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Será a Diabetes Mellitus Tipo 2 resultante de uma Disfunção Intestinal?

Ferreira C.

ICBAS - Universidade do Porto

RESUMO

A Diabetes Mellitus Tipo 2 constitui um enorme problema de saúde em todo o mundo,

com tendência a agravar-se e com reflexos importantes nos sistemas de saúde. Tendo em conta a

escalada deste problema torna-se prioritário encontrar novas abordagens para uma melhor

compreensão e tratamento desta doença.

O eixo entero-insular constitui um sistema de sinalização fisiológica através do qual as

células endócrinas intestinais segregam hormonas, conhecidas por incretinas, após a ingestão

alimentar, com capacidade de potenciar a secreção de insulina e contribuir para a regulação da

homeostase da glicose sanguínea. As duas hormonas responsáveis por estas sinalizações

intestinais designam-se por “glucagon-like peptide 1” (GLP-1) e “glucose-dependent

insulinotropic polypeptide” (GIP).

Nesta revisão expõem-se as alterações do eixo entero-insular em pacientes com Diabetes

Mellitus tipo 2 e a capacidade da cirurgia bariátrica (particularmente os procedimentos bypass)

para alterar a secreção destas hormonas intestinais, estimulando a secreção e a sensibilidade da

insulina. A demonstração da competência da cirurgia de bypass intestinal para melhorar a

Diabetes Mellitus tipo 2, traduzida pela normalização dos níveis de glicemia e hemoglobina

glicosilada, com a interrupção de todos os fármacos antidiabéticos, gera a hipótese de que,

defeitos nos níveis de secreção e/ou da acção das incretinas desempenhem um papel essencial na

fisiopatologia da diabetes, passíveis de serem corrigidos.

A concepção de que nenhuma modalidade terapêutica convencional é curativa para a

Diabetes Mellitus tipo 2, aliada às oportunidades suscitadas pela capacidade de remissão da

diabetes através de rearranjos da anatomia gastrointestinal credibiliza, cada vez mais, as

iniciativas de investigação voltadas para as terapias baseadas nas incretinas. Esta revisão foca-se

também nos recentes avanços farmacológicos direccionados para o eixo entero-insular na

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perspectiva de avaliar todo o impacto destes mecanismos disfuncionais intestinais na

patofisiologia da Diabetes Mellitus tipo 2.

Palavras-Chave: “diabetes”; “bariatric surgery”; “entero-insular axis”; “incretins”; “GLP-1”,

“GIP”; “ghrelin”; “PYY”; “insulin”; “incretin-based therapy”.

INTRODUÇÃO

A Organização Mundial de Saúde estima que, actualmente, mais de 180 milhões de

pessoas tenham diabetes em todo o mundo e que, em 2030, a prevalência seja superior a 360

milhões. As complicações associadas a esta doença acarretam significativas consequências

económicas nos indivíduos, nas famílias e nos sistemas de saúde nacionais (WHO, 2006). Dada a

escalada do problema e o crescimento actual desta epidemia torna-se prioritário encontrar novas

abordagens para um melhor conhecimento e tratamento da Diabetes Mellitus Tipo 2 (DM2),

correspondente a 90 a 95% dos casos de todos os tipos de diabetes. (WHO, 2006).

Infelizmente, a etiologia desta doença permanece pouco precisa e nenhuma modalidade

terapêutica convencional é curativa. As alterações do estilo de vida, os fármacos

hipoglicemiantes orais e a insulina, raramente devolvem ao paciente níveis de euglicemia a

longo prazo, e quando suspensos, os valores de glicemia voltam a aumentar. Além disso,

nenhuma destas terapias tem demonstrado grande capacidade para reduzir a incidência das

complicações da diabetes (Pories et al, 1995).

De facto, a DM2 é frequentemente considerada uma doença inexoravelmente progressiva.

Contudo, esta concepção está cada vez mais a ser ventilada por controvérsias provenientes do

aparecimento de evidências crescentes de remissão da diabetes, ou seja, do restauro a longo

prazo de níveis normais de glicemia e de hemoglobina glicosilada através da cirurgia bariátrica,

nomeadamente, do bypass intestinal (ex: bypass gástrico em Y de Roux e a derivação

biliopancreática) sem necessidade de qualquer fármaco antidiabético. (Pories et al, 1995; Cowan

et al, 1998; Scopinnaro et al, 1998; Schauer et al, 2000; Buchwald et al, 2009).

Actualmente, a cirurgia bariátrica é o método mais efectivo para a perda de peso a longo

prazo. A redução do consumo calórico induzido pela cirurgia, a própria diminuição do peso

corporal, a má absorção de gorduras e hidratos de carbono, ou alterações nas hormonas

libertadas pelo intestino têm sido todas apontadas como possíveis explicações para o efeito

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dramático que esta cirurgia também tem na DM2 (Pories WJ. 1992; Pinkney et al, 2001; Rubino

et al, 2002; Cummings et al, 2004; Gumbs et al, 2005). Contudo, a constatação pela prática

clínica que a resolução cirúrgica da DM2 em pacientes obesos ocorre dentro de uma a duas

semanas quando só vários meses mais tarde, ocorre a perda significativa de peso, levanta a

hipótese da existência de mecanismos independentes do peso para o controlo glicémico

(Clements et al, 2004; Rubino et al, 2004b; Guidone et al, 2006; Mari et al, 2006). Estudos

experimentais recentes sugerem que o rearranjo da anatomia gastrointestinal é um mediador

primário do controlo cirúrgico da diabetes (Rubino et al, 2004b).

Abre-se a possibilidade a um novo paradigma que coloca a DM2 como resultante de uma

possível disfunção intestinal curável cirurgicamente. O papel do tracto gastrointestinal na

regulação energética do organismo torna-se cada vez mais evidente e muitas hormonas

intestinais, conhecidas actualmente como “incretinas”, estarão envolvidas neste processo. Apesar

de tudo, a fisiopatologia exacta que poderia explicar esta possibilidade de cura necessita de

maior elucidação, sabendo-se apenas que estas cirurgias de bypass gastrointestinal deverão

alterar mecanismos intestinais disfuncionais responsáveis pelas anormalidades da homeostase da

glicose.

Esta revisão irá focar-se nos mecanismos glucorregulatórios intestinais que se encontram

alterados na DM2 e que são aparentemente corrigíveis pela cirurgia bariátrica. Paralelamente, na

parte final deste artigo, serão também abordados os mais recentes desenvolvimentos sobre as

novas terapias médicas que agora começam a surgir no mercado directamente relacionadas com

a contribuição destas hormonas intestinais para a manutenção da euglicemia do paciente

diabético.

O EIXO ENTERO-INSULAR

Bayliss e Starlin foram os primeiros a descrever a relação entre o intestino e o pâncreas

em 1902, quando demonstraram que a mucosa intestinal continha um factor designado por

secretina, que actuava na corrente sanguínea para estimular a secreção exócrina do pâncreas

(Perley et al, 1967). Sessenta anos mais tarde, Perley and Kipnis demonstraram que a ingestão de

nutrientes estimulava mais a secreção de insulina que a administração intravenosa de glicose

(Perley et al, 1967). Em 1979, Creutzfeldt, denominou as hormonas gastrointestinais

responsáveis pela estimulação da secreção de insulina depois da nutrição entérica por incretinas

(Creutzfeldt et al, 1979). Ao fenómeno de amplificação dos sinais da glicose resultante da sua

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acção passou a designar-se por: “efeito incretina”. A relação entre o intestino e as células das

ilhotas pancreáticas foi denominada de “eixo entero-insular”, um termo pela primeira vez usado

por Unger e Eisentraut (Unger e Eisentraut et al, 1969).

