridos com água para facilitar a dissolução.• pH do meio• temperatura: temperaturas elevadas favorecem a dissolução.• grau de compactação: quanto menos compactado mais fácil a dissolução.- Efeito de Primeira Passagem: os fármacos ingeridos oralmente são absorvidos a nível intestinal

e, com isso, antes que atinjam a circulação sistêmica, passam pelo fígado já sendo metabolizados. Assim, é importante que a dose administrada no esquema terapêutico já considere essa perda incial.

Obs: Cápsula - desenvolvida para impedir a inativação do princípio ativo pelo pH gástrico e evitar efeitos gástricos colaterais (gastrites) que levavam pacientes a abandonar o tratamento.

Vias de Administração

VIA VANTAGENS DESVANTAGENS

ORAL Facilidade, Conveniência, Indolor, Baixo Custo.

Absorção Irregular, Efeito de 1ª Passagem, Interação com

Alimentos, Destruição da Flora, Paciente precisa estar

consciente.

RETAL Pediatria, Menor Metabolismo, Possível em Paciente em Coma. Absorção Irregular, Desconforto.

SUBLINGUALAbsorção Rápida, Sem Efeito de

1ª Passagem, Estabilidade do Fármaco.

Irritação Local, Não pode ser ingerigo, Puequenas Doses,

Poucas apresentações.


VIA VANTAGENS DESVANTAGENS

INALATÓRIAAnestesias (pouco), Rápida

Absorção, Absorção e Eliminação Contínuas

Odor Desagradavel, Irritaçao Respiratoria, Condições

Respiratórias, Broncoespasmo, Dificuldades Técnicas

SUBCUTÂNEAInsulina, Autoadministrável, Absorção Lenta e Completa,

Baixo Risco Efeitos Colaterais.

Dor, Lesão Tecidual, Limitação de Volume (2ml).

INTRAMUSCULAR Absorção Lenta e Completa, Volume Maior que SC Treinamento do Aplicador, Dor.

INTRAVENOSABaixa Latência (ação rápida), Absorção Completa e Rápida,

Grande Biodisponibilidade.Treinamento do Aplicador, Dor.


DISTRIBUIÇÃO, METABOLIZAÇÃO, ELIMINAÇÃO

Distribuição! A distribuição consiste na passagem dos fármacos do sangue para os órgãos e tecidos, sendo, assim, necessário que a substância se encontre livre no plasma, pois em associação com proteínas plasmáticas ou células sanguíneas, ela fica impossibilitada de ultrapassar as barreiras endoteliais e deixar os vasos sanguíneos. No entanto, de modo geral, a maior fração do princípio ativo se liga às proteínas plasmáticas e apenas uma pequena parte compõe a fração livre passível de ser distribuída. Entretanto, essa ligação é reversível e, à medida que a fração livre vai sendo distribuída e caindo de concentração no plasma, o equilíbrio é deslocado no sentido do desligamento do fármaco das proteínas plasmáticas.! Considera-se como início da distribuição o momento em que o fármaco atinge pela primeira vez o ventrículo esquerdo e, então, chega à criculação sistêmica. A partir desse momento, a distribuição ocorrerá de modo que os tecidos mais bem vascularizados receberão uma maior quantidade da substância por unidade de tempo e, assim, rapidamente o medicamento atingirá altas concentrações nesses tecidos (SNC, rins, fígado). Com o passar do tempo ocorre a chamada redistribuição, momento no qual a concentração do fármaco começa a cair nos tecidos melhor vascularizados e a crescer nos menos vascularizados. Assim, drogas que agem em órgãos com maior aporte sanguíneo fazem efeito mais rapidamente do que as que agem em órgãos de menor vascularização.

Obs: Nível de proteínas plasmáticas - por essa propiedade de a maior parte dos fármacos se ligar em grande quantidade às proteínas plasmáticas, as doses dos medicamentos já levam em conta essa “perda”, o que torna o nível de proteínas plasmáticas um fator importantíssimo para a dosagem dos medicamentos. Nesse sentido, pacientes com caquexia, câncer, desnutrição e doenças consuptivas devem ser tratados com cuidado pois seu nível protéico sérico está reduzido e a administração de doses padrões pode causar intoxicação, sendo necessário doses menores.

Volume Aparente de Distribuição (Vd)

Na prática, é uma forma de medir a distribuição: quanto maior o volume aparente de distribuição, maior é a capacidade de o fármaco se distribuir aos tecidos periféricos. Dessa forma, quanto maior for o Vd, maior será a lipossolubilidade do fármaco e menor sua concentração plasmática (pois se distribui com facilidade). O cálculo de Vd deve levar em conta a concentração plasmática (Cp) do fármaco sem que tenha havido metabolização ou eliminação mas após a distribuição e redistribuição, para que se possa ter noção de toda a capacidade de distribuição do fármaco no organismo. Esse valor é obtido por administração intravenosa a partir do gráfico concentração plasmática x tempo no ponto em que a curva se torna linear e a queda de concentração passa a


Vd = x Cp

FARMACOLOGIA - DISTRIBUIÇÃO, METABOLIZAÇÃO, ELIMINAÇÃO

Distribuição! A distribuição consiste na passagem dos fármacos do sangue para os órgãos e tecidos, sendo, assim, necessário que a substância se encontre livre no plasma, pois em associação com proteínas plasmáticas ou células sanguíneas, ela fica impossibilitada de ultrapassar as barreiras endoteliais e deixar os vasos sanguíneos. No entanto, de modo geral, a maior fração do principio ativo se liga às proteínas plasmáticas e apenas uma pequena parte compõe a fração livre passível de ser distribuída. Entretanto, essa ligação é reversível e, à medida que a fração livre vai sendo distribuída e caindo de concentração no plasma, o equilíbrio é deslocado no sentido do desligamento do fármaco das proteínas plasmáticas.! Considera-se como início da distribuição o momento em que o fármaco atinge pela primeira vez o ventrículo esquerdo e, então, atinge a criculação sistêmica. A partir desse momento, a distribuição ocorrerá de modo que os tecidos mais bem vascularizados receberão uma maior quantidade da substância por unidade de tempo e, assim, rapidamente o medicamento atingirá altas concentrações nesses tecidos (SNC, rins, fígado). Com o passar do tempo ocorre a chamada redistribuição, momento no qual a concentração do fármaco começa a cair nos tecidos melhor vascularizados e a crescer nos menos vascularizados. Assim, drogas que agem em órgãos com maior aporte sanguíneo fazem efeito mais rapidamente do que as que agem em órgãos de menor vascularização.

Obs: Nível de proteínas plasmáticas - por essa propiedade de a maior parte dos fármacos se ligar em grande quantidade às proteínas plasmáticas, as doses dos medicamentos já levam em conta essa “perda”, o que torna o nível de proteínas plasmáticas um fator importantíssimo para a dosagem dos medicamentos. Nesse sentido, pacientes com caquexia, câncer, desnutrição e doenças consuptivas devem ser tratados com cuidado pois seu nível protéico sérico está reduzido e a administração de doses padrões pode causar intoxicação, sendo necessário doses menores.

Volume Aparente de Distribuição (Vd)

Na prática, é uma forma de medir a distribuição: quanto maior o volume aparente de distribuição, maior é a capacidade de o fármaco se distribuir aos tecidos periféricos. Dessa forma, quanto maior for o Vd, maior será a lipossolubilidade do fármaco e menor sua concentração plasmática (pois se distribui com facilidade). O cálculo de Vd deve levar em conta a concentração plasmática (Cp) do fármaco sem que tenha havido metabolização ou eliminação mas após a distribuição e redistribuição, para que se possa ter noção de toda a capacidade de distribuição do fármaco no organismo. Esse valor é obtido por administração intravenosa a partir do gráfico concentração plasmática x tempo no ponto em que a curva se torna linear e a queda de concentração passa a ser constante, indicando o início da metabolização e eliminação do fármaco. Esse ponto é importante pois indica qeu já ocorreu a distribuição e redistribuição, podendo-se ter noção do volume de distribuição do fármaco por todos os compartimentos do corpo (órgãos/tecidos e sangue).

Barreira HematoencefálicaRepresenta uma dificuldade maior à passagem dos fármacos nos capilares do SNC. Diferentemente do tecido muscular, por exemplo, onde o capilares são fenestrados e as partículas podem passar por entre as células endoteliais, no SNC, as células endoteliais são justapostas e ainda apresentam um revestimento externo por células da glia. Assim, as partículas necessariamente devem atravessar as membranas plasmáticas para chegar ao parênquima nervoso. Com isso, é necessário que o fármaco se encontre na sua forma não inonizável para que possa ser lipossolúvel e atravessar as membranas lipídicas. Além disso, deve-se considerar o coeficiente de parcição das substâncias, os quais indicam a solubilidade dos compostos, de modo que quanto maior o coeficiente de partição, maior a facilidade de ultrapassar a barreira hematoencefálica.

