REVISTA BRASILEIRA DE FARMÁCIAmesmo também é responsável pela transmissão da Dengue e do Zika...

VOLUME 100 NÚMERO 1 JANEIRO—ABRIL 2019

REVISTA BRASILEIRA DE FARMÁCIA

Brazilian Journal of Pharmacy

PUBLICAÇÃO DA ASSOCIAÇÃO BRASILEIRA DE FARMACÊUTICOS

WWW.RBFARMA.COM.BR ISSN (online) 2176-0667

VOLUME 100 NÚMERO 1 JANEIRO—ABRIL 2019

REVISTA BRASILEIRA DE FARMÁCIA

É uma publicação quadrimestral da Associação Brasileira de

Farmacêuticos (ABF); entidade que objetiva reunir os profissi-

onais farmacêuticos das mais variadas especializações em ci-

ências farmacêuticas; fomentando o intercâmbio cultural naci-

onal e internacional e promovendo Cursos de Especialização

variados para aprimoramento da prática farmacêutica.

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https://www.abf.org.br/

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Volume 97 NÚMERO 1 JANEIRO / ABRIL / 2019

SUMÁRIO

TÍTULO PÁGINA

Avaliação dos aspectos legais dos cosméticos repelentes de insetos

comercializados no Brasil Jácia Santos Oliveira Ramos, Thiago Adolfo Sobreira Miranda & Ariston Oliveira

Magalhães Filho

3008

Tratamento térmico e força de compactação afetam a eficiência de

eletrodos de carbono na análise de substâncias inorgânicas Morgana Fernandes Alecrim, Raphael Oliveira Cabral, Luane Ferreira Garcia, Douglas

Vieira Thomaz, Ricardo Neves Marreto, Eric de Souza Gil & Rene Oliveira do Couto

3021

Estudo comparativo entre a atividade farmacológica da Varfarina e

Rivaroxabana Bruna Maria Dissenha & Débora Dalla Vecchia

3033

Leite no Brasil: aspectos gerais de qualidade Wilton Lazarotto, Jane Mary Lafayette N. Gelinski, Fabiana Andréia S. De Martini

Soares, César Milton Baratto, Fernanda Megiolaro & Gustavo Graciano Fonseca 3050

Identificação de prescrições de medicamentos com risco de queda antes e

após a internação hospitalar de idosos Cristiane de Paula Rezende, Pollyanne Evelyn Freitas, Matheus de Araújo Assis Viúdes,

Laila Dias Rodrigues de Paulo & Josiane Moreira da Costa

3076

Farmácia clínica na terapia sequencial oral de antimicrobianos: uma

revisão da literatura Adriana Belmira Ramos, Mariana Michel Barbosa, Caryne Margotto Bertollo, Pedro

Henrique Guimarães & Mariana Martins Gonzaga do Nascimento

3091

Polifenóis do vinho tinto na saúde cardiovascular: benefícios na

hipertensão Natália Tabosa Machado Calzerra, Renata Layne Paixão Vieira, Priscilla Maria Pereira

Maciel, Maria do Carmo Alustau Fernandes & Thyago Moreira de Queiroz

3110

Tratamento Farmacológico da Artrite Reumatoide: Estratégias

Terapêuticas e Importância Clínica Iasmin Ramos da Silva, Rosane Gouveia Vilela Machado & Michelle Rocha Parise

3125

Efeitos adversos e perfil de segurança da agomelatina – literatura científica

versus bula do medicamento Nara Ingrid Lima Souto, Emerson José Morais, Tatiana Paschoalette Rodrigues Bachur

& Gislei Frota Aragão

3139

Conhecimento dos farmacêuticos sobre a prescrição farmacêutica no

município de Videira, SC Lucas André Arcari & Bibiana Paula Dambrós

3152

Expediente

ARTIGO ORIGINAL / RESEARCH

Avaliação dos aspectos legais dos cosméticos repelentes de insetos

comercializados no Brasil

Jácia Santos Oliveira Ramos ¹*, Thiago Adolfo Sobreira Miranda ² &

Ariston Oliveira Magalhães Filho ³.

1 Faculdade de Farmácia, Faculdade de Juazeiro do Norte – FJN, pós-graduanda em Farmacologia Clínica, Universidade

Regional do Cariri - URCA.

² Mestre em Bioprospecção Molecular – Universidade Regional do Cariri, URCA/ Professor: Faculdade de Juazeiro do

Norte, FJN.

³ Faculdade de Farmácia, Faculdade de Juazeiro do Norte – FJN, pós-graduando em Farmacologia Clínica, Universidade

Regional do Cariri - URCA.

* Correspondência

Jácia Santos Oliveira Ramos – Faculdade de Juazeiro do Norte, Faculdade de Farmácia, Pós-graduanda em Farmacologia

Clínica – Universidade Regional do Cariri, Av. Brasilia, Nº130, centro, CEP:63200-000, Missão Velha, CE – Brasil. Fone

(88)3542-1206. [email protected].


3009 Ramos, J. S. O.; Miranda, T. A. S.; Filho, A. O. M. Rev. Bras. Farm. 100 (1): 3008 – 3020, 2019.

RESUMO

As arboviroses representam um problema de saúde. O cosmético repelente é uma das ferramentas

utilizadas na prevenção das arboviroses, mas não substitui as outras medidas preventivas contra o

mosquito Aedes aegypti que consistem em não deixar ambiente propício a sua reprodução. Até o

momento não há estudos que avaliem os aspectos legais dos rótulos dos repelentes comercializados

no Brasil. O presente artigo tem por objetivo avaliar os aspectos legais dos cosméticos repelentes de

insetos comercializados no Brasil, no que tange a presença das advertências obrigatórias, orientações

ao consumidor, forma de uso e tempo de reposição O trabalho foi de delineamento qualitativo,

quantitativo e de natureza descritiva. As análises dos rótulos foram realizadas de acordo com a RDC

Nº19 de 10 de abril de 2013 que regulamenta os cosméticos repelentes de insetos. Foram avaliados

20 repelentes de 6 marcas diferentes, no qual 60% dos produtos estavam totalmente de acordo com a

regulamentação, com exceção de 1 dos produtos. Os rótulos avaliados apresentavam a fonte muito

pequena, inclusive os que não apresentavam problemas no rótulo; dos 6 fabricantes avaliados apenas

1 fabricante estava totalmente de acordo com a regulamentação.

Palavras-chave: Aedes aegypti, Repelente, Cosmético, Rótulo.



ABSTRACT

Arboviruses are a health problem. The cosmetic repellent is one of the tools used in the prevention of

arbovirosis, but it does not replace the other preventive measures against the Aedes aegypti mosquito,

which consists in not leaving an environment conducive to its reproduction. To date, there are no

studies evaluating the legal aspects of repellent labels marketed in Brazil. The present article aims to

evaluate the legal aspects of insect repellent cosmetics marketed in Brazil, regarding the presence of

mandatory warnings, consumer guidelines, use form and replacement time. The work was of

qualitative, quantitative and nature design descriptive. The label analyzes were carried out in

accordance with DRC No. 19 of April 10, 2013 regulating insect repellent cosmetics. 20 repellents

from 6 different brands were evaluated, in which 60% of the products were totally in agreement with

the regulation, except for 1 of the products. The evaluated labels presented the very small source,

even those that did not present problems in the label; of the 6 manufacturers rated only 1 manufacturer

was fully in accordance with the regulations.

Keywords: Aedes aegypti, Repellents, Cosmetic, Label.



1 INTRODUÇÃO

Os cosméticos repelentes de insetos são regulamentados pela RDC Nº 19, de 10 de abril de

2013, na qual estabelece os requisitos técnicos mínimos da segurança, eficácia e rotulagem do produto

no Brasil (Brasil, 2013).

No ato do registro do cosmético repelente os fabricantes devem realizar testes de irritação

cutânea primária, acumulada, sensibilização cutânea, fotossensibilização e estudos de eficácia do

produto de acordo com a Agência de proteção Ambiental dos Estados Unidos da América (EPA), da

Organização Mundial da Saúde (OMS) ou outras metodologias de reconhecimento internacional

(Brasil, 2013).

A farmacovigilância é a ciência e atividade relativa à detecção, avaliação, compreensão e

prevenção dos efeitos adversos ou de quaisquer outros problemas relacionados a medicamentos

(WHO, 2011).

A farmacovigilância estuda os efeitos indesejados provocados principalmente, embora não

exclusivamente, pelos medicamentos, desta forma os repelentes que são cosméticos grau 2 também

se enquadram como produtos passíveis da farmacovigilância (WHO, 2011).

O Centro de Farmacovigilância do Ceará (CEFACE) desde sua implantação contribuiu com

as atividades de farmacovigilância, porém poucos profissionais de saúde e usuários realizam

notificações, sendo assim, dificultando as atividades de vigilância de medicamentos e outros

produtos, dentre eles os repelentes (Francelino et al,2017).

O Aedes aegypti é um dos principais vetores das arboviroses no Brasil, sendo responsável pela

transmissão da febre chikungunia, que é um vírus da família Togaviridae e do gênero Alphavirus, o

mesmo também é responsável pela transmissão da Dengue e do Zika vírus que são da família

Flaviviridae e do gênero Flavivirus (Lima-Camara, 2016).

Os repelentes atualmente representam uma importante estratégia de prevenção da

microcefalia já estabelecida pelo Ministério da Saúde, inclusive as mulheres grávidas podem fazer

uso de todos os repelentes comercializados no Brasil que são aprovados pela Agência de proteção

Ambiental dos Estados Unidos da América (EPA) e Agência Nacional de Vigilância Sanitária

(ANVISA) (Shuler-Faccini et al, 2015).

A melhor forma de prevenir a transmissão da dengue, assim como de outras arboviroses é a

eliminação do mosquito vetor, eliminando os focos de possível acúmulo de água parada e locais

propícios para a criação do mosquito, porém compete aos cidadãos a responsabilidade de cooperar

com as ações de sua localidade na luta contra essas doenças negligenciadas (Pustiglione, 2016).

O Ministério da Saúde estabeleceu o Plano Nacional de Enfrentamento à Microcefalia com

três frentes de trabalho que são: mobilização e combate ao mosquito com o objetivo de controle do



surto através da mobilização de agentes comunitários de saúde e agentes de combate de endemias,

atendimento às pessoas, desenvolvimento tecnológico, educação e pesquisa na área (Brasil, 2015).

O setor de cosméticos é muito competitivo por conta do grande número de empresas e da

relativa simplicidade das formulações inseridas no mercado, porém gradativamente os consumidores

estão exigindo cada vez mais produtos com parâmetros de qualidade superior; dentre os cosméticos

do setor estão os repelentes (Stábile, 2017).

O ácido lático excretado através da pele é um dos fatores responsáveis pela atração do

mosquito. O DEET (N, N-dietilbenzamida) é uma substância que foi desenvolvida pelo exército dos

Estados Unidos da América em 1946, desde então pelo bom perfil de segurança e eficácia se mantém

no mercado até os dias atuais, esta substância age inibindo a ação do ácido lático na pele, então assim

o DEET inibe a atração do inseto (Estados Unidos, 2017; Andrade, 2008).

No mercado também há cosméticos repelentes a base de substâncias naturais, como os

preparados a partir da citronela (Cymbopogon nardus (L.) Rendle, Graminea), da andioroba (Carapa

guinensis Aublet. Miliaceae) e a partir de outras plantas, contudo os feitos a partir da citronela

demonstraram entre os naturais possuir melhor eficácia (Bueno & Andrade, 2010).

O IR3535 (Ethil butilacetilaminopropionato) é um repelente que tem boa eficácia contra

artrópodes, mosquitos, moscas e carrapatos. Essa substância originalmente é um liquido incolor,

ligeiramente amarelo e quase inodoro, solúvel em água e moderadamente volátil. No mercado

encontra-se nas seguintes apresentações: creme, gel, spray, roll-on e em pó. As suas características

toxicológicas apontam que pode ocorrer irritação nos olhos e na pele, sendo que na pele não é comum

ocorrer irritação; essa substância ainda não possui estudo de exposição de longo prazo, porém a curto

prazo não tem atividade carcinogênica (WHO, 2006).

O KB 3023 conhecido no Brasil como Icaridina é um repelente que possui boa eficácia contra

mosquitos Anofelinos que são vetores da malária (Sluydts et al, 2016).

A Icaridina tem nome químico ácido 1-piperidinecarboxílico 2-(2-hydroxiethil) -1-

methilpropilester, tanto pode ser utilizado na pele humana, em animais e também em outras

superfícies. Este repelente tem atividade em mosquitos, moscas e insetos hematófagos, as

formulações com essa substância que estão inseridas no mercado são: aerossóis, loção para o corpo,

e bastões desodorante (WHO, 2004).

Não há estudos que indiquem que o uso dos cosméticos repelentes de insetos, durante a

gravidez, implique em riscos para o desenvolvimento do embrião, contudo há repelentes a base de

óleo de citronela e óleo de andiroba que não foram adequadamente estudados quanto a segurança na

gravidez, sendo assim os repelentes sintéticos seriam os ideais (Paumgartten & Delgado, 2016).

O cosmético repelente de inseto tendo em vista sua funcionalidade na prevenção de doenças,

especificamente as arboviroses, deve conter no rótulo informações e orientações de fácil compreensão



e leitura ao consumidor. Entretanto é necessário averiguar se os fabricantes estão seguindo a

regulamentação vigente, bem como veracidade das informações contidas nos rótulos dos repelentes

que são comercializados.

Este estudo teve como objetivo avaliar os aspectos legais dos cosméticos repelentes de insetos

comercializados no Brasil, dentre os aspectos avaliados está a presença das frases obrigatórias,

orientações ao consumidor, forma de uso, tempo de reposição, e outros aspectos que constam na RDC

Nº19 de 10 de abril de 2013.

2 MÉTODOS

2.1 Delineamentos do estudo

O estudo é de abordagem qualitativa, quantitativa e de natureza descritiva.

2.2 Amostragem

Realizou-se o levantamento de 20 (vinte) formulações de cosméticos repelentes de insetos de

6 (seis) fabricantes diferentes, selecionados de forma aleatória em várias formas farmacêuticas

diferentes, comercializadas em 10 (dez) farmácias do interior do Estado do Ceará.

2.3 Organização e análise de dados

Foi desenvolvido um formulário de acordo com a RDC N° 19, de 10 de abril de 2013. Através

do formulário desenvolvido buscou-se avaliar a presença das frases de advertências obrigatórias,

tempo de reposição, tamanho da letra e outros parâmetros de qualidade referentes aos rótulos. O

formulário utilizado na avaliação está no apêndice A, onde exploramos as seguintes questões: Quadro

1 – informações básicas; Quadro 2 - frases obrigatórias em repelentes com DEET; Quadro 3 -

advertências gerais obrigatórias a todas as formulações e Quadro 4 - frases obrigatórias em

formulações do tipo aerossóis e spray.

3 RESULTADOS E DISCUSSÕES

Todo produto está sujeito a sofrer desvio de qualidade, inclusive os repelentes, no entanto a

Agência Nacional de Vigilância Sanitária disponibiliza canais de denúncia e ouvidoria para que caso

o consumidor desconfie de que o repelente não está apresentando a ação esperada e/ou causando

alguma reação adversa, o mesmo seja devidamente investigado (Anvisa, 2016).



No parâmetro testado dermatologicamente, tempo de reposição, nome da substância ativa e

concentração, 100% das formulações estavam de acordo com a legislação específica que regulamenta

os cosméticos repelentes.

Todos os produtos estavam com a advertência ‘‘Conservar o produto longe do alcance de

crianças e animais’’ em destaque, mas no rótulo de quatro produtos a frase ‘‘Evitar a aplicação do

repelente na palma das mãos da criança’’ encontrava-se ausente, sendo que dois dos produtos estavam

destinados ao uso infantil (Tabela 1).

Em estudo realizado com os cosméticos fotoprotetores pela autora Oliveira et al (2003), no

parâmetro produtos para uso infantil constatou que no mercado 8,33% dos produtos voltados para

uso infantil não apresentavam as advertências obrigatórias por lei, confirmando também o que nosso

estudo mostra com relação a irregularidade na rotulagem de cosméticos repelentes de uso infantil.

A ausência das frases obrigatórias e advertências pode induzir o consumidor ao erro,

exemplos: Não haver a frase ‘‘Cuidado com os olhos’’ pode induzir a uma falta de cuidado que pode



resultar em dano temporário ou permanente a visão do consumidor, igualmente na ausência da frase

‘‘Evitar a inalação do produto’’ pode ser responsável pela falta de cuidado e consequentemente causar

ou piorar algum problema respiratório que o consumidor já tenha. Então em caso da ausência de uma

frase de advertência no rótulo associada a algum dano a saúde do consumidor, o fabricante pode ser

processado judicialmente por negligencia, sendo assim responsabilizando judicialmente pelo dano

causado.

O Código de Defesa do Consumidor deixa claro no Art. 8º que os produtos colocados no

mercado de consumo não podem acarretar riscos à saúde ou segurança dos consumidores, sendo

obrigado aos fabricantes, em qualquer hipótese, dar as informações necessárias e adequadas a seu

respeito (Brasil, 1990).

Os repelentes são classificados como produtos grau 2 de acordo com a RDC Nº 7 de 10 de

fevereiro de 2015, isso significa que que eles possuem indicações específicas, cujas características

exigem comprovação de segurança e eficácia, bem como é necessário haver as informações de uso,

cuidados e restrições de uso presentes no rótulo do produto.