INCRETINAS E SUAS ACÇÕES BIOLÓGICAS

O “efeito incretina” designa a amplificação da resposta secretória de insulina estimulada

por hormonas secretadas pelo tracto gastrointestinal. Estima-se que este efeito envolva 50 a 60%

de toda a insulina secretada após a administração oral de glicose. (Fetner et al, 2005). Foram

muitas as hormonas das quais se suspeitou serem responsáveis por este fenómeno (Holst e

Orskov, 2001), mas hoje existem amplas evidências para sugerir que as duas incretinas mais

importantes são o “glucose-dependent insulinotropic polypeptide (GIP), previamente designado

por “gastric inibitory polypeptide”, e o “glucagon like peptide-1” (GLP-1).

O GIP é sintetizado nas células enteroendócrinas K do duodeno e do jejuno proximal em

resposta à absorção de hidratos de carbono e ácidos gordos. A maioria do GLP-1 é produzido nas

células enteroendócrinas L do íleo distal e do cólon, mas os níveis do GLP-1 no plasma, tal como

os do GIP, aumentam pouco tempo depois da ingestão alimentar. Provavelmente, uma

combinação de sinais endócrinos e neurais promoverá a rápida estimulação da secreção de GLP-

1 antes do trânsito intestinal dos alimentos digeridos. Foram descritas células L localizadas no

duodeno e no jejuno, no entanto, a contribuição das células L proximais e distais para o aumento

precoce dos níveis de GLP-1 permanece por esclarecer. (Drucker et al, 2006;).

Estas duas hormonas contribuem igualmente para o “efeito incretina” e assumem esta

função nos seres humanos embora o GIP tenha um efeito menos potente. Tanto o GIP como o

GLP-1 exercem as suas acções através de receptores associados à proteína G. Os receptores do

GIP são predominantemente expressos nas células β das ilhotas pancreáticas, e em menor

quantidade, no tecido adiposo e no sistema nervoso central. Pelo contrário, os receptores de

GLP-1 são expressos nas células α e β das ilhotas de langherhans e nos tecidos periféricos,

incluindo o sistema nervoso central e periférico, o coração, o rim, o pulmão e o tracto

gastrointestinal. A activação de ambos os receptores de incretinas nas células β provoca um

rápido aumento dos níveis de AMPc e de cálcio intracelular, seguido da exocitose de insulina

dependente da glicose (Drucker et al, 2001). Um modelo desta acção coordenada nas células β

postula que o GIP estimula a exocitose de grânulos de insulina disponíveis, enquanto o GLP-1,

para além de contribuir para a exocitose da insulina disponível, também activa a sua biossíntese

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(Meier et al, 2002). Além disso, esta activação dos receptores de GLP-1 e de GIP promove a

resistência à apoptose e estimula a proliferação das células β tanto em roedores (Li et al, 2003),

como em seres humanos (Farilla et al, 2003). De acordo com a distribuição dos seus receptores,

o GLP-1 também inibe a secreção de glucagon, o esvaziamento gástrico, a ingestão de comida (o

que não acontece com o GIP) e promove a distribuição da glicose através de mecanismos neurais

(Burcellin et al, 2001), acções que também contribuem para o controlo da glucorregulação. De

notar que, os efeitos na secreção de glucagon, tal como acontece com as respostas secretórias de

insulina, são dependentes da glicose, enquanto que, a contra-regulação da libertação de glucagon

em resposta à hipoglicemia está completamente preservada mesmo na presença de concentrações

farmacológicas de GLP-1 (Nauck et al, 2002).

O GIP e o GLP-1 desempenham também outras acções metabólicas importantes. O GIP

estimula a actividade da lipoproteína lipase aumentando a lipogénese nos adipócitos. (Meier et

al, 2002). O GLP-1 aumenta a glicogénese nos hepatócitos e no músculo esquelético e tal como

o GIP aumenta a lipogénese nos adipócitos, o que poderá melhorar a sensibilidade da insulina.

(Luque et al, 2002).

As incretinas, principalmente o GLP-1, exercem outros efeitos não metabólicos revistos

por exemplo no artigo de Baggio et al, (2007), que ocorrem principalmente a nível do sistema

nervoso central e no tecido ósseo, mas que não vão ser explanadas neste artigo.

Os níveis circulatórios de GIP e GLP-1 diminuem rapidamente, ao mesmo tempo que vão

sendo inactivados no plasma pela enzima dipeptidil peptidase 4 (DPP-4) (Deacon et al, 2005;

Holst et al, 2007) e pela depuração renal (Orskov et al, 1994). A semi-vida destas duas incretinas

é 1 a 2 minutos para o GLP-1 e 5 a 7 minutos para o GIP.

OUTROS PÉPTIDOS INTESTINAIS NÃO CORRESPONDENTES A INCRETINAS

PÉPTIDO YY (PYY)

Tal como o GLP-1, o péptido YY é secretado pelas células L do íleo distal e do cólon. O

PYY apresenta duas formas moleculares: PYY1-36 e PYY3-36 (Ballantyne GH, 2006). O PYY

aumenta a saciedade e atrasa o esvaziamento gástrico através dos subtipos de receptor do

neuropéptido Y no sistema nervoso central e periférico (Ballantyne GH, 2006). A administração

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intravenosa de PYY3-36 aumenta a saciedade e diminui o consumo alimentar a curto prazo nos

seres humanos (Ballantyne et al, 2006).

GRELINA

A grelina é secretada principalmente pelas glândulas oxínticas do fundo gástrico e da

região proximal do intestino delgado e actua no hipotálamo para regular o apetite (Cummings et

al, 2007b). Também existem receptores de grelina expressos nas células das ilhotas pancreáticas,

inibindo a secreção de insulina por um mecanismo parácrino (Kageyana et al, 2005). Os níveis

de grelina sistémicas aumentam antes das refeições e diminuem no período pós-prandial,

provavelmente devido a um efeito inibitório directo mediado por nutrientes e uma possível

regulação neurohormonal. (Cummings et al, 2007b).

A grelina estimula o apetite e o consumo alimentar e suprime o dispêndio energético e o

catabolismo lipídico através de sinais neurais que dão informações ao sistema nervoso central

acerca do armazenamento energético (Cummings et al, 2003; Kageyana et al, 2005; Cummings

et al, 2007b). Os níveis de grelina são inversamente proporcionais ao peso do corpo, ou seja, a

perda de peso aumenta os seus níveis, sugerindo que este péptido afecta a regulação do peso a

longo prazo (Cummings et al, 2003).