Eduardo Tiburcio M 5 - 2013.2

!g/ml

Cp -

•

Distribuição e redistribuição: até o ponto em que a curva começa a ser linear, quando começa a metabolização e eliminação.

Concentração plasmática para o cálculo de Vd.

•Anestesia geral

!g/ml

Sedação

Fim da anestesia geral: queda da concentração no SNC pela redistribuição para órgão menos vascularizados. Ainda não há metabolização.

Tempo

Tempo

•

Se o efeito fosse no músculo, devido à menor vascularização, a ação começaria mais tarde pela cinética de distribuição.

SNC

Músculo

ser constante, indicando o início da metabolização e eliminação do fármaco. Esse ponto é importante pois indica qeu já ocorreram distribuição e redistribuição, podendo-se ter noção do volume de distribuição do fármaco por todos os compartimentos do corpo (órgãos/tecidos e sangue).

Barreira HematoencefálicaRepresenta uma dificuldade maior à passagem dos fármacos nos capilares do SNC. Diferentemente do tecido muscular, por exemplo, onde os capilares são fenestrados e as partículas podem passar por entre as células endoteliais, no SNC, as células endoteliais são justapostas e ainda apresentam um revestimento externo por células da glia. Assim, as partículas necessariamente devem atravessar as membranas plasmáticas para chegar ao parênquima nervoso. Com isso, é necessário que o fármaco se encontre na sua forma não inonizável para que possa ser lipossolúvel e atravessar as membranas lipídicas. Além disso, deve-se considerar o coeficiente de partição das substâncias, os quais indicam a solubilidade dos compostos, de modo que quanto maior o coeficiente de partição, maior a facilidade de ultrapassar a barreira hematoencefálica.

MetabolizaçãoÉ a modificação da estrutura química da substância original que pode ocorrer em dois tipos de reação: reação não sintética ou fase 1 e reação sintética ou fase 2 ou conjugação. O fármaco pode ser absorvido tanto na sua forma ativa quanto inativa e as reações de fase 1 podem influenciar sua atividade (aumentando, diminuindo ou inalterando); sua qualidade, alterando-a; e sua toxicidade, aumentando-a. As reações de fase 2 podem ocorrer após alterações das reações de fase 1 ou diretamente a partir do composto original, tendo sempre como objetivo a inativação para eliminação do fármaco. Assim, além de intativá-lo, as reações de fase 2 aumentam sua polaridade para que seja mais hidrossolúvel e facilmente excretado pelos rins.


!g/ml

Cp -

•

Distribuição e redistribuição: até o ponto em que a curva começa a ser linear, quando começa a metabolização e eliminação.

Concentração plasmática para o cálculo de Vd.

•Anestesia geral

!g/ml

Sedação

Fim da anestesia geral: queda da concentração no SNC pela redistribuição para órgão menos vascularizados. Ainda não há metabolização.

Tempo

Tempo

•

Se o efeito fosse no músculo, devido à menor vascularização, a ação começaria mais tarde pela cinética de distribuição.

SNC

Músculo

Substância Inativa Substância Ativa

REAÇÃO NÃO SINTÉTICA

Atividade• maior• igual• menor

Mudança de Qualidade

Maior Toxicidade

Substância Inativada

REAÇÃO SINTÉTICA

ELIMINAÇÃO

Obs: Taxa de Extração Hepática e Renal - deve-se atentar para pacientes com insuficiência cardíaca, pois há uma redução do aporte senguíneo para o fígado e rins, reduzindo a metabolização e a eliminação hepatácia e renal. Assim, pode ocorrer a intoxicação desses pacientes ao se administrar um fármaco que, normalmente, apresenta alta taxa de extração hepática e renal, pois a sua formulação conta com esse processo que, no caso, encontra-se reduzido.

EliminaçãoO tempo de meia-vida (t ½) de uma substância é aquele necessário para que a sua concentração caia pela metade. Na farmacologia existem dois tempos de meia-vida: o t ½ɑ, relativo à distribuição e redistribuição, e o t ½β, relativo à metabolização e eliminação. Na prática médica, utiliza-se o segundo, pois é o que considera a real redução da substância no organismo. Vale ressaltar que para qualquer fármaco em utilização de múltiplas doses, após quatro tempos de meia-vida, a sua concentração plasmática atinge e se mantém em um platô praticamente constante enquanto houver administração de novas doses. Para a eliminação do composto são necessários também quatro tempos de meia-vida após a última dose.


INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS

As interações medicamentosas podem ocorrer em três níveis principais: farmacocinético, interferindo nos mecanismos que levam o principio ativo ao seu órgão alvo, químico, alterando a estrutura química da molécula, e farmacocinético, modificando os mecanismos de ação e os efeitos farmacológicos da substância.

Alvos MolecularesOs medicamentos apresentam uma grande quantidade de alvos moleculares. Dentre eles destacam-se:- Receptores que operam proteína G: leva-se alguns segundos para se obter o efeito desejado

pois dependem da produção de segundo mensageiros (ex: AMPc).- Receptores que operam canais iônicos: operados por ligantes e por voltagem. O efeito é

imediato pois o fármaco interfere no funcionamento do canal o que instantaneamente altera o transporte iônico, seja no sentido de aumentá-lo ou reduzi-lo. Um exemplo são os benzodiazepínicos que agem no SNC modulando positivamente a afinidade do neurotrasmissor GABA ao seu receptor, o que aumenta o influxo de cloreto imediatamente.

- Receptores Intracelulares: requer a passagem do fármaco pela membrana plasmática para que ocorra sua ligação à proteína citoplasmática receptora, formando um complexo ativo que altera a transcrição nuclear. O efeito, então, é mais tardio e leva minutos para aparecer. Ex: hormônios esteróides.

- Enzimas- Carreadores: simporte e antiporte.- Ácidos nucléicos

Conceitos Importantes- Afinidade: capacidade de uma substância se ligar a um receptor.- Atividade Intrínseca: capacidade de a ligação ao receptor produzir um efeito na célula.- Efeito: capacidade de o órgão responder ao fármaco. Muitas vezes o efeito máximo, ou seja, a

resposta máxima do órgão ao fármaco, é atingido sem que todos os receptores tenham sido ocupados. Esses receptores não ocupados no momentoe em que é atingido o efeito máximo são chamados de receptores de reserva. Dessa forma, quantificar a ligação do fármaco ao receptor não reflete necessariamente o seu efeito, uma vez que se o efeito máximo for atingido com a ligação de apenas 40% dos receptores, a ligação de 80% deles não altera em nada. Assim, a mensuração da ligação aos receptores não retrata o efeito, apenas a sua ocupação.

- Agonista: fármaco capaz de atingir efeito máximo (ɑ = 1). - Agonista Parcial: fármaco capaz de atingir efeito menor que o máximo (ɑ < 1 e ≠ 0).• Agonista x Agonista Parcial: os fármacos devem agir em um mesmo receptor celular, analisando-

se os seus efeitos. Ex: Morfina e nalorfina agem ambas no receptor opióide µ, no entanto, a partir de certa dose de morfina antige-se um estado de analgesia completa enquanto que a nolarfina nunca atinge esse nível mesmo com o aumento da sua concentração. Assim, pode-se dizer que a morfina é um agonista enquanto a nolarfina é agonista parcial.

- Eficácia: determinada pelo efeito máximo de um fármaco. Logo, para que ela seja alterada o efeito máximo precisa ser aumentado ou diminuido.

- Potência: é um conceito comparativo sempre. Determinada pela concentração eficaz média (concentração que permite ser atingido 50% do efeito).


Efeito %E100% x

E100% y =

E50% x

CE50x CE50y

Fármaco x = agonista

Fármaco y = agonista parcial

O gráfico mostra como dois fármacos di ferentes podem apresentar potências semelhantes (valores de CE50 próximos) para eficácias diferentes (efeitos máximos distantes)

log [ ]

Quantificação do Efeito

Obs: para essas nomenclaturas serem válidas todos os compostos devem agir no mesmo receptor.