A marca C foi a única que não possuía nenhuma irregularidade no rótulo, mostrando assim

que infelizmente pelo menos 1 produto de cada uma das 5 outras marcas selecionadas encontravam-

se irregulares, demonstrando assim desvio no controle de qualidade do rótulo dos fabricantes (Tabela

2).

De acordo com os resultados demonstrados na tabela 3, podemos observar que a Resolução

N° 19, de 10 de abril de 2013 possui uma brecha por não especificar o tamanho da fonte que deve



constar nos rótulos dos cosméticos repelentes, justificando porque 70% das formulações analisadas

encontravam-se com a letra pequena e 25% com a letra muito pequena, dificultando assim a leitura

das orientações e advertências ao consumidor que a legislação obriga a constar no rótulo.

Apesar de em 60% dos repelentes conterem as informações obrigatórias quanto ao modo de

uso e advertências e 100% possuírem em seu rótulo o tempo de reposição, nome da substância ativa

e concentração, entretanto conforme demonstra os resultados o tamanho da fonte dificultava a leitura

e compreensão destas informações, representando uma interferência no uso racional deste produto.

Em artigo científico feito por Mello, Abreu & Spinelli (2015), foi realizado um estudo dos

rótulos de alimentos destinados ao público infantil no qual 10% das amostras analisadas haviam

textos ilegíveis, pois não possuíam o tamanho de letra adequado e a cor de fundo atrapalhava a

visualização do texto, inclusive essa mesma realidade assemelha-se aos resultados encontrados na

presente pesquisa.

Todas as formulações dos cosméticos repelentes avaliados na pesquisa apresentavam as

informações de prazo de validade, nome do farmacêutico responsável, número de registro e indicação

de uso. Não foram encontrados artigos científicos com essa abordagem para realizar a comparação

de dados, contudo o presente trabalho terá continuidade em outras analises em rótulos de repelentes,

nessa mesma perspectiva, como também suscitará novas pesquisas científicas na área.

4 CONCLUSÃO

Dessa forma, concluiu-se que 60% dos cosméticos repelentes avaliados estavam de acordo

com a legislação vigente. Entretanto não significa dizer que os produtos estejam adequados para uso,

haja vista que o estudo não avaliou a segurança e eficácia dos mesmos. Contudo em todas as amostras

constavam nos rótulos que foram testados dermatologicamente.



A regulamentação poderia ser revisada e obrigar aos fabricantes a fornecer o produto dentro

de uma embalagem secundária com um folheto explicativo com fonte de fácil leitura, pois os

repelentes são produtos que tanto podem ser comercializados em estabelecimentos de saúde, assim

como em supermercados.

Os repelentes de insetos estão classificados como cosméticos, inclusive está dentre os

produtos que o farmacêutico pode prescrever e recomendar aos pacientes na prevenção de

arboviroses. É importante que os farmacêuticos que atuam em farmácias e drogarias conheçam bem

os produtos que estão comercializando para orientar o uso correto, minimizando os possíveis erros

do consumidor ao utilizar o produto.

Não foram encontrados estudos com a abordagem sobre os aspectos legais dos rótulos dos

cosméticos repelentes de insetos, consequentemente não sendo possível realizar comparação deste

estudo com outros posteriores, constatando assim que este estudo é inovador.

REFERÊNCIAS

Andrade CFS. Repelentes de mosquitos – base técnica para avaliação. Artigos técnicos -

UNICAMP, Inst. de Biologia, Dep. de Zoologia, Campinas, 2008. Site Ecologia Aplicada, 9pp.

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Lakatos EM & Marconi MA. Fundamentos de metodologia científica. 5. ed. São Paulo: Atlas, 2003.

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Washington, DC: WHO, 2011. 85p.



APÊNDICE A- Formulário da Pesquisa

Formulário de avaliação de aspectos legais dos repelentes de acordo com a RDC N° 19, de 10

de abril de 2013.

Nome do repelente: ____________________

Forma farmacêutica: _____________________

Quadro 1. Informações Básicas

Presença de Informações Presente / Ausente

Nome do ingrediente ativo e a concentração

Tempo de reaplicação

Testado dermatologicamente.

Quadro 2. Frases obrigatórias em repelentes com DEET.

Conter a frase Presente / Ausente

“Não é permitido em crianças menores de 2 anos.”

“É permitido o uso em crianças de 2 a 12 anos de idade.” (com concentração inferior

DEET a 10%)

“Em crianças de 2 a 12 anos não aplicar mais do que três vezes ao dia.”

“A aplicação deste produto em crianças deve ser supervisionada por um adulto que

deve colocar o produto em suas mãos e em seguida aplicar nas crianças.”

“Evitar a aplicação do repelente na palma das mãos da criança.”

“Não usar em crianças menores de 12 anos de idade.” (para formulações com DEET

superiores a 11%)



Quadro 3. Advertências gerais obrigatórias a todas as formulações.

Conter as frases de advertência Presente / Ausente

“Aplicar nas áreas expostas somente quando necessário.”

“Não utilizar se a pele estiver irritada ou lesionada.”

“Cuidado com os olhos.:” (em destaque ou negrito)

“Lavar as mãos com água e sabão após o uso.”

“Cuidado, perigoso se ingerido.”

“Em caso de intoxicação e/ou reações adversas, suspender o uso e procurar o Centro

de Intoxicações (Disque Intoxicação: 0800.722.6001) ou Serviço de Saúde levando a

embalagem ou o rótulo do produto.”

“Conservar o produto longe do alcance de crianças e animais.” (em destaque ou

negrito)

“Não reutilizar as embalagens vazias.”

“Não aplicar na região dos olhos, boca e mucosas.”

Quadro 4 – Frases obrigatórias em formulações do tipo aerossóis e spray.

Frases obrigatórias formulações spray e aerossóis Presente / Ausente

“Evitar inalação do produto;”

“Para aplicar no rosto, aplique primeiramente o produto nas mãos e a seguir leve ao

rosto.”


Tratamento térmico e força de compactação afetam a eficiência de eletrodos de

carbono na análise de substâncias inorgânicas

Morgana Fernandes Alecrim1, Raphael Oliveira Cabral1, Luane Ferreira Garcia1, Douglas Vieira

Thomaz1, Ricardo Neves Marreto2, Eric de Souza Gil1 & Rene Oliveira do Couto3*

1Laboratório de Análise Farmacêutica e Ambiental (LAFAm), Faculdade de Farmácia, Universidade Federal de Goiás

(UFG), Goiânia – GO, Brasil 2Laboratory of Nanosystems and Drug Delivery Science Devices. (NanoSYS), Faculdade de Farmácia, Universidade

Federal de Goiás (UFG), Goiânia – GO, Brasil 2Laboratório de Desenvolvimento Farmacotécnico (LADEF), Universidade Federal de São João del-Rei (UFSJ),

Campus Centro-Oeste (CCO) - Dona Lindu, Divinópolis – MG, Brasil

*Autor para correspondência - e-mail: [email protected]


3022 Alecrim, M. F. et al Rev. Bras. Farm. 100 (1): 3021 – 3032, 2019.

RESUMO

Foram desenvolvidos eletrodos de carbono por compressão de misturas binárias de diversas

proporções de grafite e agentes modificadores inorgânicos e orgânicos, visando aprimorar a

resistência mecânica e a reprodutibilidade analítica dos eletrodos. Os eletrodos foram avaliados

quanto à eficiência e aplicabilidade para fins de detecção de composto químico de interesse ambiental

e industrial. Para tanto, as propriedades condutoras e eletrocatalíticas foram investigadas por

voltametria de pulso diferencial (DPV), utilizando como sonda uma solução 0,5 M de ferrocianeto de

potássio em KCl 1 M. A adição de agentes modificadores não alterou as propriedades elétricas dos

eletrodos comprimidos quanto comparado ao uso de de grafite puro. Por sua vez, a força de

compressão mostrou-se determinante na eficiência dos eletrodos. O sistema que apresentou

sensibilidade apreciável foi obtido com grafite puro tratado termicamente. Estes resultados sugerem

o papel da porosidade dos comprimidos sobre suas propriedades eletroquímicas e são a base para a

futura otimização dos eletrodos visando sua utilização na análise de substâncias orgânicas e.g.,

fármacos e seus produtos de degradação.

Palavras-chave: Eletroquímica, Grafite, Voltametria de Pulso Diferencial.



ABSTRACT

Carbon electrodes obtained by tableting of binary physical mixtures of different ratios of graphite and

inorganic and organic modifying agents were developed. We envisioned enhancing the mechanical

resistance and analytical reproducibility of the electrodes. The electrodes were evaluated in terms of

efficiency and applicability for the detection of chemical compounds of environmental and industrial

interest. In this pursuit, the conductive and electrocatalytic properties were investigated by differential

pulse voltammetry (DPV) using a 0.5 M solution of potassium ferrocyanide in 1 M KCl (pH 7.0) as

a probe system. None of the modifying agents investigated improved the electrical properties of the

electrodes. On the other hand, the compression force was determinant in their efficiency. The system

that presented the most promising performance in the analysis of inorganic substances, with higher

levels of faradaic current and lower levels of capacitive current was obtained with thermally treated

pure graphite after acid reflux and 5 t tableting force. Such results suggest the role of electrodes`

porosity in their electrochemical properties and are the basis of further optimization seeking their use

in the analysis of organic substances e.g. pharmaceuticals and their degradation products.

Key-words: Electrochemistry, Graphite, Differential Pulse Voltammetry.



1. INTRODUÇÃO

Os métodos eletroanalíticos são reconhecidos pela alta sensibilidade, baixo custo e

possibilidade de, a partir da aplicação de regimes de potencial e da modificação de eletrodos,

apresentarem seletividade (Brett & Brett, 1986; Scholz, 2010).

Dentre os requisitos de qualidade mais importantes para a produção e comercialização de

eletrodos eletroquímicos está a reprodutibilidade de suas características físico-químicas. Deveras, a

baixa reprodutibilidade normalmente apresentada por eletrodos desenvolvidos por pesquisadores ou

mesmo por empresas, tem comprometido a precisão de vários ensaios eletroquímicos (Souza, 1997).

As reações eletroquímicas envolvendo compostos orgânicos frequentemente acarretam em

reações químicas secundárias entre as diversas espécies radicais eletro-gerados. Estas reações redox

são processos heterogêneos, i.e., que ocorrem na interface eletrodo solução. Deste modo,

frequentemente levam a formação de filme isolante ou de adsorvatos reduzindo a área eletroativa

efetiva do eletrodo, e assim comprometendo a repetitividade e reprodutibilidade do sistema (Souza,

1997).

Em outras palavras, as reações eletroquímicas ocorrem numa interface heterogênea eletrodo-

solução, sendo que o contato direto do analíto, espécie eletroativa, com eletrodo polarizado

frequentemente, resulta em processos de passivação, fruto da adsorção ou eletropolimerização das

espécies, formando camada isolante, que invariavelmente dificulta a observação reprodutível de picos

de óxido-redução ou de outros fenômenos físico-químicos (Kilmartin, 2001; Hotta et al, 2002).

Não apenas a repetibilidade das medidas pode ser comprometida com a passividade dos

eletrodos, mas também a velocidade e praticidade dos ensaios, já que na tentativa de contornar este

problema, o analista deve aplicar, a cada medida, procedimentos fastidiosos de regeneração da

superfície (Souza, 1997; Kilmartin, 2001; Hotta et al, 2002).

Neste contexto, vários procedimentos têm sido adotados, entre estes a modificação da

superfície do eletrodo com materiais antiaderentes ou cuja limpeza se dê apenas eletroquimicamente.

A modificação pelo uso de biossensores e nanocatalisadores também é uma estratégia interessante,

pois pode aumentar sensibilidade e permite respostas a baixos potenciais (Souza, 1997; Lukaszewicz,

2006; Fam et.al., 2011).

Entretanto, a maioria das modificações citadas apresentam elevado custo, sendo inviáveis para

produção em larga escala. Dessa forma, novas estratégias de modificação que possam ser aplicadas

em larga escala com custo reduzido merecem ser investigadas no intuito de aumentar a

reprodutibilidade de eletrodos de carbono. Os eletrodos de carbono incluem uma gama de materiais,

i.e. carbono vítreo, carbono pirolítico, grafite compacto (lápis), fibra de carbono, grafeno, carbon

black (ou negro de fumo), pasta de carbono e diamante dopado com boro, os quais possuem



propriedades distintas. Dentre estes, o eletrodo de carbono vítreo é mais difundido, sendo

comercializado em larga escala, entretanto, este material exige procedimentos de limpeza frequentes

que invariavelmente incluem um polimento exaustivo e resultam e baixa reprodutibilidade.

Alternativamente, os eletrodos de pasta de carbono são utilizados, com reprodutibilidade aceitável,

desde que se realize a substituição da pasta a cada medida. Em contrapartida, este procedimento além

de exaustivo é tido como pouco limpo, pois a pasta é produzida a partir de uma mistura de pós de

grafite e óleo (González et al., 2005; Anglada, Urtiaga & Ortiz, 2009; Ates, Karazehir & Sarac, 2012).

Neste contexto, considerando a boa compactabilidade do grafite, bem como a inerente

reprodutibilidade do processo de produção de comprimidos na indústria farmacêutica, uma alternativa

interessante, foi hipotetizado que produção de materiais eletródicos a partir da compressão direta do

grafite pudesse levar a um material mais reprodutível e de fácil limpeza. Até o presente momento,

não há relatos na literatura sobre a obtenção de eletrodos por compressão, o que atraiu a atenção de

nosso grupo de pesquisa (Gil et al., 2014).

Neste trabalho, utilizamos a tecnologia farmacêutica de produção de comprimidos por

compressão direta para elaboração de eletrodos descartáveis de grafite com custo acessível e alta

reprodutibilidade analítica. Foram investigados os efeitos da composição, pré-tratamento do grafite e

força de compactação nas propriedades elétricas dos eletrodos.

2. MATERIAL E MÉTODOS

2.1 Reagentes e solventes

Nanotubos de carbono; grafite; polímeros condutores (polianilina e polipirrol); sais i.e.,

brometo de tetra-n-butilamônio [TBAB], cloreto de potássio [KCl] e ferrocineto de potássio

[K3Fe(CN)6]; minerais i.e, alúmen de potássio, bentonita (argila coloidal, do tipo montmorillonita),

terra de infusório (diatomácea) e vermiculita; além de solventes de grau analítico foram obtidos de

fornecedores qualificados como Sigma-Aldrich (St. Louis, Missouri, EUA), Vetec Química Fina

Ltda. (Rio de Janeiro, Brasil) e Merck® (Kenilworth, Nova Jersey, EUA). Água ultrapura foi obtida

de sistema Milli-Q® (Millipore, Bedford, MA, EUA) e utilizada no preparo de todas as soluções.

2.2 Produção de grafeno

O grafeno foi produzido por exfoliação a partir do grafite Sigma-Aldrich conforme

metodologia desenvolvida por Shahriary & Athawale (2014) com modificações. Resumidamente,

cerca de 1 g de grafite e 0,5 g de NaNO2 foram misturados seguido da adição de 23 mL de H2SO4



concentrado sob agitação constante. Após 1h de agitação, 3 g de KMnO4 foram adicionados

gradualmente mantendo-se a temperatura inferior a 20°C a fim de se prevenir aquecimento excessivo

ou explosão. Seguiu-se agitando por 12 h a 35°C e diluiu-se a solução resultante com 500 mL de H2O

ultrapura sob vigorosa agitação. Em seguida, adicionou-se 5 mL de solução de H2O2 30% a fim de

assegurar completa reação de oxidação. A mistura resultante foi lavada com HCl e H2O

respectivamente, seguido por secagem por 2 h em estufa a 100oC.

Cerca de 150 mg do material seco foi suspenso em 50 mL de H2O ultrapura e submetido a

sonicação por 20 min seguido por filtração e secagem a fim de obter-se um óxido grafeno (GO) livre

de resíduos ácidos.

Aproximadamente 100 mg de GO foram transferidos para balão de fundo redondo de 250 mL

contendo 100 mL de H2O ultrapura. A seguir, a suspensão de cor marrom resultante foi sonicada até

se tornar uma dispersão coloidal sem partículas visíveis. Na dispersão coloidal resultante foi

adicionado 1 mL de hidrato de hidrazina 32 mM, seguido por aquecimento em banho maria (100oC)

por 24h. Em seguida, o grafeno reduzido (GR) foi decantado e um precipitado de cor preta foi isolado

por filtração em filtro de vidro (medium fritted glass funnel), lavando-se exaustivamente com H2O

ultrapura e metanol (5 ciclos de 100 mL cada). O filtrado foi então seco sobre o funil sobre fluxo

contínuo de ar.

2.3 Obtenção das misturas físicas e dos comprimidos

A Tabela 1 apresenta as quantidades dos agentes modificadores orgânicos e inorgânicos

utilizados na produção das misturas físicas binárias. Os modificadores foram adicionados a 1000 mg

de grafite puro, sendo as misturas físicas preparadas com auxílio de gral e pistilo de vidro. Os

comprimidos foram obtidos pela compactação de 300 mg das misturas físicas em prensa hidráulica

C Carver (Carver Inc., Wabash, IN, EUA) utilizando punções de 10 mm. As forças de compressão

avaliadas foram 1 e 5 t e o tempo de aplicação da força foi de 5 min.