O EIXO ENTERO-INSULAR NA DM2

GIP e GLP-1

Actualmente, é clarividente que a DM2 é caracterizada não apenas por resistência à

insulina (muitas vezes associada à obesidade e/ou adiposidade), mas também por um defeito nas

células β que as torna incapazes de responder adequadamente a essa resistência à insulina

(Pratley e Weyer, 2001) sendo estes, factores chave para o desenvolvimento da hiperglicemia.

Recentemente, vários investigadores reportaram que reduções nos níveis de secreção e/ou acção

das incretinas poderão desempenhar um papel significativo no desenvolvimento e progressão da

DM2 (Toft-Nielsen et al, 2001; Vilsboll et al, 2001; Ryskjaer et al, 2006; Meier et al, 2001) (Ver

figura 1). Um dos primeiros estudos que comprovou este facto demonstrou que, nos pacientes

com DM2, as respostas secretórias de insulina por parte das células β à glicose oral quando

comparada com a administração “isoglicémica” de glicose intravenosa eram mais intensas nos

indivíduos controlo e reduzidas ou mesmo ausentes nos pacientes com DM2. (Nauck et al,

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1986). Neste sentido, parece haver poucas dúvidas que o “efeito incretina” esteja diminuído nos

pacientes com DM2, contribuindo para a intolerância à glicose destes pacientes.

Os dois defeitos conhecidos são a secreção diminuída de insulina em resposta ao GIP (10

a 20% da resposta normal) (Vollmer et al, 2008) e uma diminuição pronunciada da secreção pós-

prandial de GLP-1 (cerca de 20 a 30%) (Toft-Nielsen et al 2001; Vilsboll et al, 2001).

Explicações prováveis para a diminuição da actividade insulinotrópica do GIP, que ocorre

principalmente na fase tardia da resposta insulínica (Holst et al, 1997), incluem um defeito na

expressão de receptores GIP (Holst et al 1̧997) e uma “downregulation” dos receptores de GIP

nas células β (Tseng et al, 1996). Os estudos acerca dos níveis de GIP em pacientes diabéticos

não têm sido muito consistentes, sendo que alguns reportam níveis de GIP normais (Knop et al,

2007), e outros reportam níveis em jejum ou pós-prandiais elevados (Crockett et al, 1976; Ross

et al, 1977).

O mecanismo da diminuição da secreção do GLP-1 permanece desconhecido (Holst et

al, 1997). Tem sido observado, repetidamente, uma diminuição da secreção de GLP-1 em

pacientes obesos (Naslund et al, 1998a) com consequente apagamento do efeito das incretinas

(Knop et al, 2008; Muscelli et al, 2008). A maneira como a obesidade afecta a secreção de GLP-

1 é desconhecida, mas parte deste efeito poderá estar relacionado com a resistência à insulina

relacionado com a obesidade (Holst et al, 1997). Contudo, a resistência à insulina é independente

da diminuição do GLP-1 em resposta às refeições (Muscelli et al, 2008; Rask et al, 2001).

Deverá ser notado, portanto, que a secreção de GLP-1 não está diminuída em todos os obesos ou

insulino-resistentes e esta redução da secreção de GLP-1 poderá não ocorrer em pequenos

coortes de sujeitos. Mas, se um enfraquecimento da secreção de GLP-1 está presente,

provavelmente contribui para o enfraquecimento do efeito das incretinas.

O metabolismo do GLP-1 e do GIP foi comparado entre pacientes diabéticos e grupos

controle, mas ambos apresentaram a mesma taxa de metabolização (Vilsboll et al, 2003a, 2006),

pelo que se depreende que diferenças existentes nas suas eliminações não explicam a

concentração reduzida no plasma.

No que diz respeito à acção das incretinas, foi descoberto que a infusão de grandes

quantidades de GLP-1 resultou em respostas quase normais de insulina em pacientes com DM2,

e a infusão de GIP não produzia qualquer efeito (Nauck et al, 1993).

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Estudos subsequentes envolvendo a infusão de várias doses de GLP-1 durante

administrações gradualmente maiores de glicose plasmática, tornaram possível analisar a

influência do GLP-1 na sensibilidade das células β pancreáticas à glicose em doentes diabéticos

(Kjems et al, 2003). Foi demonstrado que apesar do GLP-1 em níveis suprafisiológicos ser capaz

de restaurar a sensibilidade à glicose das células β para valores completamente normais, a

sensibilidade das células das ilhotas de langherhans ao GLP-1 era francamente diminuída nos

pacientes com DM2. Noutros estudos em pacientes com DM2, infusões de GIP e GLP-1 em

taxas semelhantes às elevações fisiológicas dos níveis de incretinas (como observado após a

infusão de refeições mistas) mantendo a glicose a 15 mmol/L (270mg/dL) não conseguiam de

maneira alguma afectar a secreção de insulina, apesar das mesmas taxas de infusão aumentarem

substancialmente a secreção de insulina em pacientes saudáveis (Hojberg et al, 2008). Estes

achados ilustram a perda dramática de capacidade do GLP-1 na DM2 e, quando combinado com

os achados de que a secreção de GLP-1 está frequentemente reduzida, permitem concluir que o

efeito insulinotrópico do GLP-1 endógeno está severamente comprometido nestes pacientes.

Em suma, a eficácia da acção das incretinas GLP-1 e GIP está efectivamente diminuída

na DM2. Enquanto quantidades suprafisiológicas de GLP-1 têm a capacidade para aumentar a

secreção de insulina dependente da glicose, a administração de GIP é ineficaz

independentemente da dose (Vilsboll et al, 2002). Permanece desconhecido o mecanismo pelo

qual o GLP-1 estimula a secreção de insulina e o GIP é incapaz; contudo, esta observação,

suscita a possibilidade de que doses farmacológicas de GLP-1 possam ser usadas clinicamente

para estimular a secreção de insulina na DM2, como será discutido mais abaixo.

Figura 1 – Redefinição da patofisiologia da diabetes. Suposto papel da resistência à insulina, da disfunção das

células β e do defeito incretínico na patogénese da diabetes mellitus tipo 2.

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PÉPTIDO YY E GRELINA

Os níveis de basais e pós-prandiais do péptido YY e grelina estão mais baixos em pessoas

obesas que pessoas magras (Batterham et al, 2003; Tschöp et al, 2001) e poderão ser ainda mais

baixos nas pessoas diabéticas. (Poÿkkö et al, 2003).

TIPOS DE CIRURGIA BARIÁTRICA E SEUS EFEITOS NA DM2

Desde a sua introdução em 1950, a cirurgia bariátrica tem sido progressivamente

refinada. Mais recentemente, foi também apelidada de “cura” para a diabetes (Pories et al, 1995;

Rubino et al, 2006). Numerosos procedimentos estão hoje disponíveis (Ver figura 2).

Inicialmente os procedimentos bariátricos foram classificados como restritivos, de má absorção,

ou combinados, reflectindo o mecanismo proposto para a perda de peso (Rubino et al, 2006). Os

procedimentos restritivos, como a colocação de banda gástrica ajustável por via laparoscópica

(BGAL) e a gastroplastia vertical com banda (GVB), reduzem significativamente o volume do

estômago induzindo a saciedade precoce e reduzindo o consumo alimentar. Os procedimentos

mal-absortivos, como a derivação biliopancreática (DBP), diminuem o tamanho do intestino

delgado reduzindo a absorção de nutrientes. Os procedimentos combinados, tais como o bypass

em Y de Roux (BGYR), incorporam não só elementos restritivos como de má absorção. De

notar, que a cirurgia de (BGYR) é actualmente o “goldstandard” para o tratamento da obesidade

mórbida. Uma vez que tanto a DBP como o BGYR removem segmentos semelhantes do

intestino delgado, usa-se o termo bypass intestinal para denominar ambos.