Antagonista CompetitivoA primeira curva (extrema esquerda) indica a variação do efeito do fármaco A em função do log da sua concentração. A partir da segunda curva é adicionado um composto B que é um antagonista competitivo, ou seja, um composto que compete pelo mesmo receptor de A mas que não apresenta atividade intrínseca. Consequentemente, a potência de A na presença de B é menor porque concentrações maiores de A são requeridas para que se atinja 50% do seu efeito máximo, ou seja, a CE50 de A aumenta. No entanto, a eficácia de A é inalterada pois mesmo na presença de B é possível atingir o efeito máximo, apesar de serem necessárias concentrações

mais altas. A prova de que B é um antagonista competitivo reversível é que mesmo com quantidades maiores de B a eficácia de A não é alterada, mostrando que caso a concentração de A seja aumentada ele conseguirá deslocar B e se ligar ao seu receptor.

Antagonista Competitivo Irreversível

Quando o antagonista se liga de modo irreversível ao receptor do fármaco, também ocorre o desvio da curva resposta para a direita como no caso anterior. No entando, nesse caso, há ainda uma redução da eficácia do principio ativo, pois quando a maioria dos seus receptores é ocupada irreversivelmente pelo antagonista de modo a impedir que o efeito máximo seja atingido, a eficácia é comprometida. Assim, há redução da potência e da eficácia. Em um primeiro momento, a presença do antagonista pode não representar uma redução da eficácia de maneira considerável pela presença de receptores de reserva. Então, para confirmar que o antagonista é irreversível

deve-se aumentar a sua concentração de modo a observar a queda da eficácia. Esse padrão de resposta também é chamado de antagonismo não-competitivo.


Agonista total: efeito máximo, ligação apenas a receptores ativos.

Agonista parcial: efeito menor que o máximo, ligação a mais receptores ativos que inativos.

Composto Inativo: sem efeito, ligação igual a recepetores ativos e inativos. Seu padrão de resposta será igual ao de um inibidor competitivo, mas com mecanismos de ação diferente.

Agonista Inverso: efeito inverso (inibição), ligação apenas a receptores inativos.

Efeitos Alostéricos

O antagonista alostérico não compete pelo mesmo sítio de ligação do fármaco, mas ao se ligar no seu próprio sítio altera a afinidade do fármaco pelo seu receptor. No entanto, alguns efeitos alostéricos podem potencializar a ação do agonista.

OutrosO composto B age no seu próprio receptor, diferente do de A. No entanto, ao se ligar ao seu receptor, B gera um efeito que reduz o de A. Assim, a afinidade e a potência de A não são alteradas pois todos os seus receptores estão disponíveis. Contudo, sua eficácia é menor porque o efeito máximo produzido por A estará reduzido. Vale ressaltar que o composto B não é considerado um agonista inverso porque cada composto age em um receptor diferente.


A + Ra ⇌ ARa → E = 1B + Rb ⇌ BRb → E = -0,3A + B → E = 0,7

CE50 A = CE50 B

Efeito %

log [ ]

A

A + BE50% A

E50% A + B

ADRENÉRICOS E AMINAS SIMPATOMIMÉTICAS

O sistema nervoso autônomo não apresenta nenhum neurônio com origem no córtex cerebral, tendo uma inervação autonômica/involuntária. Assim, esses neurônios respondem de acordo com as nossas demandas, sem qualquer controle consciente, constituindo reações automatizadas. O sistema nervoso autônomo se divide em sistema nervoso simpático, neurônios com origem na medula e sinápse ganglionar longe dos órgãos alvo - neurônio pós-ganglionar maior, e parrassimpático, neurônios emitidos do tronco encefálico e sinapse ganglionar próxima dos órgãos alvo - neurônio pré-ganglionar maior. Esses dois sistemas são acionados em situações diferentes e funcionam de acordo com um equilíbrio, sendo o desequilíbrio entre eles responsável por doenças, nas quais a farmacologia será usada para reestabelecê-lo.

Obs: a medula adrenal funciona como neurônio pós-ganglionar e libera adrenalina no sangue. Assim, enquanto a noradrenalina é um neurotransmissor, a adrenalina é um neurohormônio.


SISTEMA SOMÁTICO

Corno Posteriorda Medula Acetilcolina

Músculo

SISTEMA AUTONÔMO PARASSIMPÁTICO

Nervos CranianosMedula Sacral Acetilcolina

Gânglio

Receptor Nicotínico

Acetilcolina

Células Efetoras Parrasimpáticas

Receptor Muscarínico

SISTEMA AUTONÔMO SIMPÁTICO

Medula AcetilcolinaGânglio


Noradrenalina

Células Efetoras Simpáticas

Receptor Adrenérgico

Acetilcolina

Medula Adrenal

AdrenalinaReceptor Nicotínico

Sangue


Síntese Adrenérgica

No citoplasma das células adrenérgicas, a tirosina sofre ação da enzima tirosina hidroxilase para que seja convertida em dopa, a qual, por ação da dopa descarboxilase, origina dopamina. A dopamina apresenta grande afinidade por transportadores presentes na membrana de vesículas citoplasmáticas, os quais a transportam para dentro desses compartimentos, onde sofre conversão à noradrenalina por ação da dopamina hidroxilase. A noradrenalina, então, fica armazenada e concentrada, com gasto de ATP, nas vesículas, as quais são retidas na parte mais funda do terminal nervoso por meio da actina do citoesqueleto. No momento correto essas vesículas serão liberadas na fenda sináptica. No entanto, no caso da medula adrenal, onde existe a enzima fenil-n-metil transferase, a noradrenalina origina a adrenalina que é secretada no sangue.

Transmissão AdrenérgicaEstímulos relacionados ao estresse geram uma despolarização do terminal nervoso, o que aumenta a condutância ao cálcio pela abertura de canais dependentes de voltagem, causando um influxo do íon. Forma-se, então, o complexo cálcio-calmodulina que ativa uma proteína quinase capaz de fosforilar a actina do citoesqueleto para que as vesículas contendo noradrenalina sejam soltas. As vesículas são mobilizadas e se dirigem orientadamente ao terminal sináptico, onde ocorre seu ancoramento à membrana plasmática e contração para liberação do conteúdo na fenda sináptica. Ao final as vesículas são reaproveitadas.


TIROSINA (aminoácido)

DOPA (aminoácido)

DOPAMINA (amina)

NORADRENALINA

ADRENALINA

Tirosina hidroxilase

Dopa descarboxilase

Dopamina hidroxilase

Fenil-n-metil transferase

Citoplasma

Vesícula

Medula Adrenal

Programa de Graduação em Farmacologia – ICB - UFRJCurso de Farmacologia Geral e do SNA - Medicina M1 –

2013/2 - Seminário de Adrenérgicos e aminasProf. Roberto Takashi Sudo e Gisele Zapata Sudo

1. Discutir as etapas da transmissão adrenérgica da figura abaixo. Como você interfere farmacologicamente nestas etapas.

ContrarregulaçãoA liberação das vesículas não pode ocorrer sem necessidade e, para isso, existem mecanismos contrarreguladores que impedem sua secreção fora do momento correto ou de forma exagerada. Primeiramente, a despolarização que origina todo o processo não é constante, ela é pontual e, assim, os canais de cálcio tendem a se mater fechados. Além disso, na fenda sináptica não é liberado somente o neurotransmissor, mas todo o conteúdo da vesícula, e o ATP e o ADP liberados se ligam a receptores para adenosina na membrana pré-sináptica inibindo a liberação de mais vesículas e impedindo uma secreção exagerada.

Destinos da Noradrenalina- Captação 1 ou Neuronal: 80% da noradrenalina secretada retorna para o citoplasma da célula

secretora via carreadores presentes na membrana plasmática. A cocaína e os tricíclicos são competidores deste carreador e aumentam a quantidade de noradrenalina na fenda sináptica, sendo o último utilizado como antidepressivo por não causar dependência química. Essa parcela da noradrenalina pode ser recaptada pelas vesículas (captação vesicular) pelo mesmo carreador da dopamina ou metabolizada por enzimas mitocondriais.

- Captação Vascular: uma pequena parte é captada pelos vasos e sofre metabolização hepática.- Captação 2: carreadores de membrana presentes na célula pós-sinpática transportam o

neurotransmissor para o citoplasma da célula, onde ele é metabolizado.- Interação com Receptores Pré-Sinápticos• ɑ₂: via proteína G aumenta a condutância ao potássio e hiperpolarisa a membrana plasmática, o

que reduz a liberação de mais noradrenalina por reduzir a condutância ao cálcio, ao fechar os seus canais.

• β: despolariza a célula e aumenta a liberação de noradrenalina.

Metabolização

Obs: MAO = monoamino oxidase; COMT = catcol-O-metiltransferase; Em caso de suspeita de tumor de adrenal, deve-se dosar esses metabólitos no sangue e na urina.