Tabela 1. Quantidades de modificadores nas misturas físicas binárias com grafite

Modificadores Quantidade (mg)

Polianilina 20

Polianilina 50

Polipirrol 10

Polipirrol 50

Brometo de tetra-n-butilamônio 20

Alúmen de potássio 200

Bentonita 200

Vermiculita 200

Terra diatomácea 200

Grafeno reduzido (GR) 200

Óxido de grafeno (GO) 200



2.4 Avaliação do efeito da ativação de grafite

Complementarmente, grafite em pó foi submetido a tratamento térmico por secagem em estufa

a 150oC por 1h, a fim de elevar grau de pureza eliminando umidade e gases voláteis. Esse material

foi então usado para a obtenção dos comprimidos.

2.5 Ensaios eletroquímicos

Inicialmente, realizou-se o condicionamento dos eletrodos aplicando 30 ciclos de 0,0 a 1,0 V,

a 100 mV.s-1 a fim de estabilizar sinal base. Então, os comprimidos foram caracterizados por

voltametria de pulso diferencial (DPV) utilizando-se como sonda o sistema ferro/ferricianeto de

potássio 0,5 M em KCl 1M, pH 7,0. As análises foram realizadas em potenciostato/galvanostato

PGSTAT® modelo 204 com módulo FRA32M (Metrohm Autolab, Utrecht, Holanda) integrado ao

software NOVA 2.1®. Os parâmetros utilizados para DPV foram, amplitude de pulso de 50 mV e taxa

de varredura de 10 mV.s-1. Os voltamogramas foram tratados utilizando o software Origin® 8.0

(Northampton, MA, EUA).

3. RESULTADOS E DISCUSSÃO

Inicialmente, foi investigado o uso de grafite seco (com tratamento térmico) e úmido (sem

tratamento térmico) (Figura 1A) na compressão direta. Comprimidos com maior dureza e melhor

compactabilidade foram obtidos a partir do material seco. Em seguida, diferentes argilas foram

adicionadas às formulações e os comprimidos obtidos foram caracterizados quanto à dureza e

propriedades eletroquímicas. As argilas foram adicionadas em função de sua capacidade aglutinante,

mas em nenhum caso observou-se aumento da resposta eletroquímica, no que diz respeito aos valores

de pico de corrente. No caso da adição de argila de uso cosmético e vermiculita, houve um drástico

comprometimento da sensibilidade do eletrodo. Nos comprimidos contendo terra diatomácea ou terra

de infusórios observou-se redução no potencial de oxidação, sem comprometimento significativo dos

picos de corrente (Figura 1B).



Figura 1 – Voltamogramas de pulso diferencial obtidos para eletrodos comprimidos de grafite com e sem

tratamento térmico (A) e utilizando eletrodos comprimidos de grafite modificadores diferentes argilas (B);

K3Fe(CN)6 0,5 M em KCl 1M, pH 7.0, amplitude de pulso de 50 mV, taxa de varredura de 10 m.Vs-1.

Dentre os agentes modificadores empregados a fim de exercer ação coadjuvante voltada ao

aumento da condutividade elétrica, destacam-se os polímeros condutores, os líquidos iônicos e sais

orgânicos não hidrossolúveis. A Figura 2 apresenta os resultados obtidos para polianianilia (PAN) e

polipirrol (PPY), os quais foram empregados em proporções que variaram de 1 a 5 %.

Observou-se um discreto aumento da resposta quando se aumentou a proporção de PAN de 2

a 5%. Já para o PPY, houve um decréscimo da sensibilidade (Figura 2A). Todavia, em todos os casos

o ganho em sensibilidade não foi significativo quando comparado ao eletrodo de grafite tratado

termicamente não modificado (Figura 1 A).

A Figura 2B mostra ainda a relevância da compactabilidade do sistema não apenas para

estabilidade mecânica, mas também para a condutibilidade do eletrodo. Ou seja, quando se aplica

maior força de compressão, há aumento significativo dos valores de corrente observados.

Figura 2 –Voltamogramas de pulso diferencial obtidos para eletrodo de grafite modificado com polímero

polianilina (A) e polipirrol (B) submetidos a 1 e 5 Ton de força de compressão; K3Fe(CN)6 0,5M em KCl 1M,

pH 7.0, amplitude do pulso de 50 mV, taxa de varredura 10 m.Vs-1.



A Tabela 2 apresenta os resultados compilados, relativos aos parâmetros potencial de pico,

Epa e corrente de pico, Ipa, obtidos para diferentes eletrodos aqui investigados. Aqui, todos os eletrodos

foram obtidos aplicando força de compressão equivalente a 5 t.

Tabela 2. Parâmetros eletroquímicos em sistema redox de ferrocianeto de potássio a partir de eletrodos

obtidos por compactação direta usando diferentes modificadores orgânicos e inorgânicos

Tipos de eletrodos Epa (mV) Ipa (µA)

Grafite seco 220 138

Grafite 227 66

Grafite – TBAB 10% 218 54

Grafite – Polianilina 5% 222 44

Grafite – Polianilina 2% 245 39

Grafite – Alúmen de potássio 20% 164 35

Grafite – Polipirrol 1% 230 29

Grafite – Polipirrol 5% 201 21

Grafite – Terra diatomácea 20% 152 21

Grafite – Vermiculita 20% 403 8,2

Grafite – Bentonita 20% 379 5,3

K3Fe(CN)6 0,5 M em KCl 1M, pH 7.0, amplitude de pulso de 50 mV, taxa de varredura de 10 m.Vs-1.

Os valores de Epa traduzem o aspecto termodinâmico i.e., a facilidade que cada sistema tem

para viabilizar processo de oxidação, do estado ferro2+ ao ferro3+, que são espécies eletroativas

utilizadas comumente como sondas em estudos de materiais eletródicos. Por sua vez, os valores

obtidos para corrente de pico anódico, Ipa, traduzem a cinética, o número de elétrons transferidos,

bem como a inerente área eletroativa (Lino et al., 2013). Estes aspectos respeitam a equação de

Randles–Sevcik:

2/1

4463,0

=

TR

DvFnFACnIp

Em que: Ip, valor de corrente em ampéres; n = numero de electrons transferido no processo

redox; A, área eletroativa do eletrode (cm2); F, Constante de Faraday (C.mol−1); D, coeficiente de

difusão (cm2.s-1); C, concentração (mol.cm-3); ν, razão de varredura (V.s-1); R, constante dos

Gases (J.K−1.mol−1), T, temperatura (K).

Neste contexto, dentre os adjuvantes empregados destacaram-se o TBAB, a polianilina e o

alúmen de potássio. Contudo, em nenhum caso os resultados mostraram-se superiores ao obtido em

função do uso do grafite puro, fato que pode ser explicado pelo melhor empacotamento das camadas

de grafite, reduzindo vazios interparticulares e, consequentemente, a porosidade. Esses resultados

corroboram com a tendência de melhora na condutividade observada em função do aumento da força

de compactação. Portanto, a redução da porosidade do sistema e redução do volume e número de

https://en.wikipedia.org/wiki/Faraday_constant

https://en.wikipedia.org/wiki/Gas_constant



bolhas internas de ar de caráter isolante leva a um aumento da condutividade (Striebel et al., 2004;

Lino et al., 2013; Dossi et al., 2014).

Visando avaliar a aplicabilidade do eletrodo mais promissor obtido pela compactação de

grafite seco, foi construída curva analítica de concentrações crescentes de ferrocianeto de potássio.

Como apresentado na Figura 3, obteve-se resposta linear (r = 0.99) no intervalo de 200 a 800 mM,

trazendo a perspectiva de que, por meio da otimização da compactação e consolidação do sistema,

pode-se obter eletrodos ainda menos resistivos e aplicáveis a espécie orgânicas como fármacos,

corantes e outras substâncias de interesse ambiental e industrial.

Figura 3. Curva analítica a partir de eletrodo de grafite seco compactado para concentrações crescentes de

K3Fe(CN)6; KCl 1M, pH 7.0, amplitude de pulso de 50 mV, taxa de varredura de 10 m.Vs-1.

4. CONCLUSÃO

O material carbonáceo (grafite) foi tratado termicamente, modificado com polímeros

condutores, sais, e minerais (argilas e grafeno) com propriedades eletrocatalíticas e compactado a fim

de maximizar suas propriedades e aumentar a estabilidade mecânica e reprodutibilidade analítica.

Observou-se que os fatores com maior influência na eficiência dos eletrodos foram a ativação do

grafite por aquecimento e o grau de empacotamento das camadas de grafite. Neste contexto, o grafite

puro e seco, submetido a maiores forças de compactação apresentou os resultados mais promissores,

viabilizando a obtenção de curva analítica linear na detecção de espécies eletroativas inorgânicas i.e.,

de maior coeficiente difusão, condutibilidade inerente e elevada cinética de transferência eletrônica.



Futuros trabalhos serão realizados em busca da otimização dos eletrodos e seu uso na análise de

substâncias orgânicas, com foco na quantificação de fármacos e seus produtos de degradação e

tratamento de efluentes provenientes de indústrias farmacêuticas.

5. AGRADECIMENTOS

Os autores agradecem o apoio financeiro da Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de

Nível Superior (CAPES) e Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico (CNPq).

6. REFERÊNCIAS

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fundamentals and review of applications. J. Chem. Technol. Biotechnol. 84(12): 1747 – 1755, 2009.

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anode performance and matrix conductivity, J. Power Sources. 134(2): 241 – 251, 2004.

ARTIGO DE REVISÃO / REVIEW

Estudo comparativo entre a atividade farmacológica da

Varfarina e Rivaroxabana

Bruna Maria Dissenha1 & Débora Dalla Vecchia2*

1Acadêmica de Farmácia do Centro Universitário Campos de Andrade, Curitiba, Paraná, Brasil.

2Doutora em Farmacologia pela Universidade Federal do Paraná, Curitiba, Paraná, Brasil

Docente do Centro Universitário Campos de Andrade, Curitiba, Paranã, Brasil.

*Centro Universitário Campos de Andrade – Uniandrade – Rua Marumby nº 283 - Santa Quitéria, Curitiba - PR/Brasil.

CEP: 81.220.090, Sala 516. Tel (41) 3219 – 4290

Email:[email protected]


3034 Dissenha, B. M.; Vecchia, D.D. Rev. Bras. Farm. 100 (1): 3033 – 3049, 2019.

RESUMO

A coagulação sanguínea é um mecanismo de hemostasia que preserva a integridade da circulação e

limita a perda de sangue do organismo. Apesar de primordial, em muitos casos a coagulação sanguí-

nea pode ter sua atividade desregulada de tal forma que traga prejuízos ao organismo, sendo neces-

sária uma intervenção medicamentosa. O presente estudo propõe traçar um comparativo entre dois

anticoagulantes amplamente prescritos: varfarina e rivaroxabana. Os resultados observados, indicam

que ambos são eficazes no tratamento e prevenção de distúrbios tromboembólicos. O tratamento mais

indicado e extensamente utilizado na prática clínica é o anticoagulante oral varfarina, antagonista

competitivo da vitamina K. A varfarina apresenta inúmeros efeitos adversos, além de uma vasta in-

teração com outros medicamentos e alimentos. Por conta disso, é evidente a necessidade de desen-

volvimento de novos anticoagulantes orais que apresentem menos efeitos adversos e possam ser uti-

lizados com segurança e eficácia. Recentemente chegaram ao mercado brasileiro outros anticoagu-

lantes orais como a rivaroxabana, inibidor do fator Xa que é responsável pela conversão de trombina

a partir da protrombina. Esse medicamento não apresenta interação com alimentos e são poucas as

interações com outros medicamentos, porém também apresenta algumas restrições, limitando a pres-

crição. Sendo assim, ambos os medicamentos podem ser utilizados como anticoagulantes com resul-

tados satisfatórios. Porém, a escolha deve ser feita com cautela, bem como, o acompanhamento do

paciente durante o tratamento.

Palavras-chave: Coagulação, Anticoagulantes, Varfarina, Rivaroxabana.



ABSTRACT

Blood coagulation is a mechanism of hemostasis that preserves the integrity of the circulation and

limits the loss of blood in the body. Although primordial, in many cases blood clotting may have its

activity deregulated in such a way that it damages the organism and a drug intervention is necessary.

The present study proposes to draw a comparison between two widely prescribed anticoagulants:

warfarin and rivaroxaban. The observed results indicate that both are effective in the treatment and

prevention of thromboembolic disorders. The most widely used and widely used treatment in clinical

practice is the oral anticoagulant warfarin, the competitive antagonist of vitamin K. Warfarin has

numerous adverse effects and a wide interaction with other medicines and foods. Therefore, it is

evident the need for the development of novel oral anticoagulants which have fewer adverse effects

and can be used safely and effectively. Recently, other oral anti-coagulants such as rivaroxaban, a

factor Xa inhibitor that is responsible for the conversion of thrombin from prothrombin, have reached

the Brazilian market. This drug does not interact with food and there are few interactions with other

medicinal products, but it also presents some restrictions, limiting the prescription. Therefore, both

drugs can be used as anticoagulants with satisfactory results. However, the choice should be made

with caution, as well as patient follow-up during treatment.

Keywords: Coagulation, Anticoagulants, Warfarin, Rivaroxaban.



INTRODUÇÃO

A coagulação sanguínea envolve uma série de passos sequenciais que resultam na conversão

do fibrinogênio circulante na proteína insolúvel fibrina. Com o aumento da rede de fibrina, as pla-

quetas adicionais e células sanguíneas se aderem ao emaranhado fibroso, formando um coágulo que

veda a porção danificada do vaso promovendo o estancamento de sangue (Martini et al., 2014).

O sistema hemostático atua na proteção do sistema vascular e permite que, quando há lesão,

os tecidos sejam reparados e as suas funções restabelecidas, preservando a integridade da circulação

e não permitindo a perda de sangue (Páramo et al., 2009).

Quando a coagulação ocorre no interior de um vaso, forma uma massa sólida composta por

uma rede de fibrina na qual estão aderidos elementos figurados do sangue e o processo recebe o nome

de trombose, patologia essa que pode desencadear inúmeros agravos ao organismo humano (Borlina

et al., 2010). Os anticoagulantes orais constituem os agentes antitrombóticos mais eficazes e prescri-

tos na prevenção e tratamento das doenças tromboembólicas, sendo a Varfarina e a Rivaroxabana

dois dos representantes mais prescritos dessa classe (Hart et al., 2007).

A varfarina sódica é o anticoagulante oral mais prescrito ao nível mundial, seja para prevenção

ou tratamento de doenças causadas por distúrbios tromboembólicos. Sua atuação se dá pelo retarda-

mento da coagulação sanguínea, já que inibe a redução da vitamina K, reação essa que é primordial

para a ativação de fatores da cascata de coagulação sanguínea (Santana, Vitorino & Suchara, 2015).

Apesar de muito utilizada, o seu uso vem associado a riscos de instalação de reações adversas,

principalmente sangramento e também devido interações quando associada a outros fármacos, bem

como com alimentos e fitoterápicos (Magnus & Salvi, 2016).

Face às limitações dos antivitamínicos K, como as diversas interações com outros medica-

mentos e alimentos e, a necessidade de controle e acompanhamento laboratorial, nos últimos anos

tem-se procurado afirmar, na terapêutica anticoagulante oral, novos grupos farmacológicos capazes

de superar estes problemas (Silva, 2012).

Há no Brasil novas e promissoras perspectivas para pacientes dependentes de anticoagulantes

orais. A Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA, 2011) liberou o uso da rivaroxabana,

um inibidor direto do fator Xa, tanto na profilaxia quanto no tratamento.

Os benefícios e as inovações que os novos anticoagulantes orais trouxeram estão relacionados

com o seu início de ação rápido, o seu efeito anticoagulante estável, previsível e relacionado com a

dose, além de não requererem monitorização do efeito anticoagulante através da Razão Normalizada

Internacional (INR) (Gomes & Ferreira, 2014).



Após muitas décadas, finalmente estão disponíveis alternativas aos anticoagulantes tradicio-

nais. Certamente a utilização desses novos fármacos será crescente ano após ano (Silvestre et al.,

2012).

A rivaroxabana é um novo anticoagulante oral (NOAC) considerado pelo menos tão eficaz e

seguro como a varfarina, porém apresenta vantagens, tais como farmacocinética previsível,

permitindo dosagem sem monitoramento, ou seja, não necessita de ajustes de doses, pois o nível de

coagulação não se altera devido à ausência de interações alimentares e menor interação

medicamentosa. Já a varfarina necessita de monitoramento e apresenta muitas interações, seja com

alimentos ou outros medicamentos, porém existe antídoto para possíveis eventos hemorrágicos

(Alghadeer & Hornsby, 2017).

A terapia anticoagulante é muito importante para a prevenção e tratamento de diversas doen-

ças decorrentes de problemas na coagulação sanguínea. Hoje, as doenças cardiovasculares como In-

farto Agudo de Miocárdio (IAM) e o Acidente Vascular Cerebral (AVC) são a principal causa de

óbitos no país (Brasil, 2017). Apesar da demanda de um tratamento eficaz e seguro ser grande, os

anticoagulantes orais disponíveis conferem muitos desafios para uma terapêutica ideal. O objetivo do

estudo foi comparar dois dos medicamentos anticoagulantes orais disponíveis no mercado brasileiro,

sendo eles a varfarina sódica e a rivaroxabana através de uma revisão da literatura relacionada.

METODOLOGIA

O presente estudo foi redigido na forma de artigo de revisão, utilizando-se dados da literatura.