RESOLUÇÃO OU MELHORIA DA DM2 ATRAVÉS DA CIRURGIA BARIÁTRICA

Na meta-análise de Buchwald et al (2009) foram incluídos todos os estudos de cirurgia

bariátrica publicados desde Janeiro de 1990 até Abril de 2006. Foram revistos o total de casos de

pacientes nos quais ocorreu resolução e melhoria das manifestações clínicas da diabetes a curto

prazo (<2 anos após a cirurgia bariátrica) e a longo prazo (> 2 anos após a cirurgia bariátrica),

com base nos dados metabólicos dos níveis de insulina, nível de hemoglobina glicosilada

(HbA1c) e os níveis de glicose em jejum.

Nos 621 estudos incluídos nesta revisão sistemática, 78% dos pacientes diabéticos

tiveram uma resolução das manifestações clínicas da diabetes, e cerca de 86,6% melhoraram ou

obtiveram resolução. A resolução da diabetes foi maior para os pacientes sujeitos a DBP

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(95,1%), seguido dos sujeitos a BGYR (80,3%), gastroplastia (79,7%), e depois BGAL (56,7%).

A proporção de doentes com resolução ou melhoria da diabetes foi semelhante tanto a curto

prazo (<2 anos) como a longo prazo (>2 anos). Os níveis de insulina e os valores de HgA1c e de

glicose em jejum diminuíram significativamente no pós-operatório. Contudo, esta revisão

apresenta algumas limitações, sendo as mais importantes, o reduzido número de pacientes

disponíveis para follow-up, a diversidade de colheita dos resultados e a falta de informação sobre

sub-populações específicas como grupos étnicos diferentes.

Figura 2. – Tipos de procedimentos bariátricos

* Readaptação permitida pela “American Society for Metabolic and Bariatric Surgery” (2008)

FACTORES PREDITIVOS DA RESOLUÇÃO DA DIABETES ATRAVÉS DA CIRURGIA

BARIÁTRICA

A identificação de factores preditivos pré-operatórios de resolução da diabetes acerca de

quais os indivíduos que irão obter maiores benefícios com a cirurgia é um processo difícil e

controverso. Em estudos recentes de BGYR, os doentes com DM2 de longa duração, mau

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controlo glicémico ou com uso pré-operatório de insulina tinham uma probabilidade reduzida de

resolução da diabetes (Shauer et al, 2003; Sugerman et al, 2003). Contudo, estes estudos não

ajustaram os resultados para outros factores enviesantes.

Mais recentemente, Torquati et al (2005) ajustaram estes resultados em relação ao Índice

de Massa Corporal (IMC), sexo, e níveis de hemoglobina glicosilada pré-operatória e verificou

que os pacientes com maior probabilidade de resolução da diabetes com cirurgia bariátrica eram

aqueles com menor circunferência abdominal e medicados com antidiabéticos orais (por

oposição à insulina).

Tal como no BGYR, a magnitude da perda de peso e a duração da DM2 antes do

procedimento cirúrgico são factores preditivos da resolução da diabetes depois da colocação da

banda gástrica. Verificou-se que a diabetes com menos de 3 anos de duração, ajustada à idade e

ao excesso de perda de peso, era um factor preditivo da resolução da diabetes (Dixon et al,

2003). A menor deterioração da função das células β no momento da cirurgia poderá maximizar

o efeito das alterações induzidas pela cirurgia na secreção de péptidos intestinais que aumentam

a secreção de insulina pelas células β (Dixon et al, 2003).

MECANISMOS PROPOSTOS PARA A MELHORIA DO CONTROLO GLICÉMICO APÓS A CIRUR GIA

BARIÁTRICA

EFEITOS DA DIMINUIÇÃO DO CONSUMO CALÓRICO NA GLICEMIA EM JEJUM

A diminuição do consumo calórico afecta profundamente o metabolismo da glicose (Grey

et al, 1971; Kelley et al, 1993), e todos os pacientes têm um consumo calórico mínimo depois da

cirurgia bariátrica. Se a restrição calórica por si só fosse a responsável pela diminuição dos

níveis de glicose, a taxa de remissão da diabetes seria a mesma em todos os tipos de cirurgia

bariátrica. No entanto, a resolução completa da diabetes ocorre dias após os procedimentos de

bypass intestinal (Pories et al, 1995) mas leva meses para ocorrer após a BGAL (Dixon et al,

2008). Em estudos que comparam a GVB com a BGYR em pacientes com o mesmo consumo

calórico pós-cirúrgico, os níveis de glicose tiveram uma redução maior e mais rápida nos

pacientes sujeitos a bypass (Gumbs et al, 2005).

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EFEITOS ANTIDIABÉTICOS ADICIONAIS DO BYPASS GASTROINTESTINAL CIRÚRGICO

O rearranjo gastrointestinal parece conferir efeitos antidiabéticos adicionais

independentemente da perda de peso ou da restrição calórica (Rubino et al, 2004a).

Duas hipóteses foram levantadas para explicar a melhoria do metabolismo da glicose em

pacientes sujeitos a procedimentos de bypass gástrico. A hipótese do “intestino distal”

(Cummings et al, 2007a) sugere que o rápido fornecimento de nutrientes para o intestino distal

melhora o metabolismo da glicose através da estimulação da secreção de GLP-1 e de outros

péptidos anoréxigénicos (Patriti et al, 2007). Esta teoria é suportada pelas experiências nas quais

o tempo do trânsito alimentar através do intestino em roedores é acelerado anastomosando um

segmento do íleo ao intestino proximal, onde o estômago permanece intacto (Cummings et al,

2007a). Este rearranjo intestinal acelera a chegada dos nutrientes ao intestino distal, o que

provoca níveis exagerados de GLP-1 e de péptido YY, melhorando a tolerância à glicose e a

secreção de insulina sem afectar o peso corporal. O aumento do GLP-1 no plasma corporal após

a ingestão alimentar poderá ser o resultado da hiperplasia das células endócrinas intestinais

(Patritit et al, 2007).