Drogas Relacionadas- Cocaína e Tricíclicos: competidores pelo carreador da captação 1, aumentam a quantidade de

noradrenalina na fenda sináptica ao reduzirem a captação neuronal. Os tricíclicos podem ser usados como antidrepessivos por não causarem dependência química.

- Pargilina: inibidora da MAO, aumenta a quantidade de noradrenalina ao impedir sua metabolização. Usada como antidepressivo.

- Reserpina: inibidora do transporte vesicular (depleção vesicular), reduz a quantidade de noradrenalina na fenda sináptica ao impedir a secreção vesicular. Utilizada como anti-hipertensivo, mas tem ação depressiva. Não pode ser administrada por via intravenosa porque o bloqueido do transporte vesicular seria tão grande que a concentração citoplasmática de noradrenalina aumentaria ao ponto de se difundir para a fenda sináptica causando uma crise hipertensiva.


Noradrenalina

Adrenalina

Normetanefrina

MetanefrinaCOMT MAO

Ácido Vanil Mandélico

MOPEG

Receptores Pós-SinápticosOs receptores adrenérgicos pós-sinápticos podem ser dos subtipos ɑ₁, ɑ₂, β₁, β₂ ou β₃, havendo efeitos compartilhados e específicos a cada um.


Subtipo de Receptor Órgão Ação

Ações Compartilhadas ɑ₁ e ɑ₂

Vasos Constrição (contração musculatura lisa)


Artérias ↑ pós-carga → ↑ pressão diastólica → ↓ perfusão tecidual

Ações Compartilhadas ɑ₁ e ɑ₂Veias ↑ pressão sistólica média → ↑ retorno

venosoAções Compartilhadas ɑ₁ e ɑ₂

Útero Contração músculo lisoAções Compartilhadas ɑ₁ e ɑ₂

Músculo Liso Piloeretor Contração → piloereção


Músculo Radial da Íris Contração → midríase (dilatação pupilar)


Intestino Relaxamento do músculo liso

Ações Exclusivas ɑ₁Fígado Glicogenólise → ↑ glicemia

Ações Exclusivas ɑ₁Coração ↑ contratilidade

Ações Exclusivas ɑ₂

Células β Pancreáticas ↓ secreção insulina → ↑ glicemia

Ações Exclusivas ɑ₂ Plaquetas Agregação plaquetáriaAções Exclusivas ɑ₂

Neurônio Pré-Sináptico ↓ secreção noradrenalina por feedback negativo

β₁

Coração

• NSA: ↑ FC, ↑ dromotropismo (↑condutibilidade)

• Fibras Musculares: ↑ contração e contratilidadeβ₁

Células Justaglomerulares ↑ secreção de reninaβ₁

Intestino Relaxamento do músculo liso

β₂

Vias RespiratóriasRelaxamento do músculo liso → broncodilatação, ↑complacência

pulmonarβ₂

Útero Relaxamento do músculo liso → antiabortivo

β₂

Vasos dos Músculos Esqueléticos Dilatação → ↑ irrigação muscular

Agonistas AdrenérgicosAs catecolaminas são agonistas adrenérgicos endógenos, sendo a adrenalina agonista de todos os receptores enquanto a noradrenalina apenas dos receptores ɑ₁, ɑ₂, e β₁. Os agonistas, sejam endógenos ou exógenos, podem ter ação direta, ligam-se aos receptores adrenérgicos, indireta, não se ligam aos receptores mas agem favorecendo a ligação dos agonistas diretos, ou mistos, podem agir das duas formas.

Ação Direta- Sletivos (agem em somente um subtipo de receptor): ɑ₁-fenilefrina; ɑ₂-clonidina; β₁-dobutamina; β₂-terbutalina.- Não Seletivos (agem em mais de um subtipo de receptor): ɑ₁ ɑ₂-oximetazolina; β₁ β₂-

isoproterenol; ɑ₁ ɑ₂ β₁ β₂-adrenalina; ɑ₁ ɑ₂ β₁-noradrenalina.

Ação MistaEfedrina: ɑ₁ ɑ₂ β₁ β₂ e agente de liberação.

Ação Indireta- Agentes de liberação: anfetamina, tiramina.- Inibidor da captação 1: cocaína, tricíclicos.- Inibidor da MAO: pargilina, selegilina.- Inibidores da COMT: entacapona.


ANTAGONISTAS/BLOQUEADORES ADRENÉRGICOS

Antagonistas ɑ-Adrenérgicos

Derivados do Esporão do Centeio - ergotamina, ergonovina, metil-ergonovina.São agonistas ɑ parciais e podem ser considerados antagonistas porque, ao competirem pelo sítio ativo do agonista total e gerarem um efeito reduzido pela menor eficácia, acabam produzindo um efeito de antagonismo. No entanto a sua utilização clínica não é no sentido de reduzir a resposta ɑ, mas de produzir um efeito ɑ de intensidade baixa a moderada em situações que podem se beneficiar disso. Então, a classificação como antagonista é simplesmente pela possibilidade de poderem ser utilizados dessa forma e não pelo fato de serem empregados para isso. Aplicações práticas:

• Metil-ergonovina (IM, após retirada da placenta): utilizada no pós-parto com o intuito de reduzir o sangramento ao promover vasoconstrição e favorecer a retração uterina a partir de uma contração espástica do útero.

• Ergotamina: utilisada no tratamento de enchaqueca, a qual é causada por uma dor pulsátil decorrente da vasodilatação central. Ao promover uma vasocontrição leve/moderada há melhora dos sintomas. Não é possível utilizar um agonista ɑ total porque reduziria o aporte sanguíneo no SNC e causaria uma isquemia.

Antagonistas ɑ não seletivos - fenoxibenzamina; fentolamina

Uso Terapêutico• Feocromocitoma (fentolamina,fenoxibenzamina): o tratamento é cirúrgico, no entanto, durante a

manipulação cirúrgica do tumor, há uma liberação adrenérgica grande no sangue, sendo indicado um bloqueador ɑ no pré e peroperatórios para evitar uma crise hipertensiva durante a cirurgia.• Necrose Tecidual Vasoespástica (fentolamina): impedir o espasmo.• Disfunção Sexual (fenoxibenzamina): pouco utilizado hoje em dia mas ainda é uma opção para

pacientes refratários ao tratamento com inibidores da PDE5 (sildenafil). A inconveniência que torna o uso atual baixo é a necessidade de administração intracavernosa para que ocorra a vasodilatação, sendo o procedimento realizado apenas em ambiente médico.• Obstrução Prostática (fenoxibenzamina): na hiperplasia prostática benigna ocorre compressão

da uretra, causando dificuldade de micção. O antagonista ɑ reduz a tumoração prostática, aliviando a uretra e facilitando a micção. É utilizada a fenoxibenzamina por ser um bloqueador irreversível, o que aumenta a duração do efeito.

Efeitos Colaterais• Taquicardia• Hipotensão Ortostática: mudança do decúbito para posição ortostática causa súbita hipotensão

por redução do retorno venoso, o que pode causar síncope.


Importância Clínica

Em situações fisiológicas, a noradrenalina age em receptores β₁ e ɑ pré e pós-sinápticos. Ao se fazer uso de um bloqueador ɑ não seletivo (fenoxibenzamina, por exemplo), todos receptores ɑ são bloqueados e permanecem apenas os efeitos β da noradrenalina que, por bloqueio do receptor ɑ pré-sináptico, encontra-se em maior quantidade (ausênsia da regulação). Assim, há um grande risco de taquicardia e taquiarritmia graves por exagerada estimulação β. Por outro lado, ao se utilizar um bloqueador ɑ₁ seletivo (prazosin, por exemplo), a noradrenalina ainda pode agir tanto nos receptores β quanto ɑ₂ pré-sináptico, mantendo a regulação da secreção e evitando uma liberação exagerada do neurotransmissor. Assim, os riscos de taquicardia grave são consideravelmente menores.

• Fadiga e flacidez muscular• Miose• Cefaleia• Congestão nasal: vasocontrição por efeito rebote.• Impotência: promove a ereção (função sexual), mas causa impotência ao inibir a ejaculação.

Contraindicações• Doença Arterial Coronariana: o pacienten já apresenta uma redução do débito cardíaco, a

redução do retorno venoso por vasodilatação agravaria o quadro.• Úlcera Péptica: o bloqueio ɑ no trato gastrointestinal prmove contração da sua musculatura lisa,

o que estimula o aumento da secreção gástrica (enzimas, muco e ácido) o que piora a úlcera péptica. Além disso, ainda há uma maior tendência a hemorragia ao promover vasodilatação.