Para tal, foram utilizados livros que tratam sobre os assuntos em questão. Também foi feita pesquisa

em bases de dados: Pubmed, Scielo, Lilacs utilizando os seguintes termos de busca: “Coagulação”,

“Coagulation”, “Anticoagulantes orais”, “Oral anticoagulants”, “Varfarina sódica”, “Warfarin so-

dium”, “Rivaroxabana”, “Rivaroxaban”. Os artigos escolhidos compreendem o período de 2007 a

2018 e foram selecionados com base em sua relevância relacionada ao tema em questão, de maneira

que uma justificativa baseada na literatura seja descrita.

RESULTADOS E DISCUSSÃO

Coagulação Sanguínea

O sistema hemostático permite a manutenção do sistema vascular. Em caso de lesão, ocorre a

reparação dos tecidos e o restabelecimento das suas funções. Esse sistema é constituído por alguns

componentes, sendo eles: plaquetas, vasos sanguíneos, proteínas envolvidas na coagulação,



anticoagulantes naturais e sistema de fibrinólise. Todos contribuem para o controle da hemorragia

que ocorre numa sequência de reações: resposta vascular, com a constrição do vaso lesado; hemóstase

primária, com a formação do trombo plaquetário e hemóstase secundária, com a formação do coágulo

de fibrina (Chaves et al., 2010).

Em situações em que um ou mais componentes desses mecanismos estejam alterados, a he-

mostasia é comprometida, o que pode resultar tanto em trombose como em hemorragia. No caso da

trombose, o quadro tromboembólico pode ser considerado uma extensão mal regulada do processo

da hemostasia. Para regular esse processo são necessários procedimentos clínicos e terapêuticos como

instrumentos de intervenção antitrombótica (Berger et al., 2014).

Os anticoagulantes orais são muito utilizados na prática clínica para a prevenção e tratamento

de eventos tromboembólicos venosos e arteriais. Comumente são prescritos para cardiomiopatia, fi-

brilação atrial, infarto do miocárdio, trombose venosa profunda, embolia pulmonar, isquemia e pró-

tese de válvula (Flato et al., 2011).

Tratamento farmacológico

A tromboembolia é uma importante preocupação clínica associada com significativa

morbidade e mortalidade. A base principal do tratamento é a anticoagulação, e os anticoagulantes

tradicionais incluem heparinas parentéricas e os Antagonistas Orais de Vitamina K, também

conhecidos como cumarínicos, como a Varfarina. Recentemente, novos fármacos anticoagulantes

orais foram desenvolvidos e chegaram ao mercado, como os inibidores diretos do fator Xa

(Rivaroxabana, Apixabana e Edoxabana) e os inibidores de trombina (Etexilato de Dabigatrano)

(Franchini & Mannucci, 2016).

A Varfarina é o pilar da terapia anticoagulante, porém como apresenta sérias limitações e

problemas com relação ao seu uso, houve a necessidade de pesquisas e desenvolvimento de novos

fármacos como novas opções de tratamento para pessoas que sofrem com distúrbios tromboembólicos

(Crowther & Warkentin, 2008).

Os novos anticoagulantes orais surgiram como opções para prevenção e tratamento das doen-

ças tromboembólicas e estão sendo utilizados na prática clínica pela facilidade do seu uso e pelos

seus benefícios clínicos, porém ainda necessitam de demonstração de custo-efetividade e mais estu-

dos que comprovem os benefícios e malefícios à saúde a longo prazo. Dentre todos os Novos Anti-

coagulantes Orais, destaca-se a Rivaroxabana (Ferreira & Mirco, 2015).



Varfarina

A varfarina é um medicamento da classe dos anticoagulantes orais cumarínicos extensamente

utilizada para prevenção e tratamento de doenças tromboembólicas. A farmacocinética e a farmaco-

dinâmica do medicamento variam de acordo com fatores ambientais e genéticos e por isso o trata-

mento demanda acompanhamento e monitoramento contínuo. A varfarina exerce o seu efeito antico-

agulante interferindo na regeneração da vitamina K através da inibição da enzima vitamina K epóxido

redutase, levando à inibição da γ-carboxilação dos fatores de coagulação dependentes de vitamina K

(fatores II, VII, IX e X) e também de inibidores fisiológicos da coagulação (Kitahara et al., 2014).

É amplamente utilizada na prevenção da formação e propagação de trombos, aplicando-se ao

tratamento da trombose venosa profunda, embolia pulmonar, arritmias cardíacas, valvulopatias, val-

vuloplastias mecânicas, miocardiopatias dilatadas e na cardioversão farmacológica ou elétrica. Já as

suas contraindicações são várias: discrasias sanguíneas associadas à hemorragia ou trombocitopenia,

aneurismas cerebrais e dissecções, hemorragia cerebral comprovada ou suspeitada, hipertensão arte-

rial não controlada, ulcerações e lesões ativas do trato gastrointestinal e urinário, cirurgias neurológi-

cas, oftalmológicas e urológicas recentes, traumas recentes, alcoolismo crônico e insuficiência hepá-

tica (Silvestre et al., 2009).

A ação da varfarina deve ser monitorizada a fim de evitar o aumento da concentração plasmá-

tica acima da faixa terapêutica, que pode levar a sangramento. A monitorização é feita através da

medida do tempo de protrombina (TP), expresso pela Razão Normalizada Internacional (RNI). A

faixa terapêutica deve estar entre 2 e 4. Em casos de RNI superior a 4 e que resultem em sangramen-

tos, a reversão do efeito do anticoagulante pode ser obtido pela suspensão do fármaco e imediata

administração de vitamina K, também por administração de plasma fresco congelado (PFC) ou ainda

administração de complexo protrombínico, de acordo com a urgência da situação (Lourenço, Morelli

& Vignal, 1998).

Além da monitorização ser necessária e requerer mais tempo dispensado por parte do médico

e do paciente e também aumentar os gastos do Sistema de saúde, há outros aspectos relevantes e que

causam certa preocupação na hora da prescrição da varfarina. Pode-se citar a farmacocinética e far-

macodinâmica pouco previsíveis, início de ação lento, janela terapêutica estreita, múltiplas interações

com outros fármacos e alimentos e uma considerável variabilidade, entre a dose administrada e o

respectivo efeito anticoagulante (Minno et al., 2017).

A meia-vida plasmática da varfarina racêmica é de 36 a 42 horas. A sua ação se inicia dentro

de 24 horas, por causa da inibição da produção do fator VII, mas o pico da atividade se dá entre 72 a

96 horas. Após a administração por via oral, em indivíduos normais, concentrações plasmáticas



máximas são atingidas em cerca de 90 minutos e a eliminação ocorre na faixa de 92% por via renal

(Molina & Zanusso Junior, 2014).

A varfarina pode ter sua farmacocinética alterada se for administrada concomitantemente a

alguns alimentos, bem como com algumas ervas e plantas medicinais. Pode ocorrer tanto a inibição

quanto a potencialização do seu efeito anticoagulante, expondo assim o paciente a um evento trom-

boembólico ou a um evento hemorrágico, respectivamente (Leite, Martins & Castilho, 2016). Alguns

exemplos de alimentos e plantas medicinais que interagem com a varfarina podem ser vistos na tabela

1.

Tabela 1. Alimentos que contém vitamina K e causam inibição da varfarina e plantas medicinais que

causam tanto inibição quanto potencialização.

Alimentos e a redução do efeito anticoagulante

Aipo Espinafre

Abacate Feijão verde

Agrião Figado de boi

Alface Grão-de-bico

Aspargos Jiwi

Azeite de oliva Lentilha

Beterraba Mamão

Brócolis Mostarda

Chucrute Nabo

Couve Quiabo

Couve-flor Repolho

Couve-de-bruxelas Salsa

Ervilha Soja

Planta medicinal que causa inibição da varfarina

Hypericum perforatum L. (erva de São João)

Plantas medicinais que causam potencialização da varfarina

Allium sativum L. (alho) Matricaria recutita L. (Camomila)

Ginkgo biloba L. Peumus boldus L. (Boldo)

Mentha spicata (Hortelã) Mikania globerata (Guaco)

Fonte: O autor/ Adaptado de Leite, Martins & Castilho, 2016.

Os alimentos que contém vitamina K (cofator na coagulação sanguínea) podem inibir a ação

da varfarina desencadeando um evento tromboembólico. Os alimentos de cor verde em geral apre-

sentam vitamina K, especialmente os alimentos de folhas verde-escuras. Porém, não é regra já que há

outros alimentos que apresentam grandes quantidades de vitamina K, como o fígado de boi. As ervas

e plantas medicinais também precisam ser cuidadosamente ingeridas por pacientes que fazem uso



desse anticoagulante cumarínico, tendo em vista que sua ação terapêutica pode ser afetada de forma

a ser inibida ou potencializada, porém com maior incidência para sua potencialização já que muitas

plantas apresentam como metabólito secundário as cumarinas, sendo que estas inibem ou ativam inú-

meras enzimas (isoenenzimas da CYP), e quando administradas com anticoagulantes, aumentam o

risco de sangramentos (Petri et al., 2014).

Outra problemática de grande preocupação no tratamento com varfarina são as interações me-

dicamentosas. São vastos os grupos de medicamentos que podem causar inibição ou potencialização

da varfarina (Guidoni et al., 2011; Lima, 2008). Informações contidas na tabela 2.

Tabela 2. Medicamentos que causam inibição ou potencialização da varfarina.

Redução do Efeito Anticoagulante

ACTH* Etclorvinol

Aminoglutetimida Fenitoína*

Barbiturato Glutatimida

Carbamazepina Griseofulvina

Contraceptivos orais Primidona

Corticosteroides* Estatinas

Dicloralfenazona Rifampicina

Aumento do Efeito Anticoagulante

Ácido mefenâmico Estrógeno

ACTH* Fenitoína*

AINES Fluconazol

Alopurinol Glucagon

Amiodarona Metilfenidato

Amitriptilina Metronidazol

Beta-Lactâmicos Miconazol

Cetoconazol Paracetamol

Cimetidina Quinidina

Ciprofloxacino Salicilatos

Corticosteroides* Tetraciclina

Eritromicina Tolbutamida

*Tanto a inibição quanto a potencialização do efeito anticoagulante têm sido relatadas com Fenitoína, ACTH e Corticos-

teroides. Fonte: O autor/ Adaptado de Guidoni et al., 2011; Lima, 2008

Os medicamentos que interagem com a varfarina e causam a inibição do seu efeito anticoagulante

podem modificar sua farmacocinética e provocar alterações na absorção, que diminui o efeito



anticoagulante ou no metabolismo, por indução da isoenzima CYP2C9, que aumenta o clearance da

varfarina, reduzindo a atividade anticoagulante. Já as interações que potencializam o efeito anticoa-

gulante são provocadas porque a maioria dos fármacos deslocam a varfarina da sua ligação com as

proteínas plasmáticas, aumentando os níveis de varfarina no sangue, o que pode ultrapassar o limite

superior da estreita margem terapêutica (Teles, Fukuda & Feder, 2012).

Rivaroxabana

A Rivaroxabana é um anticoagulante oral considerado promissor e que chegou para comerci-

alização recentemente. É denominado de Novo Anticoagulante Oral (NOAC), mas pode também ser

chamado de Anticoagulante Oral direto (DOAC), já que tem sua ação direta em sítios específicos da

cascata de coagulação, sendo altamente seletivo do fator Xa (Yoshida, 2016).

Apresenta características favoráveis e que trazem mais comodidade aos pacientes, pois é de

uso oral e farmacologicamente previsível, não necessita de monitorização laboratorial, não apresenta

interações significativas com alimentos e são poucas as interações com outros fármacos. Os resulta-

dos dos estudos demonstraram que é pelo menos tão eficaz como a varfarina e apresenta maior adesão

ao tratamento, tendo em vista as vantagens citadas anteriormente (Marques, 2013).

A indicação terapêutica inicial da Rivaroxabana estava relacionada unicamente para a preven-

ção da formação de coágulos após artroplastia do quadril ou joelho. Atualmente, é prescrita também

para a prevenção de acidente vascular cerebral (AVC) em pacientes com fibrilação atrial não valvar

e tratamento e profilaxia da recorrência de trombose venosa profunda (TVP) e embolia pulmonar

(EP) (Carvalho, Andrade & Levy, 2016).

As doses de rivaroxabana variam de acordo com a necessidade do paciente. O medicamento pode ser

encontrado nas concentrações de 10mg que é indicado para prevenção de tromboembolismo venoso

(TEV) em cirurgias ortopédicas sendo administrado uma vez ao dia, e as concentrações de 15mg e

20mg que são indicadas para prevenção de acidente vascular cerebral (AVC) e embolias sistêmicas

também administrados uma vez ao dia, preferencialmente na presença de alimentos. O tratamento

com rivaroxabana não é recomendado em pacientes com insuficiência renal grave (ClCr < 15

mL/min), pois não há dados clínicos disponíveis para esse grupo específico de pacientes e devido à

doença de base, esses pacientes apresentam risco aumentado de sangramento e trombose (Smith,

2016).

Apesar de eficaz e com menos efeitos adversos que a varfarina, ainda assim a rivaroxabana

encontra barreiras para ser prescrita. Mesmo que o risco hemorrágico pareça ser menor, em especial

nas hemorragias intracranianas, ou nas hemorragias potencialmente fatais, os críticos relatam a falta



de um teste laboratorial rápido e eficaz para garantir sua segurança como fatores importantes e limi-

tantes para sua prescrição (Morais, 2012).

Recentemente, em Maio de 2018 a Food and Drug Administration (FDA) dos EUA aprovou a

reversão da anticoagulação com rivaroxabana no cenário de hemorragia incontrolável com risco de

vida através do antídoto Andexanet Alfa, da Portola Pharmaceuticals. A liberação que tramitava desde

2016 foi atrasada devido a pedidos da FDA de informações adicionais relativas ao andexanet com

base no estudo ANEXO-4 que é um estudo aberto, multinacional, prospectivo e em andamento, que

usa o referido antídoto em pacientes com sangramento agudo de grande porte. O Andexanet Alfa é

uma proteína decoy recombinante do fator Xa humano que se liga e sequestra os inibidores do fator

Xa circulante com alta afinidade, interferindo assim na sua capacidade de inibir o fator endógeno Xa.

Além disso, resulta em deslocamento farmacocinético dos inibidores extravasculares do fator Xa

direto para o compartimento intravascular, onde se liga e inativa-os (Udayachalerm et al., 2018).

O início de ação do andexanet é rápido e varia de dois a cinco minutos. Esse antídoto é fornecido em

frascos de 100 mg para administração pela via intravenosa (IV). A dose do antídoto é determinada

pela dose de anticoagulante a que o paciente faz uso. Pouco se sabe sobre os mecanismos de

eliminação do andexanet e não há considerações sobre a dosagem para pacientes com disfunção renal

e/ou hepática. Também não há informações sobre o uso por gestantes, lactantes e crianças, tornando

o seu uso ainda restrito. A acessibilidade ao antídoto também é dificultada levando em consideração

seu alto custo. Frente às limitações é necessário um ensaio clínico na fase de pós-comercialização

para uma avaliação mais precisa com relação ao seu uso (Baker, 2018).

Outro antídoto em teste é o PER977 (Ciraparantag). Se eventualmente provado ser seguro e eficaz, o

PER977 pode tornar-se o primeiro agente a ser usado para reverter todos os medicamentos

anticoagulantes. Se trata de uma nova molécula sintética solúvel em água que se liga à heparina, ao

fator direto oral Xa (FXa) e ao fator IIa (FIIa) inibidores por interação de carga removendo os

anticoagulantes do seu alvo e permitindo o rápido restabelecimento da coagulação sanguínea normal.

Não há previsão de liberação pela FDA, pois ainda está em fase de testes se fazendo necessário a

comprovação de sua eficácia frente a todos os tipos de anticoagulantes disponíveis no mercado

(Peacock, Rafique & Singer, 2016).

A biodisponibilidade da rivaroxabana depende em grande parte da alimentação antes da in-

gestão do medicamento. Nas doses de 15 mg a 20 mg, a biodisponibilidade é reduzida a 66% sem

alimentos e melhora para > 80% na presença de uma refeição. Portanto, se alimentar antes de tomar

o anticoagulante em questão é muito importante para garantir níveis de soro adequados. O pico de

absorção do medicamento ocorre entre 2 e 4 horas após a administração e o tempo de meia-vida é de

9 horas para jovens e de 11 a 13 horas em pacientes idosos, o que é considerado também um fator

preocupante, pois caso perca uma dose, o paciente estará desprotegido por algumas horas até a



próxima dose ser tomada. A eliminação ocorre 66% por via hepática e 33% por via renal (Fernandes

et al., 2016).

A Rivaroxabana apresenta poucas interações medicamentosas, porém o que é recomendado é

que não deve ser administrada concomitantemente com medicamentos que utilizam o citocromo P450

(CYP3A4) na sua metabolização (Grillo & Miranda, 2014). Os medicamentos que apresentam inte-

ração com a rivaroxabana estão representados na tabela 3.

Tabela 3. Medicamentos que causam inibição ou potencialização da rivaroxabana.

Redução do Efeito Anticoagulante

Rifanpicina

Fenitoína

Carbamazepina

Fenobarbital

Aumento do Efeito Anticoagulante Antifúngicos azólicos

Ritonavir

Fonte: O autor/ Adaptado de Grillo & Miranda, 2014.