Rubino (Rubino et al, 2008) propôs uma hipótese alternativa: a teoria do “intestino

proximal” como o mecanismo dominante para a melhoria da homeostase da glicose após o

BGYR (Rubino et al, 2008). A exclusão do “intestino proximal” permite que o circuito dos

alimentos atalhe o duodeno e o jejuno proximal, prevenindo a secreção de um suposto sinal que

promoveria a resistência à insulina e a DM2. Verificou-se que enquanto o bypass duodeno

jejunal (BDJ) - gastrojejunostomia com a exclusão do duodeno como no BGYR - melhorava

significativamente a diabetes nos ratos Goto-Kakikazi (modelos não obesos com diabetes tipo 2),

a realização de um atalho equivalente dos nutrientes ingeridos para o “intestino distal” sem

excluir o fluxo de nutrientes através do “intestino proximal” (através de uma simples

gastrojejunostomia), não melhorava a diabetes no mesmo modelo de animais. Para além disso,

constatou-se o retorno das anormalidades de intolerância à glicose em pacientes tratados com

BDJ assim que o fluxo de nutrientes através do intestino proximal era cirurgicamente

restabelecido através da via gastroduodenal normal, apesar da preservação da

gastrojejunostomia. De modo semelhante, em animais originalmente sujeitos a uma simples

gastrojejunostomia que não obtiveram benefícios, a diabetes era significativamente melhorada

através de uma re-operação na qual o intestino proximal era excluído do fluxo de nutrientes, mas

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a gastrojejunostomia era mantida intacta. Estes achados sugerem que um bypass do intestino

proximal preveniria a secreção de um factor anti-incretina (ou “decretina”) que poderá estar

envolvido na patogénese da diabetes. Ou seja, a passagem dos nutrientes através do intestino

proximal poderá despoletar, para além da resposta já conhecida desempenhada pelas incretinas,

um sinal contrarregulatório em concomitância (“factor anti-incretina”) com o objectivo de

prevenir a hipoglicemia. Este sinal iria exercer acções opostas em relação às das incretinas

(diminuição da secreção de insulina, diminuição da proliferação das células β e inibição da acção

da insulina) (Ver figura 3). Um aumento na produção de anti-incretinas poderia originar

resistência à insulina, diminuição da sua secreção e depleção das células β.

Num estudo recente, reportou-se que 2 pacientes com IMC <31 Kg/m2 com DM2 sujeitos

a um procedimento semelhante ao BDJ onde um pequeno segmento do intestino proximal foi

removido com preservação do volume normal do estômago não tiveram alterações de peso mas,

em ambos, a diabetes resolveu-se. (Cohen et al, 2007)

Estas experiências demonstram que ambas as hipóteses têm um forte suporte e sugerem

que múltiplos mecanismos intestinais contribuem para a remissão da diabetes depois do bypass

intestinal. A chegada rápida de nutrientes ao intestino distal aumenta a secreção de incretinas,

enquanto a exclusão do duodeno deverá exercer outras acções anti-diabéticas.

Figura 3 – Anti-incretinas e homeostase da glicose. As anti-incretinas desempenham acções opostas às das

incretinas na regulação do metabolismo da glicose.

14

EFEITOS DA CIRURGIA BARIÁTRICA NA SECREÇÃO DE PÉPTIDOS INTESTINAIS

GLP-1

Muitos estudos demonstram que os níveis do GLP-1 aumentam depois do bypass

intestinal (Clements et al, 2004; Rubino et al, 2006; Laferrere et al, 2008). Para excluir o efeito

da perda de peso como causa do aumento dos níveis de incretinas, compararam-se os níveis de

incretinas em pacientes diabéticos um mês depois do bypass gástrico com os de participantes

controlo que tiveram uma perda de peso equivalente através da dieta (Laferrere et al, 2008). Os

níveis de incretina e a resposta às incretinas aumentaram após o bypass gástrico mas não após a

dieta, o que sugere que o bypass gástrico, para além da diminuição do peso contribui para a

melhoria do efeito das incretinas. Os níveis do GLP-1 permanecem elevados um ano após o

bypass gástrico (Laferrere et al, 2008) e 20 anos após o bypass jejunoileal (Naslund et al,

1998b).

Os procedimentos restritivos não alteram os níveis do GLP-1 (le Roux et al, 2006; Shak

et al, 2008; Rodieux et al, 2008), em parte devido ao facto destes procedimentos não alterarem o

esvaziamento gástrico (Horowitz et al, 1984; Bult et al, 2008). Constatou-se que os níveis de

GLP-1 pós-prandiais aumentam 3 vezes após o bypass gástrico, mas não após o bandeamento

gástrico. (Korner et al, 2007)

GIP

A resposta do GIP à cirurgia bariátrica não foi tão bem estudada como foi a GLP-1, e os

estudos produziram resultados inconsistentes. Num estudo constatou-se um aumento de 1,6

vezes dos níveis de GIP pós-prandiais um mês após o BGYR, apesar de níveis aumentados não

serem mantidos 6 a 12 meses mais tarde (Laferrere et al, 2007a). Em contraste, outros estudos

revelam níveis reduzidos de GIP logo após 2 semanas após o BGYR (Clements et al, 2004). Têm

sido referidos níveis consistentemente reduzidos de GIP vários meses após o BGYR, uma

consequência antecipada do bypass das células K no intestino proximal. (Laferrere et al, 2007b;

Korner et al, 2007; Whitson B et al, 2007). Outro estudo sugere uma explicação alternativa

segundo a qual um aumento da sensibilidade dos receptores GIP nas células β ocorrerá depois do

bypass gástrico sendo responsável pelos níveis mais baixos de GIP depois desta cirurgia (Patriti

et al, 2004).

15

A escassez de estudos que avaliaram o efeito dos procedimentos restritivos nos níveis de

GIP referem níveis permanentemente inalterados durante 23 meses após o BGAL (Korner et al,

2007).

PÉPTIDO YY

As células L do íleo distal segregam o PYY e o GLP-1, e os níveis de PYY também

aumentam depois de procedimentos que estimulam a chegada de nutrientes ao ileo distal (Korner

et al, 2005; Morínigo et al, 2006; Korner et al, 2007; le Roux et al, 2007; Rodieux et al, 2008;

Morínigo et al 2008). Foram reportados níveis pós-prandiais de PYY e GLP-1 aumentados logo

dois dias após a BGYR (le Roux et al, 2007). Achados semelhantes foram constatados 6 semanas

após o BGYR (Morínigo et al, 2006). Os significativos aumentos pós-prandiais de PYY após o

bypass gástrico poderão ser responsáveis pelo pela diminuição do apetite depois da cirurgia.

(Korner et al, 2005; Morínigo et al, 2008). Em pacientes sujeitos a procedimentos restritivos,

verificaram-se níveis inferiores de PYY total e de PYY3-36 em pacientes sujeitos a colocação de

banda gástrica quando comparados com aqueles sujeitos a bypass gástrico e que tiveram a

mesma redução de peso (Korner et al, 2006).

GRELINA

Os efeitos do bypass gástrico nos níveis de grelina são inconsistentes. (Cummings et al,

2002; Geloneze et al, 2003; Faraj et al, 2003; Holdstock et al, 2003; Frübeck et al, 2004).

Apesar de muitos estudos reportarem diminuição dos níveis de grelina após a cirurgia de bypass

(Cummings et al, 2002; Geloneze et al, 2003), outros não reportaram qualquer alteração (Faraj et

al, 2003) ou demonstraram níveis aumentados de grelina (Holdstock et al, 2003). Outro estudo

sugere que variações subtis na técnica cirúrgica podem ser responsáveis por esta disparidade de

efeitos (Cumming et al 2003). Se o cirurgião preserva uma pequena quantidade de tecido

produtor de grelina, os seus níveis podem ser normais.