Antagonistas ɑ seletivos - prazosin (ɑ₁); ioimbina (ɑ₂)Têm as mesmas indicações clínicas dos anteriores, sendo priorizados no caso de pacientes que tenham condições que não sejam passíveis de tolerar os efeitos colaterais dos antagonistas não seletivos. Nesse caso destacam-se pacientes que não possam apresentar crises de taquicardia e portadores da Doença de Reynaud, condição que causa vasoconstrição periférica que seria agravada por um bloqueador não seletivo.

Bloqueadores β-Adrenérgicos - propanolo, timolol (não-seletivos); metoprolol, atenolol (β₁ selet.)Assim como os ɑ, podem ser seletivos ou não e, dentro dessa divisão, ainda podem apresentar atividade intrínseca ɑ ou não. Além daqueles que são bloqueadores tanto β quanto ɑ. A preferência é o uso pelos bloqueadores sem atividade intrínseca ɑ, pois apresentam menos efeitos colaterais.

Uso Terapêutico• Infarto do Miocárdio: os bloqueadores β previnem a recorrência de infarto, reduzem a área

infartada, aceleram a recuperação e reduzem a mortalidade súbita por arritmia pós-IAM, principal causa de morté após o infarto (geralmente se o paciente passa das primeiras 48h após o infarto o prognóstico é bom).• Insuficiência Coronariana: a dor só é sensível a partir de uma obstrução de 80% da luz

coronariana, pois é quando a vasodilatação não mais consegue compensar a obstrução da artéria. Assim, em caso de maior demanda de oxigênio (exercício), o paciente sente dor pois a oferta não é suficiente. O β-bloqueador reduz a frequência cardíaca e a força de contração, diminuindo a demanda cardíaca.• Insuficiência Cardíaca Congestiva: bloqueadores β diminuem o remodelamento cardíaco ao

reduzirem a ativação simpática e secreção de renina (o remodelamento é promovido principalmente por angiotensina II e noradrenalina) e também diminuem a apoptose induzida por atividade β.• Aneurisma Dissecante de Aorta: é relacionada ao aumento da pressão sistólica. O controle da

pressão arterial com bloqueadores β atenua o quadro.• Glaucoma (timolol): β-bloqueador reduz a produção de humor aquoso, diminuindo a pressão

intraocular no glaucoma de ângulo aberto. → Obs: Glaucoma ângulo fechado x ângulo aberto - no ângulo fechado a drenagem do humor aquoso é comprometida (β-bloqueador não faria efeito pois o problema é na drenagem), enquanto no de ângulo aberto a drenagem está normal.• Hipertensão Arterial (propanolol): inicialmente reduz o débito cardíaco ao diminuir a frequência e

a contratilidade e, a longo prazo, reduz a ativação do sistema renina-angiotensina-aldosterona.

Efeitos Colaterais• Bloqueadores β₂: hipoglicemia (redução da glicogenólise hepática) e broncoespasmo.• Bloqueadores β₁: bradicardia, extremidades frias, hipotensão.


FARMACOLOGIA - SISTEMA COLINÉRGICO, AGONISTAS E ANTAGONISTAS

Neurotransmissão ColinérgicaAssim como a neurotransmissão adrenérgica, a colinérgica é dotada de dois neurônios que formam uma sinapse ganglionar entre si. No entanto, diferentemente da primeira, nesse caso a fibra pré-ganglionar é mais longa que a pós-ganglionar e o neurotransmissor envolvido tanto na sinapse ganglionar quanto na efetora será a acetilcolina, a qual apresenta duas classes de receptores: nicotínicos e muscarínicos. Vale ressaltar que os vasos sanguíneos apresentam receptores colinérgicos apesar de não serem dotados de inervação parassimpática.

Eatapas da Neurotransmissão

A figura representa as etapas da transmissão colinérgica a nível ganglionar ou neuromuscular, o que é identificado pela presença de um receptor pós-sináptico nicotínico. Em todo caso, a neutrotransmissão colinérgica inicia com a síntese de acetilcolina a partir de colina e acetil-CoA. Posteriormente, a acetilcolina é transportada, em um mecanismo dependente de prótons, via um carreador para o interior de vesículas, onde permanece armazenada até o momento de ser secretada, o qual é disparado por um estímulo despolarizante. A despolarização promove na célula um aumento do cálcio intracelular pela ativação de canais de cálcio dependentes de voltagem que se abrem promovendo o influxo do íon. Assim, as vesículas são transportadas até o terminal sináptico onde se fundem com a membrana celular para liberar seu conteúdo na fenda sináptica. Posteriormente, as vesículas são recicladas e retornam vazias ao citoplasma. Uma vez liberada na fenda sináptica, a acetilcolina tem um curto tempo de ação pois é rapidamente hidrolisada e degradada a colina e acetato pela enzima acetilcolinesterase. A colina é reciclada sendo transportada de volta ao citoplasma pelo seu carreador, em um mecanismo dependente de sódio. A ação da acetilcolina vai depender da ligação ao receptor nicotínico pós-sináptico. Para isso, é preciso que duas moléculas de acetilcolina se liguem cada uma a um dos sítios ativos do receptor nicotínico, o que promove uma alteração na sua conformação, abrindo seu poro e se tornando um canal permeável aos íons sódio e potássio. Esse fluxo iônico na célula pós-sináptica promove uma depolarização que, no caso da junção neuromuscular, promove a contração da musculatura esquelética e, no caso da sinapse ganglionar, promove a secreção de acetilcolina pelo neurônio pós-ganglionar. No entanto, a acetilcolina secretada pelo neurônio pré-ganglionar também pode se ligar ao recepetor nicotínico pré-sináptico e sinalizar em um feedback positivo a


FARMACOLOGIA - SISTEMA COLINÉRGICO, AGONISTAS E ANTAGONISTAS

Neurotransmissão ColinérgicaAssim como a neurotransmissão adrenérgica, a colinérgica é dotada de dois neurônios que formam uma sinapse ganglionar entre si. No entanto, diferentemente da primeira, nesse caso a fibre pré-ganglionar é mais longa que a pós-ganglionar e o neurotransmissor envolvido tanto na sinapse ganglionar quanto na efetora será a acetilcolina, a qual apresenta duas classes de receptores: nicotínicos e muscarínicos. Vale ressaltar que os vasos sanguíneos apresentam receptores colinérgicos apesar de não serem dotados de inervação parassimpática.

Obs: Toxina Botulícina impede a liberação de acetilcolina na fenda sináptica, causando flacidez/relaxamento muscular, o que pode levar ao óbito por para respiratória por flacidez diafragmática.

Receptores Colinérgicos

Muscarínicos: são considerados receptores grandes, com várias proções transmembranares, e estão associados aos diferentes tipos de proteína G, o que define seus subtipos (M1, M2, M3, M4, M5 - sendo apenas os três primeiros com funções fisiológicas definidas). São encontrados em nervos, no coração e glândulas exócrinas.

Nicotínicos: são um canal ou poro permeável a íons que se ativam com a ligação de duas moléculas de acetilcolina, o que altera a conformação do receptor, permitindo o trânsito de Na⁺ e K⁺. Estão presentes na junção neuromuscular e em gânglios, apresentando dois subtipos: Nm e Nn.


Colina

Acetilcolina

VESÍCULAS

! Ca"⁺ intracelular

Liberação Ach na fenda sináptica

Rápida metabolização

Colina + Acetato

Acetil-CoA

estímulo/despolarização

Acetilcolinesterase

secreção de mais acetilcolina. No entanto, caso haja ativação do receptor muscarínico pré-sináptico, há uma inibição da secreção de acetilcolina.

Obs: Toxina Botulínica impede a liberação de acetilcolina na fenda sináptica, causando flacidez/relaxamento muscular, podendo levar ao óbito por parada respiratória por flacidez diafragmática.

Receptores Colinérgicos

Muscarínicos: são considerados receptores grandes, com várias proções transmembranares, e estão associados aos diferentes tipos de proteína G, o que define seus subtipos (M1, M2, M3, M4, M5 - sendo apenas os três primeiros com funções fisiológicas definidas). São encontrados em nervos, no coração e glândulas exócrinas.

Nicotínicos: são um canal ou poro permeável a íons que se ativam com a ligação de duas moléculas de acetilcolina, o que altera a conformação do receptor, permitindo o trânsito de Na⁺ e K⁺. Estão presentes na junção neuromuscular e em gânglios, apresentando dois subtipos: Nm (muscular) e Nn (neuronal).