A rivaroxabana é eliminada principalmente pelo metabolismo hepático mediado pelo cito-

cromo P450 (CYP 3A4, CYP 2J2) e por excreção renal do fármaco inalterado, envolvendo sistemas

de transportadores glicoproteína-P (gp-P). Portanto, o uso concomitante com medicamentos inibido-

res potentes do CYP 3A4 e de gp-P pode levar à redução da depuração hepática e renal e, deste modo,

ao aumento significativo da exposição sistêmica, potencializando o efeito anticoagulante. Já os indu-

tores do CYP 3A4 e de gp-P pode levar a uma diminuição da concentração plasmática de rivaroxa-

bana e consequentemente a um menor efeito anticoagulante (Silva, Sousa & Pinto,2013).

Escolha entre Varfarina ou Rivaroxabana

De acordo com Patel e colaboradores (2011), o ensaio clínico de fase III, prospectivo, rando-

mizado, multicêntrico e duplamente cego, demonstrou que tanto a varfarina quanto a rivaroxabana

são eficazes na prevenção e tratamento de distúrbios tromboembólicos, mas apresentaram algumas

diferenças nos resultados. Para prevenção de tromboembolismo em pacientes com fibrilação atrial

(FA), a rivaroxabana se mostrou mais eficaz. Já nos casos de efeitos adversos a rivaroxabana apre-

sentou menor risco de hemorragia intracraniana, porém o risco de hemorragia gastrointestinal foi

maior. Os resultados foram comparados com o uso da varfarina. Já em relação aos demais casos de

hemorragias estudados os dois medicamentos apresentaram resultados semelhantes, evidenciando

com isso que não há superioridade entre um medicamento e outro (Patel et al, 2011).



Ware et al, 2017, realizou um estudo pré-clínico onde os ratos foram tratados com diferentes

classes de anticoagulantes (antagonistas de vitamina K, heparina, inibidor direto da trombina e

inibidor do factor Xa). As hemorragias cerebrais foram avaliadas pela concentração livre de

hemoglobina no parênquima cerebral e os resultados foram que o uso da varfarina aumentou

significativamente a hemoglobina livre no cérebro, enquanto que o tratamento com a rivaroxabana

não teve efeito significativo na concentração de hemoglobina livre, concluindo então que a gravidade

das hemorragias cerebrais depende da classe de anticoagulantes, sendo mais pronunciada com os

antagonistas de vitamina K, nesse caso a varfarina (Ware et al.,2017).

Ploen et al, 2014, demonstrou através de ensaios pré-clinicos que há diferenças e semelhanças

entre a varfarina e a rivaroxabana. Foram utilizados camundongos jovens sem comorbidades

significativas e os animais foram aleatoriamente designados para receber varfarina, rivaroxabana ou

não receber nenhum anticoagulante. Os resultados obtidos foram: A mortalidade apresentou taxa

igual para os três grupos, sendo a varfarina a maior responsável pela hemorragia secundária. Já com

relação ao ensaio de sangramento in vivo, tanto a varfarina quanto a rivaroxabana apresentaram um

tempo de sangramento prolongado, porém a descontinuação da anticoagulação resultou na

normalização do tempo de protrombina e RNI dentro de 16 horas (Ploen et al.,2014).

De acordo com Galego e colaboradores (2017), em revisão sistemática da literatura ressalta

que a rivaroxabana apresenta muitas vantagens se comparada a varfarina, porém ainda necessita de

estudos que comprovem a segurança na sua aplicabilidade por um longo período de tempo, já que é

um medicamento novo e pouco se sabe sobre seu uso, sendo recomendado cautela quanto aos resul-

tados divulgados dos ensaios, uma vez que a utilização a longo prazo ainda é desconhecida. A Far-

macovigilância nesse caso é a forma ideal de verificação de problemas envolvendo a Rivaroxabana.

Somente através das notificações é que se poderá acompanhar o seu uso e os possíveis eventos ad-

versos relacionados a esse medicamento, como por exemplo, eventos raros e eventos decorrentes de

uma exposição por um longo prazo (Galego et al., 2017).

Com base nos estudos que se tem conhecimento, não há nenhum indicativo de superioridade

entre rivaroxabana e varfarina. Ambos apresentam eficácia como agentes antitrombóticos e podem

ser prescritos de acordo com a necessidade pessoal do paciente. O que fica evidente é o fato da riva-

roxabana apresentar menos efeitos adversos e garantir com isso maior adesão ao tratamento. Mas, há

também inconvenientes que tem limitado sua prescrição, como o antídoto recém liberado nos EUA e

que necessita de monitorização e avaliação para que se torne conhecido seus aspectos no uso em caso

de hemorragias graves. Resta, portanto ao médico a responsabilidade de decidir a terapêutica ideal,

levando em conta as limitações de cada medicamento, bem como as do paciente (Chang et al., 2015).

A tabela 4 apresenta as principais características farmacológicas dos dois medicamentos, ob-

tendo uma síntese das principais diferenças e facilitando a comparação.



Tabela 4. Comparativo entre os dois medicamentos.

Varfarina Rivaroxabana

Ano do início da comercialização 1960 2012

Tempo de meia vida 36 a 42 horas 9 a 13 horas

Biodisponibilidade ➢ 95 % ➢ 80 %

Pico de absorção 72 a 96 horas 2 a 4 horas

Eliminação 92 % renal 66 % hepática / 33 % renal

Mecanismo de ação Inibe ação da vitamina K Inibe fator Xa da cascata

Exige monitoramento? Sim (RNI) Não

Interações medicamentosas Muitas (tabela 2) Poucas (tabela 3)

Interações com alimentos Sim (tabela 1) Não

Existe antidoto? Sim Não

Fornecido pelo SUS Sim Não

Apresentação comercial 2,5 mg, 5 mg e 7,5 mg 15 mg e 20 mg

Fonte: o autor

CONCLUSÃO

Sabe-se que as doenças causadas por distúrbios na coagulação sanguínea, como Infarto

agudo do miocárdio e Acidente Vascular Cerebral Isquêmico são as principais causas de óbitos em

todo o país. Por conta disso, há uma demanda grande e necessária de terapias que sejam eficazes e

seguras para a prevenção e tratamento de anomalias ligadas à coagulação. Os anticoagulantes orais

são os agentes mais indicados e essa classe de medicamentos é composta por fármacos mais antigo,

como a varfarina e também por um novo grupo, denominado de Novos Anticoagulantes Orais, como

a rivaroxabana.

Estudos comprovaram que tanto a varfarina quanto a rivaroxabana são eficazes e podem ser

prescritos para uso com finalidade antitrombótica, porém é necessário que algumas características

sejam levadas em consideração, como seus efeitos adversos, limitações de uso, limitações do paciente

e sua disponibilidade financeira, entre outros. A terapia anticoagulante é desafiadora, pois trabalha

com o equilíbrio entre prevenir um evento tromboembólico e ao mesmo tempo corre-se o risco de

desenvolver um quadro hemorrágico. Deve, portanto ser prescrita cautelosamente, necessitando o

paciente ser devidamente instruído e assim estar apto a aderir ao tratamento.

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ARTIGO DE REVISÃO /REVIEW

Leite no Brasil: aspectos gerais de qualidade

Wilton Lazarotto1, Jane Mary Lafayette N. Gelinski2*, Fabiana Andréia S. De Martini Soares3,

César Milton Baratto4, Fernanda Megiolaro5 & Gustavo Graciano Fonseca6

1Mestre em Ciência e Biotecnologia - Programa de Pós-graduação em Ciência e Biotecnologia-Unoesc-PPGC&B,

Universidade do Oeste de Santa Catarina-Unoesc 2* Doutora em Ciência dos Alimentos -USP -Professora-Programa de Pós-graduação em Ciência e Biotecnologia-

PPGC&B-Unoesc; 3Doutora em Ciência dos Alimentos -USP- Professora - PPGC&B-Unoesc; 4Doutor em Biologia Molecular – UFRGS -Professor Programa de Pós-graduação em Ciência e Biotecnologia-Unoesc; 5Fernanda Megiolaro- Mestre em Ciência e Biotecnologia PPGC&B-Unoesc; 6Doutor em Biotecnologia-USP- Professor Universidade Federal da Grande Dourados-MS, bolsista Pós-Doc.-

PPGC&B-Unoesc.

*Autora de Correspondência -E-mail: [email protected] - Rua Paese, 198 – Núcleo Biotecnológico –

Videira, SC 89.560-000. Fone: +55 (49) 35334435.

mailto:[email protected]


3051 Lazarotto, W. et al Rev. Bras. Farm. 100 (1): 3050 – 3075, 2019

RESUMO

O Brasil está entre os maiores produtores mundiais de leite com mais de 30 bilhões de litros/ano. A

Região Sul do Brasil vem liderando a produção nacional de leite. Nesta revisão o objetivo foi

abordar sobre os aspectos relacionados à qualidade do leite cru, bem como sobre o sistema de

pagamento por qualidade. Nesta revisão sistemática foram utilizados métodos explícitos e

sistematizados de busca e análise crítica de dados. Cento e sessenta trabalhos científicos foram

obtidos para a revisão. No entanto, após conclusão do processo de captura de artigos e leitura,

restaram setenta e dois trabalhos que atenderam aos critérios de inclusão ao tema da pesquisa. O

pagamento por qualidade é uma bonificação ao produtor que consegue excelência na produção de

leite. Contudo, os padrões envolvendo qualidade do leite são estabelecidos com base em parâmetros

relativos ao conteúdo de proteínas, gordura, contagem de células somáticas; temperatura de

armazenamento; contagem bacteriana; características sensoriais considerando odor, aspectos e

sabor; adulterações por aditivo de resíduos, água ou antibióticos. Esses parâmetros estão na

dependência de fatores que interferem diretamente na composição físico-química e microbiológica

do leite. Portanto, embora o pagamento por qualidade do leite venha se tornando uma realidade no

Brasil, os fatores que imprimem qualidade ao produto leite são múltiplos e complexos. E ainda,

geografia, clima, tamanho da propriedade, incentivo a cooperados, programas de treinamento em

boas práticas, etc., são questões que ainda precisam ser definidas e avaliadas para o país avançar em

produtividade e qualidade.

Palavras-chaves: Boas práticas. Higiene, Pagamento. Propriedade rural.



ABSTRACT

Brazil is among the world's largest producers of milk with more than 30 billion litters / year. The

Southern Region of Brazil has been leading the national milk production. In this review the aim was

to address aspects related to the quality of raw milk and payment per quality in Brazil. In this

review we used explicit and systematized methods of searching and critical analysis of data. One

hundred and sixty scientific papers were obtained for the review. However, after completing the

process of capturing articles and reading, seventy two scientific papers remained that met the

inclusion criteria for the research theme. The payment per quality is a bonus to the producer who

achieves excellence in milk production. However, standards involving milk quality are established

based on parameters relating to protein content, fat, somatic cell count; storage temperature;

bacterial count and sensory characteristics, considering flavour, appearance and taste; adulterations

by waste additive, water or antibiotics. These parameters are dependent on factors that directly

interfere in the physical-chemical and microbiological composition of milk. Therefore, although

payment for milk quality is becoming a reality in Brazil, the factors that give quality to the milk

product are multiple and complex. Also, geography, climate, size of property, incentive to

cooperative, programs of training in good practices, etc., are issues that still need to be defined and

evaluated for the country to advance in productivity and quality.

Keywords: Good practices. Hygiene, Payment. Rural property.



INTRODUÇÃO

Em 2015 o Brasil se colocou na sexta posição como o maior produtor mundial de leite,

atingindo a marca de 35 bilhões/L/ano, com o valor da produção de R$ 34,71 bilhões. A Região Sul

liderou o ranking com 35,2% de toda a produção nacional. O Paraná e Rio Grande do Sul

produziram 75,2% de toda a produção da região Sul, representando 26,5 % da produção de leite

nacional (IBGE, 2015). Em termos de produção por animal, Santa Catarina apresentou média de

2.755 litros/vaca/ano com uma pequena variação de 2,3%, permaneceu atrás apenas do Rio Grande

do Sul e Paraná, que apresentaram 3.073 e 2.840 litros/vaca/ano respectivamente (Embrapa, 2017).

De acordo com a Companhia Nacional de Abastecimento-Conab (Brasil, 2017), o Brasil foi

o quinto maior produtor mundial no ano de 2016, alcançando um aumento de produtividade de

2,7% ao ano no período entre 2012 – 2015. Contudo, a produção de leite inspecionado, que

compreende cerca de 70,0% de toda a produção do país, diminuiu aproximadamente 2,8% em 2015

e cerca de 3% em 2016. Para 2017-2018, a projeção foi de um aumento de 1,0% na produção total

de leite, ficando em torno de 36 bilhões de litros (Brasil, 2017). No entanto, a produção de leite nos

próximos 10 anos deverá apresentar um crescimento anual entre 2,1 e 3,0%, atingindo a valores

entre 43,0 e 48,0 bilhões de litros até 2026/27 (Brasil, 2017).

Dos mais diversos tipos de leites e dos animais que o produzem, o leite de vaca é o mais

usado na alimentação humana. Arqueólogos encontraram evidências de ordenhas de vacas para

obtenção de leite, datados de 9000 a.C; sendo possivelmente, os povos sumérios os primeiros a

criarem gado de corte e desenvolver atividades de ordenha, utilizando o leite na alimentação e para

produção de manteiga (Roque, Schumacher & Pavia 2003). O Brasil do inicio do Século XX

comercializava o leite sem qualquer tipo de tratamento industrial, sendo um produto de risco ao

consumidor. A mudança só veio a partir da implementação da tecnologia da cadeia de frio e

melhores condições de transporte (Alves, 2001).

O leite e seus derivados são constituídos por uma grande quantidade de proteínas, além de

minerais e vitaminas (Muniz, Madruga & Araujo, 2013). Mas, a riqueza de nutrientes do leite

também favorece o desenvolvimento de micro-organismos durante os processos de ordenha e

armazenamento. Tais condições estão intimamente relacionadas à procura contínua da melhoria da

qualidade do leite (Mendonça, 2001; Brasil et al., 2012; Silva et al., 2016).



OBJETIVO GERAL

O objetivo desta pesquisa foi realizar uma revisão sistemática sobre os principais aspectos

relacionados à qualidade do leite no Brasil.

METODOLOGIA

Trata-se de uma revisão sistemática, utilizando como fonte de dados a literatura sobre

aspectos relacionados à qualidade do leite cru, bem como sobre o pagamento por qualidade. Nesta

revisão foram utilizados métodos explícitos e sistematizados de busca e análise crítica de dados

(Sampaio & Mancini, 2007; Jung & Matte Júnior, 2017). As referências bibliográficas obtidas do

Portal de periódicos da Coordenação de Pessoal de Nível Superior - Capes foram obtidas a partir de

busca em “Assunto” e incluíram: Google acadêmico, Pesquisa Agropecuária – Embrapa, o

Directory of Open Access Journals (DOAJ), Scielo (Brasil) e Sumários.org. (Brasil, 2018).

Os critérios de inclusão a partir dos artigos reunidos para estudo foram: a) ter as palavras no

título ou resumo do trabalho: leite e/ou leiteiro, produção rural, pagamento, qualidade

microbiológica. Essas foram definidas com base nos descritores em Ciências da Saúde (DeCS,

2018). Os principais descritores solicitados dentro do assunto leite foram: composição,

microbiologia, análise físico-química e pagamento; b) publicação cientifica, preferencialmente

nacional (em idioma português, ingles ou espanhol) e com data de publicação do ano 2000 até o

presente ano de 2018. Foram utilizados como critérios de exclusão: a) trabalhos obtidos de fontes

não confiáveis na rede mundial internet e/ou sem identificação de autoria. A Legislação brasileira

relacionada à produção leiteira no Brasil foi contemplada e obtida diretamente dos respectivos

endereços eletrônicos de web sites do Ministério da Agricultura Pecuária e Abastecimento (Brasil,

2002; 2011).

FUNDAMENTAÇÃO TEÓRICA

COMPOSIÇÃO DO LEITE

Gordura do leite

As células epiteliais alveolares são as responsáveis pela síntese da gordura do leite. São revestidas

em sua superfície por um material composto de lipídeos polares e proteínas (Mansson, 2008). A

gordura encontrada no leite cru bovino possui cerca de 400 ácidos graxos diferentes, o que lhe dá o



valor de produto com a mais complexa composição de gorduras naturais. Os ácidos graxos do leite

surgem de duas fontes principais: alimentação e atividade microbiana do rúmen dos animais

(Mansson, 2008).

Conforme Wattiaux (2014) a gordura do leite é composta em sua maior quantidade por

triglicerídeos que tem sua formação por ligação de glicerol com ácidos graxos. As diferenças dos

comprimentos dos ácidos graxos determinam a consistência da manteiga que surge após essa fusão.

Os ácidos graxos de cadeia curta com menos de oito átomos de carbono se destacam em maior

quantidade que provem da fermentação no rúmen. Está característica é única em relação às gorduras

quando comparada a outras animais e vegetais.

Os lipídios do leite constituem de 98% de triacilgliceróis e 2% de diacilglicerol. Os lipídeos

de animais saudáveis, bem alimentados, servem também para carrear vitaminas lipossolúveis. São

compostos também por colesterol tendo menos de 0,5%, fosfolipídios 1% e menos de 0,1% de

ácidos graxos livres. Considerando este último 70% deles são saturados como os esteáricos,

palmítico, mirístico e os de cadeia curta, o butírico e o caproico. Os ácidos graxos insaturados

absorvem os outros 30% tendo como seus principais os ácidos α-linolênico, linoleico e oleico

(FAO, 2013; Mansson, 2008).