O nervo vago também afecta a secreção de grelina. Os níveis de grelina são mais altos

após procedimentos que preservam o fundo gástrico e o nervo vago, tais como o a colocação de

banda gástrica ajustável ou a DBP, do que após bypasses gástricos (Cummings et al, 2003;

Geloneze et al, 2003; Frühbeck G et al, 2004; Nijhuis J. et al, 2004).

16

EFEITO A CURTO PRAZO DA CIRURGIA BARIÁTRICA NA SECREÇÃO E SENSIBILIDADE À

INSULINA

A cirurgia bariátrica afecta tanto a secreção de insulina como a sensibilidade desta, que

por sua vez afecta a tolerância à glicose (Kahn et al, 1993). A restrição calórica por si só melhora

a sensibilidade da insulina, e a perda de peso melhora-a ainda mais (Kelley et al, 1993). A

secreção alterada de incretinas pode ser responsável por melhorias adicionais na secreção de

insulina e na sua sensibilidade (Laferrère et al, 2007) e constatou-se que o BGYR aumenta

simultaneamente os níveis de incretinas e o efeito destas na secreção de insulina (comparando a

resposta insulínica a administrações isoglicémicas orais ou intravenosas de glicose). O efeito das

incretinas foi semelhante àquele encontrado em participantes sem diabetes, sugerindo que, o

BGYR normalizou a resposta das incretinas e a secreção de insulina.

NOVAS PERSPECTIVAS TERAPÊUTICAS FACE AOS MECANISMOS INTESTINAIS ALTERADOS NA

DM2

O bypass intestinal tende a normalizar os níveis de incretinas numa grande maioria de

casos, e muitas das evidências anteriores demonstram que este fenómeno marcante resulta de

efeitos para além daqueles resultantes da redução da ingestão de comida ou perda de peso.

Muitos mecanismos medeiam o impacto directo antidiabético do BGYR, incluindo o aumento da

estimulação pelos nutrientes das células L, com aumento da libertação de GLP-1, o intrigante

mas ainda não identificado fenómeno relacionado com a exclusão do intestino superior do

contacto com nutrientes ingeridos, o comprometimento da secreção de grelina, alterações

possíveis do metabolismo e da sensibilidade intestinal aos nutrientes que, por sua vez, afectam a

sensibilidade da insulina. Haverão provavelmente efeitos ainda por descobrir.

Conforme citado, na DM2 ocorre uma redução dos níveis secretórios e/ou da acção das

hormonas incretínicas, o que poderá desempenhar um papel preponderante no desenvolvimento e

na progressão da hiperglicemia na diabetes tipo 2. De facto, se é uma causa ou uma

consequência, na DM2, está claramente presente um “defeito” incretínico ou, o declínio do

“efeito incretina”.

A caracterização mais pormenorizada dos mecanismos descritos nesta revisão e a

identificação de outros factores contribuintes estão a estimular pesquisas que incluam, não

apenas as condutas cirúrgicas, mas também, que revelem novos alvos farmacológicos para o

17

tratamento da diabetes relacionados com todos estes mecanismos intestinais aparentemente

subjacentes à DM2.

NECESSIDADE DE NOVOS FÁRMACOS PARA O TRATAMENTO DA DIABETES TIPO 2

Dada a natureza progressiva da DM2, o seu controlo acaba por exigir um esquema

terapêutico que envolve uma associação de fármacos hipoglicemiantes orais com mecanismos de

acção sinérgicos. A exaustão progressiva e inexorável da reserva pancreática endócrina leva à

introdução de insulina cada vez mais precocemente no curso da história natural da doença.

Apesar da introdução de numerosas novas classes de agentes antidiabéticos nos Estados Unidos e

por todo o mundo, entre 1995 e 2004, apenas 50% dos pacientes alcançam valores de HbA1c

menor ou igual a 7% (o valor aconselhado pela American Diabetes Association [ADA, {2009}]).

Ou seja, metade da população com diabetes tem valores de HbA1c >7% mesmo com a adição

gradual de agentes hipoglicemiantes orais, o que revela uma significativa incapacidade

terapêutica para cumprir as metas necessárias.

Dados do “United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS) group” sugerem que 3

anos após o diagnóstico, 50% dos pacientes com DM2 vão precisar de múltiplas terapias (um ou

mais agente oral, incluindo uma combinação de agentes orais com insulina) para alcançar as

metas glicémicas desejadas (UKPDS, 1998).

As complexidades do desenho do tratamento apropriado com múltiplos fármacos,

associadas à progressiva história natural da DM2 e à presença de comorbilidades, são alguns dos

actuais desafios da comunidade médica e, sublinham a necessidade de terapias novas, únicas, e

mais eficazes que possam reduzir ou eliminar algumas barreiras dos cuidados necessários.

(Weyer et al, 1999; Gallwitz et al, 2006; Nichols et al, 2007).

A introdução de terapias baseadas nas incretinas representa um avanço nesse sentido, e o

sucesso da aplicação clínica destas tem expandido, significativamente, as opções dos médicos

para proporcionarem um tratamento mais eficaz aos doentes com diabetes tipo 2.

TERAPIAS BASEADAS NAS INCRETINAS

A compreensão progressiva da patofisiologia das incretinas tem feito com que a sua

acção seja um alvo atractivo para o desenvolvimento de novos agentes antidiabéticos (Drucker et

18

al, 2008). Além disso, a remissão da diabetes através de rearranjos anatómicos gastrointestinais

atribui ainda mais interesse a este tipo de fármacos dirigidos para o eixo entero-insular.

As terapias baseadas nas incretinas são uma nova classe de agentes antidiabéticos com

mecanismos de acção distintos de qualquer classe de agentes hipoglicemiantes orais. A rápida

degradação do GLP-1 endógeno pela enzima DPP-4 significaria que o péptido endógeno deveria

ser administrado por via intravenosa ou por infusão subcutânea de forma contínua, o que não é

praticável a respeito de uma terapia crónica. Hoje em dia, há duas diferentes abordagens para

prolongar e estimular a acção do GLP-1 in vivo: através de miméticos ou análogos do GLP-1

injectáveis, consistindo em moléculas modificadas a partir do GLP-1 nativo no sentido de

resistirem à inactivação da enzima DPP-4; e através de inibidores da DPP-4, capazes de

aumentar o GLP-1 e o GIP endógeno. Até à data, um mimético de GLP-1 (exenatide) e dois

inibidores da DPP-4 (sitagliptina e vidagliptina) foram aprovados tanto pela Food and Drug

Administrarion como pela European Medicines Evaluation Agency para o uso clínico.

AGONISTAS DOS RECEPTORES DO GLP-1

Os agonistas dos receptores do GLP-1 representam uma terapia atractiva para a diabetes

tipo 2 porque actuam no sentido de restaurar a secreção de insulina dependente da glicose,

preservam e protegem as células β e, provavelmente, melhoraram os factores de risco e

comorbilidades, tais como o excesso de peso. Como já foi referido a secreção de GLP-1 pós

prandial está diminuída em indivíduos com diabetes tipo 2 (Vilsboll et al, 2001), e as evidências

sugerem que os doentes permanecem relativamente sensíveis ao GLP-1, pelo que este é

considerado um tratamento muito adequado para esta condição. A administração de GLP-1

durante seis semanas a pacientes com DM2, reduziu significativamente os níveis de glicose em

jejum e melhorou o controlo glicémico a longo prazo, avaliado pela hemoglobina glicosilada.