Agonistas MuscarínicosComo a acetilcolinesterase rapidamente hidrolisa e degrada a acetilcolina na fenda sináptica, o objetivo desses fármacos é prolongar o efeito colinérgico.

Ação DiretaUso Terapêutico- Atonia gástrica pós-operatória, íleo paralítico e retenção urinária pós-parto e pós-operatória:

ativação dos receptores M3 da musculatura lisa aumenta os trânsitos gastrointestinal e urinário.- Xerostomia (boca seca) após irradiação terapêutica de cabeça e pescoço: ativação dos

receptores M3 aumenta a secreção das glândulas exócrinas salivares.- Glaucoma de ângulos aberto e fechado: pricipalmente para o de ângulo fechado; promoção de

miose, o que aumenta o espaço disponível para o humor vítreo na câmara posterior do olho, Eduardo Tiburcio - M5 2013.2

Receptor Local de Ação Mecanismo Efeito

M1 SNC, Céls Parietais PtnGq→PLC→ ↑IP3 e DAG→ ↑[Ca²⁺]intracel

↑HCl gástrico (não acompanhado de ↑ de

muco) = irritação gástrica

M2 Coração•PtnGs→canais K⁺(hiperpol)• PtnGi→↓Adenilciclase→

inibe canais Ca²⁺

Cronotropismo, dromotropismo e inotropismo

negativos

M3Músculo Liso

Glândulas ExócrinasEndotélio Vascular

PtnGq→PLC→ ↑IP3 e DAG→ ↑[Ca²⁺]intracel

Contração muscularAumento da secreçãoVasodilatação (↑NO)

Nm Junção Neuromuscular Abertura Canal Iônico Despolarização da placa motora e contração muscular

Nn Gânglios Abertura Canal Iônico Despolarização e disparo do neurônio pós-ganglionar

reduzindo a presssão intraocular. Atenção: há perda de aquidade visual em ambientes escuros, impossibilitando o paciente de dirigir a noite ou em túneis.- Doença de Alzheimer: ativação de receptores muscarínicos centrais pode retardar a progressão

da doença.

Contra-Indicações- Asma: ativação de receptores muscarínicos promove broncoconstrição ao contrair o músculo liso

respiratório.- Hipertireoidismo: há uma discutível interferência da ativação muscarínica com a secreção de

hormônios tireoidianos.- Doença Acidopéptica: ativação de receptores M1 aumenta a secreção ácida péptica.

Efeitos Adversos- Rubor- Cefaleia: vasodilatação no SNC por ativação M3 no endotélio vascular.- Sudorese excessiva: hipersecreção exócrina por ativação M3 nas glândulas.- Cólicas abdominais: aumento do trânsito gastrointestinal por ativação M3.- Perda da acomodação visual: miose constante.

Ação IndiretaTambém chamados de antiacetilcolinesterásicos, impedem a ação da acetilcolinesterase aumentando a quantidade de acetilcolina na fenda sináptica. Assim, pode-se dizer que esses agonistas apresentam efeito colino mimético.

Efeitos- Miose, hiperemia conjuntival, redução da pressão intraocular.- Aumento da motilidade gastrointestinal e da secreção de HCl.- Aumento da secreção glandular brônquica, sudorípara, salivar e lacrimal.- Bradicardia, redução do débito cardíaco e da pressão arterial.- Depressão do SNC.

Usos Terapêuticos - todos os anteriores e mais:- Miastenia Gravis: doença desencadeada pela redução do número de receptores nicotínicos Nm

na placa motora, promovendo fraqueza muscular. Anticolinesterásicos aumentam a quantidade de acetilcolina na junção neuromuscular para tentar compensar a redução de receptores.

- Descurarização: o curari usado em anestesias promove relaxamento muscular, esses agonistas, então, vão favorecer a contração muscular para descurarizar o paciente após a cirurgia.

Contraindicações- Asma- Insuficiência coronariana- Doença acidopéptica


Reversíveis Irreversíveis

Edrofônio DFP

Ambemônio Tabun, Seria, Soman

Neostigmina Paration

Fisostigmina Malation

Piridostigmina Ecotiofato

→ cuidado com intoxicação!!

Bloqueadores Muscarínicos

Usos Terapêuticos- Exames oftálmicos: promoção de midríase para exame de fundo de olho (tropicamida - efeito por

poucas horas apenas).- Asma e DPOC: promoção de broncodilatação (ipatrópio - formulação aerossol/inalatório).- Prevenção de cinetose (enjôo no movimento - viagens de carro, barco): ciclopentolato.- Anti-espasmótico: redução de cólicas abdominais por ingestão de álcool (diciclomina)- Doença acidopéptica: redução da secreção de HCl (pirenzepina - bloqueador M1 seletivo).

Contra-Indicações- Glaucoma- Hiperplasia Prostática

Efeitos Adversos- Xerostomia- Rubor- Fotofobia: midríase constante.- Aumento da temperatura corpórea.


ANESTÉSICOS LOCAIS

Os anestésicos locais promovem o bloqueio da sensibilidade ou da propagação do potencial de ação de maneira reversível quando aplicados em mucosas ou terminações nervosas. Sua atuação deve ser restrita ao local de administração, diferentemente dos anestésicos gerais que cursam com perda da sensibilidade sistêmica e rebaixamento do nível de consciência.

Estrutura QuímicaTodo anestésico local tem na sua composição química uma extremidade lipofílica composta por um núcleo aromático, um grupo éster ou amida intermediário e uma extremidade hidrofílica composta por uma amina.

CaracterísticasOs anestésicos locais promovem a perda da sensibilidade local a partir da inibição da gênese ou da propagação do potencial de ação, mas de modo reversível. Na dose administrada localmente não podem produzir efeitos sistêmicos nem rebaixamento do nível de consciência.

Propriedades Físico-Químicas e Mecanismo de Ação! O pKa (valor de pH no qual 50% das moléculas se encontram ionizadas) dos anestésicos locais varia de 3.5 a 9.1, de modo que o terminal amina confere a todos eles um caráter básico. Compostos alcalinos apresentam afinidade por H⁺, logo, tendem a ionizar-se na presença de prótons. Assim, quanto maior o pKa da substância, maior sua afinidade por H⁺ e menor a quantidade de prótons necessária no meio para ionizar o composto. Logo, maior a suceptibilidade de ionização do anestésico em pH fisiológico (≅7,4).! Como já mencionado, os anestésicos locais podem ser considerados bases fracas que se ionizam na presença de H⁺. Essa propriedade está diretamente relacionada aos mecanismos de ação dos compostos. O bloqueio da gênese ou transmissão do potencial de ação se dará a partir de bloqueio ou inibição dos canais de Na⁺ presentes na membrana dos neurônios. Para tal, é necessário que a molécula de anestésico atravesse as membranas do epineuro e celular para que possa entrar na célula e promover seu efeito. Nesse sentido, é importante que a molécula esteja na sua forma não ionizável, pois do contrário é incapaz de atravessar as membranas lipídicas. Portanto, quanto maior o pKa, maior a fração ionizada, menor a fração não ionizada e maior a dificuldade de o anestésico atingir seu local de ação, aumentando o tempo de latência.! Uma vez atravessadas essas membrandas fisiológicas (epineiro e membrana plasmática), o anestésico tem dois mecanismos de ação. No primeiro, bloqueio fásico, ocorre a ionização da molécula do interior do citoplasma e essa fração ionizável intracelular bloqueará os canais de Na⁺, impedindo a propagação do potencial de ação. Para isso, é preciso que o canal esteja aberto porque, se não, a molécula ionizada (grande) não consegue penetrar no canal. Assim, é necessário que haja uma frequência de estímulos que abram os canais para que o anestésico na forma ionizada entre e bloqueie a passagem de íons. Dessa forma, diz-se que o bloqueio fásico é frequência-dependente. O segundo mecanismo, chamado bloqueio tônico, promove uma


NÚCLEO AROMÁTICO(lipofílico)

NÚCLEO AROMÁTICO(lipofílico)GRUPO ÉSTER GRUPO AMIDA TERMINAL AMINA

(hidrofílico)TERMINAL AMINA

(hidrofílico)

PROCAÍNA LIDOCAÍNA

inibição dos canais de Na⁺ ainda fechados. Nesse caso, é ainda mais necessário que o anestésico se encontre na sua forma não-ionizada, pois a ligação ao canal ocorre via membrana plasmática pelo domíno transmembranar da proteína. Assim, o bloqueio tônico impede a abertura dos canais, enquanto o bloqueio fásico impede o transporte de íons por eles.