Proteínas, Minerais e Vitaminas

O leite produzido através da ordenha de rebanhos bovinos sempre foi considerado uma

importante fonte de obtenção de proteína para a alimentação dos seres humanos, já que possuí

aproximadamente 32 g de proteína por litro, ou cerca de 6,4 g em 200 mL (Pereira, 2014). Essas

proteínas possuem um elevado teor e são consideradas de grande valor biológico, por possuírem os

aminoácidos essenciais nas quantidades que suprem as necessidades biológicas dos seres humanos

e, ainda, apresentam boa biodisponibilidade (FAO, 2013).

Conforme Wattiaux (2014) o nitrogênio encontrado no leite está na forma de proteína. Os

aminoácidos são considerados os conglomerados de construção da proteína e nas proteínas são

encontrados vinte tipos de aminoácidos. E as ordens que os aminoácidos se encontram conferem a

ela uma função em específico.

Vários estudos reforçam sobre a importância da composição do leite na nutrição humana

(FAO, 2013; Haug, Hostmark & Harstad, 2007). As proteínas encontradas no leite apresentam

apenas 3% de sólidos. A quantidade porcentual de proteína sofre influência devido à raça do animal

e a quantidade de gordura encontrada no leite. A caseína (2 a 3,5%) é uma das três proteínas

encontradas no leite. A lactoglobulina, a menos significativa (0,2 a 0,3%), a lactalbumina (0,4 a



0,7%) compreendem as três proteínas que compõem as características do leite (Pereira, 2014). A

caseína é principal proteína possui alta qualidade nutricional e é um ingrediente importante para a

confecção de queijos de qualidade. Aproximadamente 95% de toda a caseína são encontradas em

forma de micelas, agrupamentos de caseína com cálcio, fósforo e outros tipos de sais. Essas micelas

formadas com a constituição desses nutrientes juntamente com os glóbulos de gordura são os

causadores da consistência da cor que os produtos oriundos do leite adquirem (Brito et. al. 2016).

As proteínas do leite podem ser classificadas em solúveis e insolúveis. Com 80% da

composição das proteínas insolúveis estão às caseínas (β-caseína, κ-caseína e α-caseína), enquanto

20% são compostas por proteínas solúveis no leite (Haug, Hostmark & Harstad, 2007). A

composição de aminoácidos é um dos fatores que serve como diferença para as proteínas que são

encontradas no leite, também se considera a velocidade de absorção deles e a síntese de massa

muscular ocorrida no organismo. Segundo Block (2000) 95,1% do nitrogênio total é constituído por

proteína verdadeira, e a maior concentração é composta por ureia, 77% de nitrogênio total são

constituídos por caseína ou 82% da proteína verdadeira. Mas, conforme Wedholm (2008) reforça,

ocorre muita variação na característica proteica do leite de vaca, podendo essa variação ser negativa

ou positiva quando comparado ao resultado que causa na sua destinação, como por exemplo, na

qualidade do leite cru usado na produção de derivados como queijo, iogurtes e demais derivados.

Associados com a caseína o cálcio e o fósforo adquirem digestibilidade extremamente alta.

Como consequência o leite tornou-se um alimento fundamental não apenas quando criança para a

formação óssea pela fonte de cálcio que oferece, mas também para adultos mantendo a integridade

óssea depois dela formada (Quadro 1). Outro mineral encontrado no leite e possuí importância por

suas características é o ferro. A baixa concentração dele na composição do leite já é suficiente para

suprir a necessidade dos animais jovens, e por possuir quantidades baixas limita o crescimento

bacteriano no leite, já que o ferro é essencial para o desenvolvimento e proliferação de diversas

bactérias (Wattiaux, 2014).

Quadro 1. Concentração de minerais e vitaminas no leite (mg/100mL)

MINERAIS - mg/100 mL VITAMINAS - mg/100 mL

Potássio 138 A 30.00

Cálcio 125 D 0.06

Cloro 103 E 88.00

Fósforo 96 K 17.00

Sódio 58 B1 37.00

Sulfato 30 B2 180.00

Magnésio 12 B6 46.00

Microminerais <0.1 B12 0.42

C 1.70

Fonte: Wattiaux (2014).



O leite sendo lipossolúvel possui uma considerável concentração de vitamina A e com

concentrações menos significativas vitaminas D e E, e entre as hidrossolúveis tem o complexo B.

Por motivo de concentração e mesmo baixo em ferro e fosfato, o leite de vaca oriundo de ordenha

deve ser evitado para consumo de crianças com idade menor que um ano (FAO, 2013; Gaucheron,

2011).

Segundo Pereira (2014) a riboflavina ou a vitamina B2 é um dos nutrientes encontrados no leite

bovino, ela atua como coenzima na cadeia respiratória nos processos metabólicos. Também se

encontra no leite a vitamina A com quantidades significativas e são essenciais para multiplicação

celular e saúde dos olhos. Em termos de comparação ela é encontrada em quantidades muito

inferiores nos leites semidesnatados e desnatados quando comparados ao leite integral.

Carboidratos

Segundo Wattiaux (2014) apesar de ser o principal carboidrato encontrado no leite, a

lactose, não apresenta sabor doce mesmo sendo um açúcar. Ela é originaria da galactose 12mg/100g

e glicose 14mg/100g, também encontradas no leite, mas em combinações muito menores.

Considera-se que cada micrograma de lactose de leite de vaca carrega cerca de 10 vezes o peso em

água (Fonseca & Santos, 2000). Ela é usada nos processos industriais para a fabricação dos

produtos vindos de fermentação, a exemplo do iogurte. A lactose compõe cerca de 45 gramas por

litro de leite produzido. É um açúcar que contribui para a absorção de fósforo, cálcio e magnésio no

intestino e utiliza a vitamina D para ser absorvida pelo organismo. Sendo esses nutrientes de

extrema importância para a formação óssea (FAO, 2013; Hunt Jr, Johnson & Roughead, 2009).

A lactose entre todos os mais amplamente difundidos contribuindo com metade de todos os

sólidos dispersos não gordurosos do leite. A fermentação e a maturação estão relacionadas

diretamente a importância da lactose, porque em vários processos fermentativos a acidificação

decorrente contribui para a textura e o valor nutritivo desempenhando também influência sobre a

cor e o sabor (Saccaro, 2008).

ORDENHA – CONDIÇÕES DE MANEJO

O ato de ordenhar é a retirada de leite do úbere através de um processo mecânico usando

uma ordenhadeira ou manual quando o ordenhador usa as mãos para pressionar o teto e causar o

derrame do leite; ambas as técnicas simulam a forma natural de o terneiro realizar sua

amamentação. O procedimento de ordenha seja ela manual ou mecânica é feito com atenção e

priorizando a higienização por que quando executada de modo correto o leite tem maior qualidade,



aumenta-se a quantidade e evitam-se contaminações (Miguel et al., 2012; Netto, Brito & Figueiró,

2006).

Conforme Netto, Brito & Figueiró (2006), na rotina antes de iniciar o procedimento de

ordenha nos animais é necessária que ocorra a higienização, organização, limpeza e conferência dos

equipamentos e utensílios utilizados durante o processo. E depois que a ordenha seja concluída todos

os equipamentos devem ser lavados, higienizados e colocados em local limpo e seguro.

Deve ser evitado usar muita água para desinfecção dos tetos, pois o excesso em partes altas

do úbere leva ao seu escoamento, podendo misturar-se ao leite no momento da ordenha, contamina-

lo (Fonseca & Santos, 2000).

Numa propriedade com enfoque em produção de leite é no momento da ordenha que o

proprietário deve se ater com atenção, é na ordenha que o seu plantel leiteiro dará o retorno de todo

o investimento. Cuidados como higiene, limpeza, manutenção de equipamentos precisam ser

levados a sério, acompanhamento veterinário acabam sendo fatores predominantes para se evitar

contaminações, doenças e a perda de todo o leite coletado (Netto, Brito & Figueiró (2006).

A Embrapa (2012) indica a limpeza diariamente das instalações, removendo todas as fezes

das vacas. Após a retirada devem ser destinadas a um ambiente adequado: a esterqueira e

posteriormente pode ser transformada em adubo orgânico e ser usado na lavoura. Não se deve

esquecer a limpeza dos comedouros e bebedouro dos animais, realizar a desinfecção usando se

necessários produtos comerciais com base de fenol, benzol e cresol, e produtos com solução a base

de hidróxido de sódio conhecido como soda cáustica a 2%. Um plantel de vacas sadias e bem

alimentadas produz leite com maior qualidade proteica. Assim, a assistência de veterinários se torna

apenas para acompanhamento e prevenção e não de intervenção em doenças, evitando a perda de

leite nos laticínios, diminuindo doenças como mamites e redução de sacrifício de animais doentes

(Araújo et al., 2013; Netto, Brito & Figueiró, 2006).

A manutenção do leite cru sob refrigeração por vários dias pode levar a proliferação

bacteriana, entre as quais as mais comuns são: Lactococcus, Lactobacillus, Bacillus, Micrococcus,

Propionobacterium, Enterococcus, Leuconostoc, Proteus, Listeria, Microbacterium, Streptococcus

e as Pseudomonas, como podem também se proliferar alguns coliformes (Jay, 2005).

A qualidade do leite cru está diretamente relacionada às condições de higiene no processo de

ordenha e no de acondicionamento, também influência a sanidade das vacas ordenhadas. Esses

procedimentos de adoção das boas práticas na produção são determinantes para conseguir um leite

com concentrações de contagens microbianas baixas e de bons indicadores de qualidade (Yamazi et

al., 2010).



Assim, a ordenha deve se manter ininterrupta, contínua, com horários padrões. Os

procedimentos devem ser rotineiros, sem presenças de outros tipos de animais, para que se

mantenha a produção. Isto porque as interrupções diminuem a produção e podem causar problemas

ao animal. Considerando que os casos de interrupção sejam frequentes, o leite se acumulará no

úbere e formará um meio de cultura favorável ao desenvolvimento de patógenos causadores de

mastite (Netto, Brito & Figueiró, 2006).

Segundo a Empresa Brasileira de Pesquisa Agropecuária (Embrapa, 2001), o procedimento

de ordenha é o momento mais propício à contaminação quanto a fatores externos, principalmente

pelo manejo do ordenhador. O monitoramento dos animais deve ser constante, dando prioridade de

ordenha para aquelas que estão sadias, deixando as doentes para o final, em um ambiente separado

para evitar a proliferação da doença (Ribeiro & Brito, 2006). A sala onde é realizada a ordenha deve

conter o chão com alvenaria, com quantidade de água disponível que permita o ordenhador lavar os

tetos das vacas. O pavimento de ordenha deve ser adequado, o piso deve ser higienizado

regularmente, e, em relação aos casos clínicos deve-se imediatamente a identificação de doenças

como a mastite subclínica e realizar terapia da vaca seca para reduzir a incidência e prevalência de

mastite (Rahman et al.,2009).

O pré-dipping é a antissepsia dos tetos antes da ordenha e tornou-se um mecanismo

importante para diminuir a proliferação de micro-organismos da pele que envolve os tetos, tornando

evidente o potencial de risco que apresenta a contaminação do leite quando a técnica não é

empregada (Miguel et al., 2012).

Quando a ordenha for concluída os tetos devem ser lavados e desinfetados, colocando-os em

solução de desinfetante composta com glicerina e iodo. Este procedimento é importante para se

evitar que ocorra contaminação, até mesmo no fechamento do canal do teto a solução age evitando

que ocorra contaminação por micro-organismos patogênicos (Netto, Brito & Figueiró, 2006).

Características correlatas à sanidade das vacas vêm ao encontro de produtos seguros e

saudáveis para os consumidores. Na produção não podem existir substâncias nocivas que tenham a

capacidade de afetar a qualidade do leite. Ainda, o leite deve estar sempre preservado da presença

de secreções, excrementos ou até mesmo dos resíduos de origem animal (Zafalon et al., 2008).

Deve-se priorizar a higienização dos tetos, desinfecção e limpeza das mãos de quem realiza

a ordenha e do ambiente onde é realizada, incluindo teteiras, tanques, ordenhadeira e pisos são

fundamentais para diminuir a proliferação e contaminação por micro-organismos patogênicos e

deteriorantes do leite. Essas medidas acarretam na melhora das condições higiênicas finais do

produto (Amaral et al., 2004).



As doenças mamárias estão intimamente relacionadas ao número da quantidade de

patógenos causadores da mastite encontrados nas extremidades dos tetos. Por isso, a forma de

limpeza dos tetos é importante na prevenção de mastite. A higienização pré-ordenha estimula a

secreção do leite e auxilia na redução da contagem de bactérias do leite e nos próprios tetos.

Higienizar previamente os tetos com água e enxugar com papel toalha ajuda na prevenção de

doenças como mastite e possuí, além disso, o papel importante na qualidade do leite diminuindo a

quantidade de micro-organismos (Rahman et al., 2009; Amaral et al., 2004).

A limpeza e higienização do sistema de ordenhadeira reduz a quantidade de bactérias e o

leite excretado, pois mesmo em um sistema com baixo número de micro-organismos acaba

contaminado quando os equipamentos ou a higiene são inadequados (Saran Netto et al., 2009). Com

procedimentos e práticas corretas pelos manipuladores das ordenhas e com equipamentos

adequados é possível reduzir a quantidade de micro-organismos da ordenhadeira (Cavalcanti et al.,

2010).

QUALIDADE DO LEITE

O leite é um alimento que possui todas as características de qualidade nutricionais essenciais

para o desenvolvimento do organismo humano. É também dependente dos processos de

conservação devido a susceptibilidade à decomposição, quando não acondicionado sob condições

adequadas (Ye 2011; Haug et al., 2007).

Dentre os mais variados tipos de alimentos consumidos diariamente, o leite quando

observado por seus padrões físico-químicos é considerado o alimento com maior composição de

cálcio, nutriente fundamental para formação óssea e condição básica de alimentação para o homem

(FAO, 2013).

O leite bovino pode ser fonte de anticorpos gerados para proteger o bezerro, agindo como

atividade inibidora e de combate à ação de bactérias e vírus, e quando isolados, esses anticorpos

específicos são usados na produção de medicamentos e manipulações farmacêuticas e para

produção de alimentos (Van Hooijdonk, Kussendrager & Steijns, 2000).

Constituído principalmente de proteínas o leite de fornece aos mamíferos aminoácidos que

são essenciais para o crescimento e formação óssea quando relacionado ao cálcio. A composição

do leite está ligada diretamente às características do animal e do meio onde vive e na formação dos

produtos lácteos na indústria. Isto porque é através da composição do leite que a fabricação de

queijo e outros derivados adquirirão rendimento na produção, trarão benefícios nutricionais e

propriedades estruturais e físico-químicas únicas (Ye, 2011).



O leite de vaca possui aproximadamente 3% de proteínas e 87% de água. Nesse meio

aquoso encontram-se materiais dispersos e do total aproximadamente 13% é composto de materiais

sólidos, 4,5% de carboidratos, lipídeos compõem de 3% a 4% sendo em sua maioria saturado, 0,8%

de minerais e apenas 0,1% de vitaminas (Haug, Hostmark & Harstad, 2007). É rico em cálcio e

fósforomas, há ainda outros minerais em menores quantidades como ferro, cobre, zinco, potássio,

magnésio, flúor e sódio (Tronco, 2013). Pelos vários componentes necessários para a subsistência

humana o leite é considerado um dos alimentos consumidos mais completos por apresentar caseína,

albumina, componente para formação de tecidos e de sangue, sais minerais, fornece cálcio para

formação óssea, e ainda, vitaminas, diástases, fermentos láticos que facilitam a digestão e protegem

o intestino da ação nociva de bactérias patogênicas (Mesquita et al., 2004).

Pensando na manutenção da qualidade do leite recém ordenhado é necessário que o mesmo

seja armazenado em resfriador à 5°C para condicionamento e conservação (Galvão Júnior et al.,

2010). O controle rigoroso dessa temperatura de refrigeração é condição essencial para um produto

com níveis baixos de proliferação bacteriana (Marcondes et al., 2014).

O leite como um líquido viscoso, estável de glóbulos constituídos de gordura e micélios de

caseína suspensos. A lactose é considerada o componente do leite com menor variação, desde que

os animais estejam sadios, bem alimentados e sem condições de estresse, mesmo quando

submetidos a variações de temperatura e clima nas diferentes estações do ano (Heck et al., 2009).

O leite de vaca sadia em plenas condições de ordenha tem pH médio de 6,7. A medida do pH é

uma ferramenta para parâmetro de qualidade do leite, uma vez que quando ocorrem doenças, a

exemplo de uma mastite grave, o pH se altera, podendo atingir pH 7,5 ou, quando houver colostro

no leite, o pH diminui para 6,0 (Venturine et al., 2007).

O leite possui em geral uma acidez de 0,16 gramas de ácido lático/100g. Se houver a

proliferação bacteriana o nível de acidez pode ultrapassar os valores normais de 0,18 gramas,

devido à transformação de lactose em ácido lático, causado pelo metabolismo bacteriano. Outros

fatores como níveis de fosfatos, citratos e proteínas são componentes que interferem na composição

do leite causando variação na acidez (Fonseca; Santos, 2000).

A busca pela produtividade, eficiência e aumento da produção de leite ocorre pela

adequação das técnicas de manejo, e a correta produção de leite reflete na qualidade do produto e

dos seus derivados (Martins, 2012). Segundo Alvares & Paim (2013) a aparência do leite não pode

ser usada como parâmetro para sua qualidade. Devem ser usadas técnicas laboratoriais sensíveis e

eficazes para a detecção de substâncias que podem causar adulterações no produto, a contaminação

por microrganismos ou até mesmo alterações na estrutura físico-químicas do leite. Priorizando a

qualidade e a segurança do produto ofertado é necessário que o leite quando conservado esteja em



local adequado e sejam realizadas análises que garantam com eficiência a ausência de

microrganismos nocivos, patogênicos, no produto oferecido ao consumo humano.