Estes efeitos ocorreram em conjugação com melhorias na função das células β, desaceleração do

esvaziamento gástrico, supressão do apetite, redução do peso corporal e dos ácidos gordos livres

(Zander M et al, 2002).

Os agonistas dos receptores de GLP-1 podem ser administrados em altas concentrações

farmacológicas para alcançar uma maior estimulação do GLP-1 e resposta pelas células β. O

agonista do receptor GLP-1, exenatide, tem demonstrado capacidade de redução do HbA1c em

~1,14% e reduções de peso na ordem dos 3,1Kg (Drucker et al, 2006; Garber et al, 2009,

Moretto et al, 2008). O exenatide é uma molécula sintética idêntica à molécula exendine-4 pela

19

primeira vez isolada nas glândulas salivares do monstro de Gila (heloderma suspectum), que tem

53% de homologia com o GLP-1 humano mas é estruturalmente resistente à degradação

enzimática pela DPP-4 (Nielsen et al, 2004). Este fármaco é administrado por via subcutânea em

duas injecções diárias. Um dos agentes baseados no GLP-1 em investigação é o liraglutide, um

análogo do GLP-1 humano de toma diária única por administração subcutânea, quase

completamente homólogo ao péptido humano, com a particularidade de se ligar de modo

covalente à albumina, o que lhe prolonga a duração do efeito. Uma formulação de libertação

prolongada administrada semanalmente está em desenvolvimento.

Estudos exaustivos sobre a avaliação dos agonistas dos receptores de GLP-1 em pacientes

com diabetes tipo 2 têm demonstrado que estes agentes exibem muitas acções do GLP-1

endógeno, tais como o aumento da secreção de insulina estimulada pela glicose, reduções

significativas da HbA1c, perda de peso, reduções da pressão diastólica e sistólica, quando usado

como monoterapia ou em combinação com outros agentes (Gilbert et al, 2009). Os efeitos

colaterais são principalmente dose-dependentes, ocorrendo náuseas e vómitos, respectivamente,

em 57 e 17% do pacientes, apesar das náuseas serem geralmente ligeiras a moderadas e

diminuírem com o tempo de tratamento. (Gentilella et al, 2009). O tratamento por três anos ou

mais foi associado a melhorias significativas dos factores de risco cardiovascular (triglicerídeos,

colesterol total, LDL-colesterol e HDL colesterol) e biomarcadores hepáticos

(aminotransferases) (Klonoff et al, 2008). Estudos recentes demonstram que o liraglutide em

monoterapia é capaz de diminuir os níveis de glicose plasmática em jejum em cerca de

3,4mmol/L (61,2mg/dL) em média quando comparado com o placebo. (Vilsboll et al, 2007). No

mesmo estudo, uma diminuição de 1,7% da HbA1c (linha de base da HbA1c de 8%) foi

verificada, e quase 50% dos pacientes com DM2 alcançaram valores inferiores a 7% de HbA1c.

No grupo sujeito a doses mais altas de liraglutide (1,9mg), a alteração do peso desde o valor de

base foi de -3 kg (-1,21 kg quando comparado com o placebo). Tal como o exenatide, também

foram reportadas náuseas moderadas nos pacientes tratados com liraglutide (10%).

INIBIDORES DA DPP-4

A degradação extremamente rápida e em grande escala do GLP-1 pela DPP-4 voltou a

investigação nesta área das incretinas para a pesquisa de inibidores desta enzima, segundo a qual

poderiam ser usadas como terapia para a DM2 através da protecção e consequente aumento dos

níveis circulatórios de GLP-1 (Deacon et al, 1995).

20

Os inibidores da DPP-4 (ex: sitagliptina, vildagliptina) têm sido introduzidos na prática

clínica com sucesso. (Baggio et al, 2007). A magnitude dos seus efeitos na actividade da GLP-1

é limitada aos níveis endógenos de hormona disponíveis. Tipicamente, os inibidores da DPP-4

resultam numa duplicação dos níveis de GLP-1 (Herman et al, 2006), em relação às variações

fisiológicas. Os inibidores do DPP-4 têm demonstrado reduções na HbA1c acima de 1% e

geralmente não interferem com o peso corporal. A ubiquidade da enzima DPP-4 reflecte-se no

facto de ter muitos substratos, incluindo neuropéptidos, citocinas, e outras hormonas

gastrointestinais, e quimiocinas; como tal, algumas preocupações têm sido levantadas acerca dos

efeitos da inibição do papel da enzima DPP-4 noutros sistemas e processos fisiológicos. (Baggio

et al, 2007, Boonacker et al, 2003). Contudo, os efeitos secundários dos inibidores do DPP-4

foram recentemente revistos por cientistas do Instituto Cochrane, que concluíram que tanto a

vidagliptina e a sitagliptina eram bem tolerados (Richter et al, 2008).

Num estudo recente, a sitagliptina foi administrada por 26 semanas em várias

combinações com metformina depois da remoção de medicações prévias. A combinação das

doses mais altas (100mg+2000mg) resultou em significativas reduções da HbA1c com 66% dos

pacientes a alcançarem valores abaixo dos 7%, considerada a meta terapêutica pela American

Diabetes Association (Goldstein et al, 2007). A combinação com metformina é de particular

interesse, porque estudos recentes têm indicado que a metformina pode aumentar a biossíntese

de GLP-1 e a sua secreção; pelo que, um aumento maior nas concentrações de GLP-1 activo

pode ser obtido com a combinação quando comparado com qualquer um dos agentes

isoladamente (Migoya et al, 2007). Devido a este duplo mecanismo de acção e a sua eficácia

impressionante, esta combinação poderá ser recomendada como tratamento inicial em pacientes

recém-diagnosticados com DM2 se vier a demonstrar que previne a deterioração da função das

células β em tempo mais longo que o tratamento inicial actualmente recomendado (metformina +

alterações ao estilo de vida).

CONCLUSÃO

Os puzzles são sempre mais facilmente resolvidos quando desmontados. Isaac Newton

exemplificou isto ao usar a sua ferramenta secreta de cálculo que inventou para estabelecer a

resposta a um problema matemático sem resolução, apresentando depois a prova em termos

convencionais matemáticos, tendo trabalhado pelo processo inverso até chegar à questão. Com

este trabalho, poderemos pensar que a mesma técnica poderia ser aplicada para revelar a

21

patogénese da doença, mas encontramos uma barreira – a cura para a doença tem que ser

descoberta para que a patogénese seja observada, passo por passo, no sentido oposto. No entanto,

hoje já é possível alcançar a cura para grupos de pessoas com diabetes tipo 2 através da cirurgia

bariátrica (tratamento “gold standard” para a obesidade mórbida), onde o rearranjo

gastrointestinal é um mediador primário do controlo glicémico a longo prazo. O que acontece

então durante o período de retorno da sensibilidade normal da insulina e da função normal das

células β após a cirurgia bariátrica? Será então a Diabetes Mellitus tipo 2 resultante de uma

disfunção intestinal? Esta revisão visou explorar os mais recentes desenvolvimentos sobre a

interacção do intestino com a patofisiologia da diabetes, no sentido de tentar encontrar respostas

para esta última hipótese provocatória.