Finalmente, é importante ter em mente algumas noções:- Lipossolubilidade do composto: quanto maior, maior a sua ação via a membrana plasmática,

logo, maior o bloqueio tônico.- Atividade do canal de Na⁺: o bloquei tônico não depende de atividade do canal para acontecer, já

o bloqueio fásico depende, pois precisa que ele esteja aberto.- Frequência-dependência: o bloqueio fásico é frequência-dependente, demandando uma

frequência de estímulo maior que 0,5Hz para se manifestar. De modo que, quanto maior a frequência do estímulo, mais despolarizações ocorrem, maior o tempo e a quantidade de canais abertos, mais fácil é a entrada da forma ionizada do anestésico no canal e maior é o bloqueio fásico. Já o bloqueio tônico não depende de estimulação da célula.

- O bloqueio fásico é mais determinante para a inibição das fibras que o bloqueio tônico.

Ifluência do Tipo de FibraDe modo geral, as fibras nervosas podem ser mielínicas ou amielínicas e variam de espessura. Logicamente, fibras mais espessas são mais difíceis de serem bloqueadas pois o medicamento precisa se difundir ao longo de todo seu corte transversal para inibi-la completamente. A mielinização também é um fator que dificulta a inibição, pois ao se comparar a ddp gerada pela despolarização de um único canal de uma fibra mielinizada com uma amielínica, a da mielinizada é muito maior. Consequentemente, a corrente produzida por uma fibra mielinizada também é muito maior e a propagação do seu impulso nervoso é rápida e saltatória ao passo que a da fibra amielínica é lenta e lado a lado. O que ocorre na prática é que o bloqueio de apenas um nódulo de Ranvier em uma fibra mielinizada não é suficiente para impedir a propagação do potencial de ação, pois a corrente é tão intensa que ela é capaz de estimular o nódulo seguinte mesmo com o anterior estanto bloqueado. Assim, para promover a anestesia em fibras mielinizadas é necessário que pelo menos quatro nódulos de Ranvier consecutivos sejam bloqueados. Por outro lado, as fibras amielínicas demandam uma menor extensão do bloqueio pela sua propagação lado a lado com uma corrente fraca.

Obs: Fibra Simpática Pré-Ganglionar - é mielinizada, porém, muito sensível pois apresenta uma alta frequência de estimulação.

Uso Clínico- Tópico (mucosas): procedimentos orais, introdução de sondas, oftalmologia.- Infiltração (fibras periféricas do subcutâneo): suturas, drenagem.- Bloqueio de Nervo (antebraço, pés): requer uma pequena quantidade de anestésico.- Bloqueio de Plexo: realizado por especialista apenas- Raquianestesia.


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Os anestésicos locais também podem ser analisados em relação às características de estereoisomeria. Esse termo descreve a existência de compostos com a mesma fórmula molecular e estrutural, que apresentam diferente arranjo espacial em torno de um átomo em particular, o centro quiral. É como o pé esquerdo e direito, que são imagens espelhadas um do outro. Estereoisomeria ocorre no caso da prilocaína e bupivacaína, que possuem dois estereoisômeros conhecidos como a forma R (+) ou dextrorrotatória e a S (-) ou levorrotatória. A combinação de quantidades iguais da forma R (+) e S (-) de uma droga determina a mistura racêmica. Misturas com diferentes concentrações de bupivacaína R (+) e S (-) são associadas a diferentes potências e efeitos colaterais. Seria como tentar calçar o pé direito com o sapato feito para o esquerdo – não encaixa bem e causa efeitos colaterais (dor!). Por essa razão muitas drogas são preparadas com apenas um estereoisômero, como a levobuvacaína e a cetamina. Alguns anestésicos locais são aquirais e não possuem a propriedade de estereoisomeria, como a ametocaína e a lidocaína.

MECANISMO DE AÇÃO DOS ANESTÉSICOS LOCAIS Os anestésicos locais bloqueiam a ação de canais iônicos na membrana celular neuronal, impedindo a neurotransmissão do potencial de ação. A forma ionizada do anestésico local liga-se de modo específico aos canais de sódio, inativando-os e impedindo a propagação da despolarização celular. Porém, a ligação específica ocorre no meio intracelular, por isso é necessário que o anestésico local em sua forma molecular ultrapasse a membrana plasmática para então bloquear os canais de sódio. É provável que exista um segundo mecanismo de ação dos AL, que envolve a inativação dos canais de sódio pela incorporação de moléculas de AL na membrana plasmática (teoria da expansão da membrana plasmática). Esse segundo mecanismo de ação seria gerado pela forma não ionizada dos anestésicos locais, atuando de fora para dentro. As fibras nervosas possuem sensibilidades diferentes aos anestésicos locais, sendo as fibras pequenas mais sensíveis que as grandes, e as fibras mielizadas são bloqueadas mais rapidamente que as não mielizadas de mesmo diâmetro. O bloqueio das fibras nervosas ocorre gradualmente, iniciado com a perda de sensibilidade à dor, à temperatura, ao toque, à propriocepção e finalmente perda do tônus músculo esquelético. Por essa razão os indivíduos podem ainda sentir o toque no momento em que a dor já está ausente após aplicação do anestésico local.

A importância do pKa dos anestésicos locais Todos os anestésicos locais são bases fracas, assim eles podem se apresentar de duas formas: não ionizada (B) ou ionizada (BH+). O pKa de uma base fraca define o pH no qual as duas formas coexistem em equilíbrio. Como o pH dos tecidos difere do pKa de uma determinada droga, haverá maior proporção de uma das formas, a ionizada ou a não ionizada. Essa relação é expressa pela equação de Henderson-Hasselbach:

Qual a importância do isomerismo nos anestésicos locais?

BLOQUEADORES NEUROMUSCULARES

Sistema SomáticoA informação para a contração muscular esquelética tem origem no trato corticoespinhal, de modo que as fibras originadas no córtex fazem sinapses com as fibras efetoras motoras no corno posterior da medula. Cada fibra motora vai inervar um conjunto de fibras musculares esqueléticas e a esse conjunto dá-se o nome de unidade motora. Assim, a ativação de um único neurônio leva a contração simultânea de todas as fibras musculares inervadas por ele. Então, a força total da contração vai depender a quantidade de unidades motoras mobilizadas. A região da membrana plasmática da fibra muscular que se localiza mais próxima da terminação nervosa apresenta características morfológicas (invaginações) e eletrofisiológicas próprias que configuram naquele microambiente a placa motora.

A ativação da placa motora ocorre em decorrência da secreção de acetilcolina na fenda sináptica pelo neurônio. As vesículas com neurotransmissor ficam aderidas à actina do citoesqueleto por intermérdio da proteína sinapsina. Quando a despolarização chega ao botão sináptico, ocorre a abertura de canais de Ca²⁺ dependentes de voltagem o que promove um influxo do íon. No citoplasma, então, o Ca²⁺ se liga à calmodulina e o complexo Ca²⁺-calmodulina fosforila a sinapsina promovendo o seu desligamento da actina. As vesículas são mobilizadas a partir do tropismo da sinaptotagmina, proteína da membrana vesicular, pelo Ca²⁺. Desse modo, elas são conduzidas até a membrana plasmática na região onde está havendo o influxo de Ca²⁺. Nesse momento, forma-se o complexo SNARE, o qual é composto pela sinaptobrevina (outra proteína vesicular), sintaxina e SNAP-25 (proteínas da membrana plasmática), para estabilizar a ligação da vesícula à membrana plasmática, permitindo a fusão das duas membranas e a liberação do conteúdo vesicular na fenda sináptica. De toda acetilcolina liberada, 30% é metabolizada antes mesmo de alcançar o receptor nicotínico muscular. A ligação de duas moléculas de acetilcolina ao receptor o ativa, abrindo um canal iônico não-seletivo que permite o trânsito de Na⁺ e K⁺.

Desenvolvimento da Junção MioneuralAo longo do desenvolvimento embrionário os receptores nicotínicos sofrem alterações. Inicialmente, os mioblastos apresentam receptores incompetentes espalhados por toda a membrana celular, sendo composto por duas subunidades ɑ, uma β, uma δ e uma ɣ e capazes apenas de gerar uma baixa corrente elétrica. Com a frequente ativação neuronal, mecanismos de sinalização celular induzem uma alteração morfológica na célula muscular que cria invaginações na região da placa motora, reorganizam a disposição dos receptores que passam a se concentrar na placa motora apenas e promovem a expressão de um novo tipo de canal composto por duas subunidades ɑ, uma β, uma δ e uma ε capaz de gerar uma corrente mais intensa e duradoura, sendo fisiologicamente mais eficiente. É importante ressaltar que, em caso de condições que reduzam a estimulação muscular, como lesão nervosa ou desuso por longa imobilização, ocorre um retorno das caracterísiticas imaturas mas o que, no entanto, pode ser revertido com a reestimulação.