Segundo Teixeira et al. (2010) atingir maiores níveis de produção de leite visando a

rentabilidade, qualidade e surgimento de novos produtos é o objetivo dos produtores. A pecuária,

especificamente de leite, sofreu nesses últimos anos modificações em sua estrutura, além de

mudanças na forma de gerir as propriedades, na escolha das raças, nas técnicas empregadas, na

infraestrutura usadas e na rentabilidade econômica (Ribeiro et al., 2013).

São vários os fatores que interferem diretamente na composição físico-química e

microbiológica do leite (Walstra, Wouters & Geurts, 2006); fatores genéticos: espécie, raça dos

animais, individualidade animal; fatores intrínsecos: idade, estágio de lactação, número de

lactações; fatores nutricionais: tipo de alimento e disponibilidade, forma de conservação, adequação

da dieta às exigências do animal; fatores ambientais: condições ambientais, estresse, estação do ano,

manejo; fatores extrínsecos: sanidade animal, contaminação bacteriana.

Quando são considerados os parâmetros usados por programas com foco na qualidade

industrial do leite, ganha destaque a gordura apresentada, composição de sólidos totais e proteínas,

assim como, contagem de células somáticas (CCS) (Noro et al., 2006).

De importância também são os fatores fisiológicos e ambientais que refletem na contagem

de CCS do leite, e nenhum deles deve ser deixado de lado, são todos relevantes. A utilização de

CCS é um padrão mundial de critério para indústrias e produtores para acompanhar e monitorar a

mastite, uma doença infecciosa que atinge as glândulas mamárias, podendo atingir um rebanho

inteiro com centenas de animais ou até mesmo uma única vaca dentre centenas de um rebanho. É

também um padrão de qualidade, pode implicar em prejuízos para a produção leiteira (Souza et al.

2005).

Conforme Zardoks et al. (2000) para um diagnóstico preliminar de qualidade higiênica do

produto é necessário o monitoramento microbiológico do leite quanto a presença de micro-

organismos causadores de doença. A contaminação bacteriana por Staphylococcus aureus é uma

das principais causas de mastite nos rebanhos leiteiros. Infectando principalmente o úbere do

animal, tornando-o principal meio de transmissão para outros animais do rebanho, por isso, a

necessidade de prevenção da transmissão de agentes patógenos e o combate com boas práticas para

reduzir a incidência de mastite. Ainda de acordo com Zardoks et al. (2000), existem diversas formas

de contaminação por Staphylococcus aureus dentre elas materiais usados na ordenha, habitação,

forragens, equipamentos de vacinação e a pele do animal e transmissão por meio do contato

humano, porque a pele é um importante reservatório de patógenos.



Dados indicam que as boas práticas de produção aplicadas para a melhoria da qualidade do

leite levam ao retorno de investimentos na propriedade, cuja estrutura física também esteja

adequada para a produção de leite de qualidade (Paixão et al., 2014).

Na legislação vigente a definição do leite pela IN nº 62, de 29 de dezembro de 2011 (Brasil, 2011)

tem por base o Regulamento técnico de produção, qualidade e identificação de Leite tipo A.

Regulamenta, portanto, sobre a qualidade do leite após ordenha e refrigeração. Mas, também

regulamenta sobre o transporte para a indústria e a qualidade do leite após os processos industriais

de pasteurização,

Conforme Gracindo & Pereira (2009) de forma básica o leite para ser considerado dentro

dos padrões de qualidade é necessário que esteja seguro para a saúde dos consumidores, além de

apresentar algumas características como: contagens bacterianas baixas, microrganismos patogênicos

ao homem devem ser ausentes; não deve ser encontrado resíduos de medicamentos veterinários; o

mínimo possível de contaminação por produtos de composição química ou de toxinas de origem

microbianas.

Os principais fatores associados à composição do leite são animais da mesma raça, a

variação genética dentro da raça, potencial produtivo, consumo de matéria seca, qualidade,

digestibilidade da fibra e relação energia/dieta proteica, a saúde, o ambiente, as práticas de manejo,

e outros (Marcondes et al., 2014).

O leite ao passar pelo processo de ordenha pode ser contaminado ou sofrer contaminação

posteriormente a sua coleta, durante os processos industriais, transporte, acondicionamento, até a

chegada às prateleiras (Fagundes, 2007). Conforme Araújo et al. (2013), o leite ordenhado

apresenta algumas características quando proveniente de vacas sadias: sem proliferação de micro-

organismos, baixa contagem de células somáticas, sem sedimentos ou matérias solidas no leite,

sabor deve ser levemente adocicado e atendendo os padrões de legislação. As atitudes higiênicas

tomadas ou dispensadas no processo de ordenha, manutenção, acondicionamento e transporte para a

indústria determinam a quantidade de contaminação ou quando realizada de forma correta não há

contaminantes.

A composição nutricional do leite pode sofrer degradação quando existem microrganismos

em seu meio, reduzindo o seu valor e sua qualidade para industrialização e muitas vezes nem sendo

possível seu uso para consumo. Quando o leite é atingido por organismos alheios a sua composição

natural os efeitos causados podem variar, sejam por redução de vida útil, redução de sua

estabilidade nutricional, além de rancidez. As perdas, os custos para descontaminação, o processo

empregado e todos os gastos envolvidos para tornar o leite próprio para distribuição são revertidos

ao valor final do produto.



Segundo Tronco (2013) o leite pode sofrer contaminação de diversas formas, o autor cita

duas delas como sendo a endógena, processo de contaminação que ocorre com animais que sofrem

de alguma doença e a forma exógena que é uma contaminação externa, de contato com o ambiente

de fora do úbere. Essas duas formas de contaminações levam à proliferação de milhares de micro-

organismos no leite, inclusive patogênicos. Contaminações por bactérias psicotróficas dos gêneros

Alcaligenes, Aeromonas e Pseudomonas ocorrem no leite quando o ordenhador não utiliza água de

qualidade na limpeza dos tetos e teteiras, ocasionando o aumento das chances de contaminação por

bactérias. Neste sentido, Brito,Verneque & Brito (2000) consideram a possibilidade de ocorrer

contaminação por meio de micro-organismos na parte externa dos tetos dos animais selecionados e

colocados no mesmo ambiente, mas em condições de higiene diferentes. Quando foi usada água

potável para a limpeza dos tetos notou-se a redução de dez vezes a quantidade de micro-organismos

quando comparada à limpeza de um teto sem o procedimento de imersão ao iodo, secagem com

papel toalha e lavagem com água potável.

Conforme Brito, Arcuri & Brito (2002), quando é realizada a retirada do leite por

procedimentos corretos, acondicionado e refrigerado a temperatura de 4°C a quantidade de micro-

organismos tendem a atender os requisitos dos órgãos internacionais. Provando que as baixas

temperaturas dificultam a proliferação de bactérias e o processo de degradação de algumas enzimas

que prejudicam a qualidade do leite. Assim, o resfriamento do leite a 4°C são procedimentos que

ajudam a preservar as características e a qualidade do leite para ser levado para a indústria.

Como um novo incentivo aos produtores surgiu o pagamento do leite com base

principalmente nas boas práticas de manejo. Mas, no Brasil, há discrepâncias regionais na produção

de leite (IBGE, 2015). E, ainda existem dois tipos de produtores, os que investem em tecnologia e

melhoramento genético do rebanho e os que não investem na produção leiteira (Araújo et al., 2013,

Lopes, Consoli & Neves, 2006). Estes últimos ficam à margem de um pagamento por qualidade e

são os que mais necessitam de orientação técnica. Portanto, a orientação técnica aos produtores em

todo o país ainda é uma necessidade, conforme observado por dados apresentados em diferentes

estados brasileiros. (Sequetto et al., 2017; Araújo et al., 2013; Yamazi et al., 2010).

Controle de Qualidade

No ano de 2002 ocorreu a aprovação da IN 51 (Brasil, 2002) do Ministério da Agricultura,

Pecuária e Abastecimento (MAPA). Em seu bojo esta Instrução Normativa traz regulações técnicas

sobre o leite. Padrões internacionais de monitoramento, qualidade e controle de leite também foram

adaptados à referida IN51. Como padrões para analisar a qualidade, higiene e manipulação do leite



incluem-se a contagem de células somáticas (CCS) e a contagem de bactérias totais (CBT),

conforme apresentado no Quadro 2.

Quadro 2. Requisitos microbiológicos e de contagem de células somáticas avaliados pela Rede

Brasileira de Laboratórios de Controle da Qualidade do Leite.

Índice medido (por

propriedade rural

ou por tanque

comunitário):

Até 01.07. 2005

Regiões: S/SE/CO

Até 01.07. 2007

Regiões: N/NE

De 01.07. 2005 Até

01.07. 2008

Regiões: SE/CO

De 01.7. 2007 até

01.7.2010 Regiões: N

/ NE

A partir de 01.0.7 2008

Até 01.7.2011

Regiões:S/SE/CO A

partir de 01.07. 2010 até

01.7.2012

Regiões: N / NE

A partir de

010.7.2011

Regiões: S/SE/CO

A partir de 01.07.

2012

Regiões: N/NE

Contagem Padrão

em Placas (CPP),

expressa em

UFC/mL

Máximo

1,0 x 106

Máximo

1,0 x 106

Máximo

7,5 x105

Máximo de

1,0 x 105

(individual)

Máximo de

3,0 x 105

(leite de conjunto)

Contagem de

Células Somáticas

(CCS), expressa em

CCS/mL

Máximo

1,0 x 106

Máximo

1,0 x 106

Máximo

7,5 x 105

Máximo de

4,0 x 105

Fonte: Adaptada do Anexo IV da IN 51 (BRASIL, 2002).

Analisando esses dois parâmetros é possível identificar as condições de saúde do rebanho,

por exemplo, a existência de alguma vaca com mastite, conforme informa Fagundes (2007).

A qualidade do leite é colocada à prova de suas estruturas físico-químicas quando ainda no

início do processo na indústria, encontrando desta maneira seu teor de gordura, acidez, extrato seco

desengordurado, densidade, extrato seco total e o seu ponto de congelamento (Tronco, 2013).

Quando a retirada do leite do úbere é realizada ele não possuiu nenhuma fermentação até esse

momento, logo em seguida, ao contato com novas temperaturas, sem os inibidores naturais que o

protegiam, começa a receber influências e sofre leves fermentações e a acidez é o meio usado para

identificar e medir a quantidade de fermentação que um leite sofreu. A indústria considera o limite

máximo de 18 graus Dornic, 1,8 gramas por litro de leite, de acidez. Quando esse limite é

ultrapassado o leite precisa ser descartado (Embrapa, 2012).


O pagamento por qualidade deve estar inserido no contexto da cadeia produtiva a qual está

proposto. A sua implantação parte da conscientização do setor leiteiro, até a compreensão de como

ocorre o pagamento. A implantação de um Sistema de Pagamento pela Qualidade vai além de

estabelecer os padrões e o valor do leite em litros, ela surge para bonificar a produção.

Considerando os parâmetros estabelecidos pelas Instruções Normativas 51 e 62 (Brasil, 2011;

2002).



Para esta revisão cento e sessenta trabalhos científicos foram extraídos dos bancos de dados. No

entanto, após conclusão do processo de captura de artigos e leitura foram separados 72 trabalhos

que atenderam aos critérios de inclusão da pesquisa. Um resumo desses trabalhos é apresentado no

Quadro 3.

Quadro 3. Características principais por assunto, abordagem e métodos de pesquisa do referencial

bibliográfico da revisão sobre Leite no Brasil: aspectos gerais de qualidade.

A melhoria de qualidade do leite cru tem sido adotada por países desenvolvidos há muito

tempo, a exemplo do Canadá e dos Estados Unidos Contagem de Células Somáticas, gordura e

proteínas são os parâmetros de análises que o Canadá adotou para remunerar o produtor de leite,

assim a proteína ganhou destaque em remuneração pela sua maior valorização em relação da

qualidade na produção de derivados (Machado, 2008).

A indústria é fundamental para este tipo de processo, realizando o pagamento do leite por

padrões de qualidade incentiva os produtores a aprimorarem suas práticas. Isto torna atrativa a

profissionalização ao mesmo tempo que a busca por tecnologias instiga os produtores a se

adequarem aos parâmetros estabelecidos nas Instruções Normativas (Brasil, 2011, 2002), ou seja,

priorizando a qualidade higiênica e sanitária do seu plantel.



A Instrução Normativa 51 estabeleceu padrões de higiene, saúde e nutrição animal e

refrigeração (Brasil, 2002). O leite cru colocado na indústria deve ser produzido por meio de um

processo de ordenha higiênica realizada com vacas sadias, bem alimentadas e livres de estresse, ser

submetido à refrigeração em seguida da ordenha na propriedade rural, com transporte a granel em

tanques isotérmicos até a indústria.

Segundo Fonseca & Carvalho (2004) um dos sucessos da atividade leiteira em países

desenvolvidos está relacionado ao pagamento do leite com base na qualidade. Isso porque a gordura

extra resultante é bonificada, pois para a indústria ela resulta em maior produção de derivados

agregando valor ao creme de leite e a produção de manteiga. A gordura é para a indústria o

parâmetro de eficiência na produção de derivados é por esta importância nas suas características que

rendem na produção de derivados lácteos.

A proteína vem também recebendo destaque por pagamento diferenciado de leite pois leva a

um crescimento considerável para a indústria de queijo, essa valorização da proteína do leite é um

dos fatores que estão diretamente ligados ao pagamento. A empresa consegue produzir mais queijos

por litros adquiridos ou com melhor qualidade com uma mesma quantidade de leite normal

(Fonseca & Carvalho 2004).

Conforme Block (2000) o cenário mundial traz uma visão de maior importância para a

proteína e o processo de obtenção do leite, visando a remuneração do leite conforme for apresentada

sua estrutura percentual de proteínas. Devido à importância que a proteína vem recebendo tem-se

analisado o processamento do leite e indicado essa forma de pagamento por proteína verdadeira.

Tornando isso para o produtor rural relevante considerando que podem ocorrer variações na

porcentagem de nitrogênio proteico devido às condições de alimentação que o animal teve acesso

refletindo diretamente no leite.

Conforme Brito, Nobre & Fonseca (2009), a qualidade do leite tem grande influência sobre

o valor da bonificação recebida pelo leite, como punição pelo produto que não contempla os

padrões necessários. Os programas de pagamento sofrem variação conforme a cooperativa que

recebe o produto, tendo uma melhor bonificação quando há ausência de resíduos de antibióticos ou

não ocorra fraude por acréscimo de água. Os padrões que normalmente são adotados quanto a essa

forma de bonificação atendem a critérios próprios, muitas vezes mais exigentes que o padrão da

legislação (Brito, Nobre & Fonseca, 2009).

Segundo Horta (2006 apud Okano, 2010), muitas indústrias em algumas regiões pagavam

apenas considerando o volume coletado de leite. As empresas consideravam que quanto mais o

produtor conseguir entregar por coleta melhor seria o pagamento, pois pela logística de entrega do

leite, quanto mais fosse acondicionado nos caminhões por viagem, melhor seria o rendimento das



suas viagens. Mas, Machado (2008) cita que várias indústrias no Brasil já haviam se adequado à

bonificação por qualidade de leite naquele ano. O Conselho Brasileiro de Qualidade de Leite

(CBQL), considerando estudos de 2005, entre as 15 empresas de maior porte na área leiteira do

setor Brasileiro, doze delas afirmaram que realizavam o pagamento bonificando com melhores

preços os leites com padrões de qualidade e higiene.

Em determinadas propriedades rurais em Aracaju-SE, o produtor recebe o pagamento do

leite com base no volume produzido e sólidos totais (gordura e proteína do leite), sendo o teor

mínimo de gordura e proteína de 3,5 e 3,0%, respectivamente (Oliveira et al., 2014)

Nas regiões com as maiores concentrações leiteiras no Brasil o pagamento relativo à qualidade

recebe mais atenção. A diferença no valor pago pode atingir até 20% no valor do preço do litro de

leite, como não é regra para o Brasil, ela não é totalmente difundida. Para o produtor o benefício

trazido é apenas monetário (Canziani & Guimarães, 2003).

Os indicadores do leite são requisitos estabelecidos para um leite tipo “padrão”, que se

estenda aos padrões de legislação e aos da indústria. Quando o leite estiver com parâmetros abaixo

do “padrão” haverá redução do preço de referência, quando o leite possuir parâmetros de melhor

qualidade que o padrão acumularia pontos e teria um retorno financeiro melhor que o preço de

referência (Canziani & Guimarães, 2003).

Conforme a Nestlé (2005), em meados de janeiro de 2005 a empresa iniciou no mercado

lácteo Brasileiro o Sistema de Valorização do Leite (SVL). Com o intuito de valorizar o produtor

rural que traz em seu produto leite uma melhor qualidade, a empresa remunera conforme um padrão

adicional de valores ao leite que se apresenta com baixa contagem bacteriana total (CBT), baixa

contagem de células somáticas e teores elevados de proteína e gordura. Desta forma, é possível

incentivar e valorizar os esforços dos produtores que investem no aperfeiçoamento da genética,

nutrição e manejo, o SVL objetiva aumentar a competitividade dos produtos lácteos Brasileiros no

mercado internacional.