Através deste artigo, foi possível constatar que, as melhorias significativas no controlo

glicémico dos pacientes sujeitos a cirurgia bariátrica ao fim de alguns dias são, provavelmente,

mediadas por vários mecanismos, incluindo a restrição calórica, a perda de peso e sobretudo as

alterações na secreção das hormonas que constituem o eixo entero-insular. Os procedimentos

restritivos e os de bypass intestinal melhoram a glicemia por diferentes mecanismos, razão pela

qual apresentam diferentes percentagens de resolução ou melhoria da diabetes. Os efeitos

antidiabéticos dos procedimentos restritivos serão apenas a restrição calórica e o aumento da

saciedade, enquanto o bypass intestinal oferece mecanismos adicionais que provocam respostas

insulínicas mais rápidas e acentuadas: o bypass do “intestino proximal” exclui o duodeno e o

jejuno proximal, sendo eventualmente responsável pela diminuição da secreção de grelina e do

GIP e acelera a entrega de nutrientes ao íleo distal, com consequente estímulo da secreção de

GLP-1 e PYY. Além disto, também foi proposto que a remissão da diabetes estaria relacionada

com um factor “anti-incretina” presente no intestino proximal, cuja perda de produção como

resultado do bypass intestinal, estimularia o controlo glicémico. Estas alterações ao eixo entero-

insular afectam provavelmente tanto a secreção de insulina como a sua sensibilidade e terão um

papel fundamental na remissão da diabetes através do bypass intestinal.

Todos estes achados apontam para que mecanismos intestinais (alguns dos quais ainda

por identificar) estejam presumivelmente implicados na patofisiologia da DM2, o que

representaria um novo conceito revolucionário acerca desta velha doença: a DM2 poderá ser uma

doença intestinal. Para tal, teríamos que considerar que o defeito das incretinas é um evento

primário, e um dos principais factores que contribui para a insuficiência das células β que

caracteriza esta doença.

22

Contudo, algumas observações sugerem que este poderá não ser o caso e põe em causa a

validade desta hipótese. Ou seja, o enfraquecimento da secreção do GLP-1 parece ser uma

consequência e não uma causa da diabetes. Em gémeos monozigóticos discordantes para a DM2,

a secreção de GLP-1 induzida pelas refeições estava reduzida apenas no gémeo diabético (Vaag

et al; 1996) e em pacientes do 1º grau com DM2, os perfis de 24 horas desta incretina eram

normais (na verdade, havia um aumento significativo na secreção de GIP mas não havia

diferenças para o GLP-1. (Nyholm et al, 1999). Uma acção insulinotrópica reduzida do GIP em

quase todos os pacientes com DM2 é sugestivo que isto poderia representar um defeito genético

primário (Meier et al, 2001). No entanto, observações subsequentes questionaram esta

interpretação. Vilsboll et al, (2003b) estudaram as respostas da insulina ao GIP em pacientes

com diferentes etiologias da diabetes incluindo diabetes secundária a pancreatite. Nestes

pacientes houve uma perda semelhante do efeito insulinotrópico do GIP tal como observado na

DM2. Estes achados sugeriram que a perda do efeito do GIP também é secundária à condição

diabética. Em estudos subsequentes, Knop et al (2007) estudaram pacientes saudáveis, pacientes

magros com DM2 e pacientes com pancreatite crónica com tolerânca normal à glicose ou com

intolerância à glicose, e verificaram que a perda do efeito das incretinas foi perdido apenas os

pacientes com diabetes, sugerindo que este defeito se desenvolve à medida que a intolerância à

glicose progride.

Independentemente destas pressupostas contradições que remetem as alterações

incretínicas para os efeitos resultantes da DM2, nesta revisão comprova-se o papel preponderante

que o tracto gastrointestinal desempenha nas alterações do metabolismo da glicose. Servindo-nos

do sucesso dos resultados obtidos com a cirurgia bariátrica traduzidos pela normalização dos

níveis de glicemia e de hemoglobina glicosilada, bem como, pela possibilidade de abandono de

qualquer fármaco antidiabético, podemos assumir que os efeitos do bypass da porção inicial do

intestino são capazes de resolver, por si só, a diabetes de forma rápida e com uma grande

percentagem de sucesso. Apesar de mais estudos serem necessários para a compreensão destas

evidências, podemos continuar a especular que uma disfunção intestinal primária possa estar

envolvida na patogénese da diabetes.

Actualmente, à medida que alguns clínicos vão defendendo que a cirurgia bariátrica

deveria ser incluída nas “guidelines” de tratamento de muitos pacientes com DM2 (mesmo para

os não obesos), outros defendem que os resultados obtidos pelo bypass intestinal devem tornar-

23

se aliados da investigação farmacológica, como por exemplo, ao nível das terapias baseadas nas

incretinas.

As manipulações farmacológicas do eixo entero-insular, através dos agonistas dos

receptores de GLP-1 e dos inibidores da DPP-4, têm provado ser seguras e eficazes no

tratamento da diabetes tipo 2. De realçar, que estes agentes não provocam aumento do peso

corporal. O aspecto mais sedutor das terapias baseadas nas incretinas é a possibilidade destes

fármacos – devido aos seus efeitos protectores e talvez tróficos nas células beta pancreáticas –

poderem travar a progressão da doença, facto que, inevitavelmente acompanha o tratamento com

os outros fármacos anti-diabéticos convencionais. Outra propriedade que torna as incretinas

atractivas é o facto de que, a secreção de insulina estimulada por estes péptidos, cessa assim que

a euglicemia é atingida, minimizando os riscos de hipoglicemia.

Desconhece-se a capacidade das terapias baseadas nas incretinas para melhorarem a

função das células beta de modo persistente (Potenza et al, 2009); contudo, os dados disponíveis

até agora indicam que, estes fármacos deveriam ser iniciados o mais precocemente possível,

antes que a função das células beta se tenha deteriorado de modo irreversível. São necessários

estudos de longo prazo para avaliar a durabilidade do controlo glicémico, da perda de peso, e

efeitos colaterais, especialmente, comparando com os outros agentes antidiabéticos e com a

terapia insulínica, de modo a compreendermos melhor o repertório terapêutico completo das

incretinas.

Para terminar, tendo em conta o aumento da incidência da diabetes em todo o mundo, é

prioritário encontrar abordagens terapêuticas que corrijam os defeitos patofisiológicos nucleares

da DM2, que sejam bem toleradas, seguras e permanentemente eficazes no controlo glicémico.

Nesta revisão, pudemos confirmar que os mecanismos intestinais disfuncionais corrigíveis

cirurgicamente e farmacologicamente são as melhores promessas nessa direcção, com

capacidade para produzirem um impacto significativo na compreensão da diabetes, quer no

tratamento do paciente individual quer para abrir novas avenidas de investigação.

Agradecimentos:

O autor agradece ao Doutor Jorge Dores, seu Orientador, pela sua revisão crítica feita a este

artigo e pela sua competência de avaliação qualitativa.

24

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