Fusão da vesícula contendo acetilcolina com a membrana plasmática por intermédio do complexo SNARE e abertura do canal do receptor nicotínico da placa motora após sua ativação pela ligação de duas moléculas de acetilcolina.

Placa MotoraA ligação da acetilcolina ao receptor nicotínico vai ativá-lo abrindo seu canal permeável a Na⁺ e K⁺. Como o Na⁺ entra na célula movido pelos seus gradientes químico ([Na⁺]extra > [Na⁺]intra) e elétrico (membrana interna negativa e externa positiva), enquanto o potássio sai movido apenas pelo seu gradiente químico e contra o seu elétrico, o resultado é um influxo de Na⁺ maior que o efluxo de K⁺. Como consequência, ocorre uma despolarização da membrana da placa motora, gerando uma diferença de potencial de 70mV. Essa ddp faz com que a membrana da placa motora passe do seu potencial de repouso de -90mV para -20mV, o que representa uma ddp entre a região de placa motora e as demais regiões de membrana plasmática que continuam com seu potencial de repouso de -90mV. Assim, gera-se uma corrente elétrica que se propaga da placa motora (-20mV = maior potencial) para a membrana plasmática (-90mV = menor potencial). Essa corrente se propaga ao longo da resistência celular, assim, ao chegar à membrana plasmática ela não é mais capaz de gerar uma ddp de 70mV como antes, mas de 60mV. No entanto, o limiar de excitabilidade dos canais de Na⁺ dependentes de voltagem da membrana plasmática é de -70mV, ou seja, necessita-se apenas de uma ddp de 20mV para que eles sejam abertos. Assim, como a ddp gerada é de 60mV, há uma margem de segurança de 40mV, o que garante, até certo ponto, que haja contração muscular mesmo em condições que possam reduzir a ddp gerada na placa motora. Os canais de Na⁺, ao atingirem seu limiar de excitação, abrem-se e despolarizam a membrana até +10mV. Essa despolarização é mais intensa porque não existe o efluxo de K⁺ como ocorre na placa motora.

Características Eletrofisiológicas

Placa Motora• Quimioexcitável: sua despolarização é causada por ação de um composto químico (acetilcolina).• Sem limiar de excitabilidade: não é eletroexcitável, ou seja, não é despolarizada por um estímulo

elétrico. Logo, não há um potencial mínimo a ser atingido para causar sua despolarização (limiar) e toda ddp é originada pela acetilcolina.

• Não apresenta seletividade iônica: permeável tanto a Na⁺ quanto a K⁺.Eduardo Tiburcio - M5 2013.2

Na⁺ K⁺

Ach

FQ + FE FQ - FE

-90mV

-20mV

ddp = 70mV

-90mV

+10mV

ddp = 100mV

Na⁺ Na⁺Na⁺

-70mV (limiar)

ddp

i

• Amplitude do potencial é dependente da acetilcolina: o potencial de ação gerado variará de acordo com a ação da acetilcolina. Assim, quanto maior a interação da acetilcolina com o receptor nicotínico, maior será o transporte de íons, maior a ddp gerada e, consequentemente, maior a amplitude do potencial de placa motora.

• Dessensibilização: no caso de estimulação exceciva, ocorre uma dessensibilização dos receptores nicotínicos, tornando-os menos sucetíveis a ação da acetilcolina.

Membrana Pós-Juncional - membrana plasmática muscular fora da região de placa motora• Não é quimioexcitável: a acetilcolina não tem capacidade de despolarizar essa região da

membrana.• Apresenta canais voltagem e tempo dependente: a membrana é eletroexcitável pois apresenta

canais iônicos regulados por voltagem, assim, a corrente elétrica é capaz de causar uma despolarização. O tempo também é um fator importante pois a excitabilidade da membrana depende da sua capacidade de despolarizar e repolarizar. Logo, não adianta haver estímulos consecutivos muito rápidos pois caso não haja tempo suficiente para a membrana ser repolarizada, nenhum potencial será propagado.

• Presença de limiar de excitabilidade: a despolarização só será deflagrada quando atingido um potencial de membrana mínimo (limiar) capaz de abrir os canais de Na⁺ que, no caso, é de -70mV.

• Cinética de inativação/reativação rápida: diferentemente dos receptores nicotínicos, os canais voltagem-dependentes não são dessensibilizados, porém são inativados após uma despolarização e posteriormente reativados com a repolarização.

• Propagação do potencial de ação sem decaimento: uma vez atingido o limiar de excitabilidade, o potencial de ação gerado será sempre da mesma amplitude, diferentemente do gerado na placa motora que varia de acordo com a quantidade de acetilcolina.

Regulação dos Receptores Nicotínicos

CuraresBloqueadores neuromusculares que reduzem a capacidade contrátil do músculo estriado esquelético. No entanto, são cátions e, portanto, não atravessam as barreiras hematoencefálica e placentária. Com isso, não reduzem o nível de consciência do paciente, sendo importante administrar outro composto antes para dopar o paciente e ele não perceber a perda da sua função respiratória.

Não-Despolarizantes ou Competitivos - d-Tubocurarina; Atracúrio/Cis-Atracúrio; VecurônioLigam-se ao receptor nicotínico na placa motora ocupando o sítio de ligação da acetilcolina e, assim, reduzindo a amplitude do potencial de placa motora gerado. Para que a contração muscular seja inibida é preciso que pelo menos 70% dos receptores estejam ocupados. Do contrário, a margem de segurança garante que a contração ocorra mesmo com uma menor amplitude do potencial.


Up-Regulation• Lesão medular• AVC• Imobilidade• Esclerosemúltipla• Síndrome de Guillan Barré• Uso crônico de BNM

Down-Regulation• Miastenia Gravis• Intoxicação por Organofosforados• Uso de Acetilcolinesterásicos

Fórmulas estruturais da tubocurarina e do atracúrio. Notar que os bloqueadores competitivos são molécuals simétricas e rígidas

Despolarizantes - Succinilcolina• Bloqueio de Fase 1: ao se ligarem ao receptor nicotínico, induzem uma despolarização da placa

motora da mesma forma que a acetilcolina. No entanto, permanecem ligados por mais tempo que o neurotransmissor uma vez que não são metabolizados pela acetilcolinesterase. Assim, a despolarização se prolonga e pode provocar excitação muscular transitória e repetitiva (fasciculações). Nesse contexto, os canais de Na⁺ permanecem inativados enquanto a membrana não se repolariza, causando um bloqueio da transmissão neuromuscular e paralisia flácida.

• Bloqueio de Fase 2: o longo período de interação entre succinilcolina e receptor nicotínico causa uma dessensibilização do receptor, de modo que, após a saída do bloqueador, o reconhecimento da acetilcolina fica prejudicado, o que reduz o efeito do neurotransmissor e prolonga o bloqueio da transmissão neuromuscular e a paralisia flácida.

ReversãoOs anticolinesterásicos podem ser usados para reverter os bloqueios competitivo e despolarizante de fase 2. A inibição da acetilcolinesterase aumenta a disponibilidade de acetilcolina na placa motora, o que desloca os bloqueadores competitivos e supre a redução de afinidade gerada pela dessensibilização no caso do bloqueio de fase 2. No entanto, no caso do bloqueio de fase 1, os anticolinesterásicos pioram a condição, pois o aumento da acetilcolina na placa motora prolongará ainda mais o período de despolarização da membrana, prolongando a paralisia flácida.

Indicações• Intubações traqueais• Cirurgias com necessidade de relaxamento muscular: abdominais (para acessar as vísceras) e

neurocirurgia (paciente não pode mover a cabeça).• Tétano: impedir a fratura de coluna.• Eletroconvulsoterapia (esquizofrenia)• Assistência ventilatória

Posologia (incompleto)• Succinilcolina: 1 a 1,5 mg/kg• Mivacúrio: 0,7 a 0,15 mg/kg

Efeitos Adversos• Apneia prolongada• Taqui ou bradicardias• Hipotensão arterial• Crises alérgicas• Broncoespamso• Mialgia (succinilcolina): pelo efluxo de K⁺.• Hipertermia maligna (succinilcolina)• Hipercalemina (succinilcolina)• Recurarização: no pós-operatório, em caso de infecção e uso de antibióticos, pode haver uma

redução da liberação de acetilcolina, causando a recurarização do paciente que cursa com paralisia flácida.


histamina

Fórmula estrutural da succinilcolina. Molécula simétrica também.

Resumo Prova 1

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