CONSIDERAÇÕES FINAIS

Os padrões envolvendo qualidade do leite são estabelecidos com base em parâmetros

relativos ao conteúdo de proteínas, gordura, contagem de células somáticas; temperatura de

armazenamento; contagem bacteriana; características organolépticas considerando odor, aspectos e

sabor; adulterações por aditivo de resíduos, água ou antibióticos. Esses parâmetros estão na

dependência de fatores que interferem diretamente na composição físico-química e microbiológica

do leite. São os fatores intrínsecos, genéticos, nutricionais e ambientais e/ou os fatores extrínsecos

relacionados à sanidade animal e à contaminação bacteriana.



Os parâmetros principais indicadores de qualidade nutritiva também estão relacionados à

composição do leite no que diz respeito à quantidade de proteínas, gorduras, carboidratos, minerais,

entre outros. Parâmetros físicos também são relevantes e precisam estar dentro dos padrões exigidos

pela legislação atual. Em relação à qualidade microbiológica do leite, esta se constitui numa

condição primária para um produto de qualidade e deve estar afinada com as boas práticas de

produção e rigoroso sistema de controle de temperatura de refrigeração durante armazenamento.

Embora o pagamento por qualidade do leite venha se tornando uma realidade no Brasil, os fatores

que imprimem qualidade ao produto leite são múltiplos e complexos. E ainda, geografia, clima,

tamanho da propriedade, incentivo a cooperados, programas de treinamento em boas práticas, entre

outros, são questões que precisam ser levadas em consideração e trabalhadas para o país avançar em

produtividade e, principalmente, em qualidade.

O leite continua sendo o alimento com mais alto valor nutritivo de grande importância

econômica e social. Apesar de tudo, o Brasil tem se colocado com um dos mais importantes

produtores mundiais de leite. Contudo, com o advento da globalização e a evolução dos mercados, a

cobrança dos consumidores sobre a qualidade e a segurança dos alimentos, a não adequação de

requisitos de boas práticas pode ser um fator limitante ao produtor, ficando a cadeia produtiva

prejudicada.

O pagamento por qualidade do leite tem sido uma abordagem frequente. E, apesar de existir

há mais de uma década, deverá nortear a produção de leite nos próximos anos. O objetivo é

bonificar o produtor pela qualidade do produto. Contudo, excelência de qualidade ainda não é uma

realidade para todo o Brasil, mas está tomando espaço, principalmente nas regiões em que o plantel

de vacas leiteiras e as grandes indústrias são maiores.



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Identificação de prescrições de medicamentos com risco de queda antes e após a

internação hospitalar de idosos

Identification of prescriptions drugs with risk of falling before and after the

elderly hospitalization

Cristiane de Paula Rezende 1, Pollyanne Evelyn Freitas1, Matheus de Araújo Assis Viúdes², Laila

Dias Rodrigues de Paulo*² & Josiane Moreira da Costa 3

¹Hospital das Clínicas- Universidade Federal de Minas Gerais

²Faculdade de Medicina - Universidade Federal de Juiz de Fora 3Faculdade de Farmácia - Universidade Federal de Minas Gerais

Autor Correspondente

[email protected]

Rua Padre Café, 700, 901, São Mateus, Juiz de Fora, Minas Gerais, Brasil - 36016-450

(31) 991707885


3077 Rezende, C. P. et al Rev. Bras. Farm. 100 (1): 3076 – 3090, 2019

RESUMO

Objetivo: Descrever a frequência de prescrições de medicamentos que potencializam o risco de

queda, antes e após a internação hospitalar de idosos. Métodos: Trata-se de estudo exploratório que

possui como público alvo pacientes idosos acompanhados por um serviço de Farmácia Clínica em

um hospital de ensino. O estudo foi conduzido com dados referentes aos registros do serviço de

Farmácia Clínica e prescrições médicas no período entre abril/2013 a fevereiro/2014. Foram

avaliadas evoluções farmacêuticas e encaminhamentos farmacoterapêuticos desses pacientes,

identificando medicamentos utilizados na pré-internação e prescritos na alta hospitalar.

Posteriormente, utilizou-se revisão dos medicamentos prescritos a partir de recomendações da

literatura para identificação de risco potencial desses medicamentos ocasionarem quedas.

Resultados: Foram incluídos 99 idosos, sendo que a maioria possuía idade superior a 75 anos

(86,7%). Do total de indivíduos, 60,6% eram mulheres, 8% etilistas, 31,3% apresentavam

problemas de adesão ao tratamento farmacológico antes da internação e 62,6% relataram necessitar

de ajuda de terceiros para administrar medicamentos em domicílio no período prévio à internação.

Ainda sobre a necessidade de ajuda para administrar medicamentos, 76,8% apresentaram esse relato

após a alta hospitalar. Dos medicamentos utilizados na pré-internação que predispõem ao risco de

quedas, predominaram a hidroclorotiazida (27), furosemida (21) e betabloqueadores. Na alta

hospitalar predominaram carvedilol (13) e furosemida (12). Conclusão: Identificou-se redução na

prescrição de medicamentos que potencializam o risco de queda na fase pós-alta quando comparada

ao período prévio à internação.

Palavras-chave: idoso, acidentes por quedas, uso de medicamentos, alta do paciente.



ABSTRACT

Objective: To describe the frequency of medication prescriptions that increases the risk of falls

before and after hospitalization of the elderly. Methods: This is an exploratory study that targets

elderly patients accompanied by a clinical pharmacy service in a teaching hospital. The study was

conducted with data referring to the records of the clinical pharmacy service and medical

prescriptions in the period between April/2013 to February/2014. Pharmaceutical trends and

pharmacotherapeutic referrals of these patients were evaluated, identifying drugs used in pre-

hospital admission and prescribed at hospital discharge. Subsequently, a review of prescribed drugs

was done to identify potential risks of falls. Results: 99 elderly people were included, most of them

older than 75 years (86.7%). Of the total number of individuals, 60.6% were women, 8% were

alcoholics, 31.3% had problems adhering to pharmacological treatment before admission, and

62.6% reported needing help from third parties to administer home-based drugs in the period prior

to hospitalization. 76.8% of the patients needed help to administer medications 76.8% after hospital

discharge. Hydrochlorothiazide (27), furosemide (21) and beta-blockers were predominant among

pre-hospitalization drugs predisposing to the risk of falls. At hospital discharge, carvedilol (13) and

furosemide (12). Conclusion: It was identified a reduction in the prescription of medications that

potentiate the risk of fall in the post-discharge phase when compared to the period prior to

hospitalization.

Keywords: aged, accidental falls, drug utilization, patient discharge



Introdução

Nas últimas décadas presencia-se no Brasil um processo de aumento do envelhecimento

populacional (Closs & Schwanke, 2012). Esse panorama leva a uma maior preocupação dos

gestores em saúde a promoverem ações centradas na melhoria das condições clínicas e qualidade de

vida dos idosos. Quando comparado às demais faixas etárias da população, identifica-se que esse

subgrupo requer o triplo de recursos financeiros e de cuidados humanos para seu tratamento (Closs

& Schwanke, 2012; Minayo, 2012). Dado que a alta prevalência de doenças crônicas em indivíduos

na terceira idade acarreta no uso de vários medicamentos, entende-se que os profissionais de saúde

devem estar sensibilizados em relação às especificidades do uso de medicamentos por idosos.

As consequências do amplo uso de medicamentos apresentam diferentes impactos e influenciam

aspectos relacionados à segurança dos pacientes (Klopotowska et al.,2011). Dentre os eventos

adversos relacionados ao uso dos medicamentos em idosos, as quedas compreendem um importante

problema de saúde pública por suas graves consequências, tais como incapacidades e mortes

(Rausch at el., 2017; Ribeiro et al., 2008).

A queda é definida como um deslocamento não-intencional do corpo para um nível inferior, com

incapacidade de correção em tempo hábil, determinado por circunstâncias multifatoriais que podem

resultar em danos (Nascimento & Tavares, 2016).

Estudo conduzido nos Estados Unidos aponta que cerca de 30% a 40% dos idosos sofrem pelo

menos uma queda em sua vida. Esse percentual aumenta para 60% quando os idosos já sofreram

quedas no ano anterior (Aschkenasy & Rothenhaus, 2006). Dentre outras justificativas para esses

percentuais, encontra-se o uso de medicamentos considerados como fatores de risco para ocorrência

de quedas (Dhalwani et al.,2017; Ministério da Saúde, 2013; Rozenfeld, Camacho & Veras, 2013;

Rezende, Gaede-Carrillo & Sebastião, 2012). Entende-se que a hospitalização pode influenciar

mudanças na terapia medicamentosa e propiciar prescrições de medicamentos na alta hospitalar

com maior ou menor potencial de ocasionar risco de queda. A ocorrência de mudança na

farmacoterapia no momento da alta quando comparada ao momento da admissão é muito comum.

Os profissionais de saúde devem se atentar para especificidades cognitivas sociais e ou clínicas dos

pacientes que irão requerer orientação e acompanhamento especializados sobre o uso de

medicamentos no momento pós alta (Costa & Andrade, 2018).

Situações relacionadas a modificações na farmacoterapia na transição do cuidado influenciam

diretamente a segurança dos pacientes. Modificações em prescrições realizadas durante a internação

podem originar uma série de problemas relacionados ao uso de medicamentos, como: conhecimento



insuficiente pelos pacientes e familiares sobre o regime farmacoterapêutico prescrito e consequente

aumento do risco de eventos adversos (Anderson et al., 2013).

O impacto da hospitalização na farmacoterapia apresenta uma relevância ainda maior quando o

idoso está no centro do processo de transição do cuidado, pois especificidades fisiológicas inerentes

à senescência podem interferir na absorção, metabolismo e efetividade dos medicamentos (Neri,

2004; Perracini & Ramos, 2002).

Com o intuito de identificar modificações nas prescrições de medicamentos que potencializam o

risco de queda na transição do cuidado, este estudo possui o objetivo de descrever a frequência de

prescrições de medicamentos que potencializam o risco de queda nos momentos antes e após a

internação para idosos hospitalizados.

Métodos

Trata-se de um estudo exploratório, realizado em um Hospital Geral de Pronto Socorro do estado de

Minas Gerais. Atualmente esse hospital é subdividido entre as unidades Bloco Cirúrgico, Centro de

Tratamento Intensivo, Pronto Socorro, Maternidade e unidades de internações da Clínica Médica e

Clínica Cirúrgica.

Critérios de inclusão e exclusão

Foram incluídos no estudo pacientes com 60 anos ou mais, acompanhados pelo Serviço de

Farmácia Clínica da Instituição entre abril de 2013 a fevereiro de 2014, com registro em evolução

farmacêutica dos medicamentos utilizados antes e após a internação hospitalar. A escolha dos

pacientes acompanhados pelo Serviço de Farmácia Clínica deveu-se ao fato da identificação do uso

de medicamentos no período prévio à internação fazer parte da rotina desse serviço. Ressalta-se que

o Serviço de Farmácia Clínica da instituição estava vinculado à um Programa de Residência

Multiprofissional com ênfase em saúde do idoso.

Foram excluídos do estudo: pacientes transferidos; que evoluíram à óbito; ou aqueles que ainda se

encontravam internados no momento da coleta de dados.

Durante a abordagem farmacêutica, farmacêuticos vinculados ao Serviço de Farmácia Clínica

registravam o uso prévio de medicamentos pelos pacientes. Essa identificação ocorria por meio de

realização de entrevistas na abordagem à beira dos leitos e conferência das prescrições dos médicos

da Atenção Primária, apresentadas pelos familiares e ou pacientes. Mediante necessidade, realizava-

se contato telefônico com serviços da Atenção Primária para complementação das informações



sobre os medicamentos utilizados pelos pacientes previamente à internação. Medicamentos

prescritos nos períodos pré-internação e na alta hospitalar eram registrados nos documentos de

prontuário “Evolução Farmacêutica” e “Encaminhamento de Alta Hospitalar”, respectivamente.

No documento Evolução Farmacêutica são registradas informações como peso, idade, dados

subjetivos do paciente, registro de acometimento renal em prontuário médico, considerações sobre

indicação efetividade e segurança da farmacoterapia e especificação dos medicamentos utilizados

no período prévio à internação. A evolução também possui um campo onde o farmacêutico

especifica o tipo de intervenção farmacêutica realizada.

O Encaminhamento de Alta Hospitalar é um relatório encaminhado à Atenção Primária em que são

descritos o motivo da internação, os medicamentos prescritos na alta, indicação clínica e demais

especificidades farmacoterapêuticas como: informações sobre uso por sonda/trituração, interações

medicamentosas, necessidade de ajustes de dose dos medicamentos de acordo com o clearance de

creatinina, possível associação do uso desses medicamentos com ocorrência de delirium,

constipação, xerostomia, contraindicação de uso conforme a lista dos Critérios de Beers e risco de

queda (AGS, 2015; Samuel, 2015).

A escolha do período em estudo é correspondente ao início da implantação da evolução

farmacêutica informatizada e ao posterior ao oferecimento de treinamento aos farmacêuticos

residentes responsáveis pela realização do serviço clínico.

Coleta e análise dos dados

Foram considerados todos os registros do serviço farmacêutico no período de 10 meses (abril de

2013 a fevereiro de 2014). Por meio de leitura dos documentos Evolução Farmacêutica e

Encaminhamento de Alta Hospitalar, identificou-se todos os pacientes que atenderam aos critérios

de inclusão, assim como os registros dos medicamentos utilizados nos períodos pré e pós-

internação. Os dados obtidos foram registrados em relatório informatizado no programa do

Microsoft Excel. Os medicamentos utilizados em ambos os períodos foram classificados segundo a

recomendação da Anatomical Therapeutic Chemical Code (ATC) adotado pela Organização

Mundial de Saúde (WHO, 2017) como forma de agrupamento. Em seguida, realizou-se revisão da

farmacoterapia por meio de informações obtidas na literatura científica, com o intuito de identificar

possíveis riscos de quedas ocasionados pelos medicamentos prescritos nos tempos antes e após a

alta hospitalar (Dhalwani et al.,2017; Rezende, Gaede-Carrillo & Sebastião, 2012). Na revisão de

literatura considerou-se artigos publicados na plataforma pubmed e na Biblioteca Virtual em Saúde

(BVS) que envolviam a identificação e ou avaliação de medicamentos que ocasionassem o risco de

quedas. Também foram consideradas informações registradas nas bases de dados Micromedex

(Micromedex, 2013) e Up to date (Up to date, 2013) utilizando-se os termos “accidental falls” ou



“falls”, “elderly” e “medication”, conforme recomendado na literatura (Rezende, Gaede-Carrillo &

Sebastião, 2012). A coleta de dados ocorreu no período entre março a abril de 2013.

Após a classificação dos medicamentos, realizou-se identificação dos pacientes que utilizaram

medicamentos que ocasionavam risco de queda no período prévio à internação, e verificação se eles

receberam prescrição de alta hospitalar com manutenção ou retirada desses medicamentos. Após

essa identificação, calculou-se a razão entre as prevalências de pacientes que apresentaram

suspensão de cada medicamento na alta e dos pacientes com prescrição do medicamento no período

pré-internação.

Foram descritas as variáveis demográficas dos participantes com o intuito de delinear o perfil dos

idosos acompanhados pelo Serviço de Farmácia Clínica, sendo elas: idade, sexo, relato de uso de

bebidas alcoólicas, relatos de problemas de adesão no período prévio à internação, e necessidade de

ajuda de familiares para uso de medicamentos nos períodos anteriores e posteriores à internação.

Esse trabalho conta com aprovação do Comitê de Ética em Pesquisa, parecer 0033.0.203.000-11,

aprovado em 06/04/2011.

Resultados

Dos 213 pacientes acompanhados pelo serviço de Farmácia Clínica no período em estudo, 99

atenderam aos critérios de inclusão, sendo 60,6% mulheres. A média de idade encontrada foi 75

anos, sendo encontrados valores superiores em 86,7% dos participantes. Dentre os participantes, 8

(8%) relataram uso eventual de bebidas alcoólicas e 31 (31,3%) relataram problemas de adesão ao

tratamento farmacológico antes da internação. Ressalta-se que 62 (62,6%) dos pacientes

informaram necessitar auxílio de terceiros para utilizar medicamentos no período anterior à

internação, sendo que esse percentual aumentou para 76,8% após a internação.

A tabela 1 apresenta os fármacos utilizados pelos idosos no período pré-internação e o número de

pacientes que tiveram os medicamentos suspensos ou mantidos na alta hospitalar.



TABELA 1: Especificação dos medicamentos utilizados no período prévio à internação e número de

pacientes que os tiveram mantidos ou suspensos no momento da alta hospitalar.

Classe

farmacológica Medicamento

Pacientes com uso da

medicação antes da

admissão hospitalar (n)

Pacientes com

medicação mantida

após alta

Pacientes com

medicação suspensa

após alta

(n) (%) (n) (%)

α-agonista Clonidina 3 1 33% 2 67%

Metildopa 1 0 0% 1 1%

α-bloqueadores Doxazosina 1 1 100% 0 0%

Antidepressivos

Amitriptilina 4 1 25% 3 75%

Escitalopram 1 0 0% 1 100%

Fluoxetina 2 0 0% 2 100%

Nortriptilina 2 0 0% 2 100%

Antiepilépticos

Carbamazepina 5 3 60% 2 40%

Fenitoína 2 1 50% 1 50%

Fenobarbital 6 4 67% 2 33%

Antipsicóticos

Clozapina 1 1 100% 0 0%

Haloperidol 1 0 0% 1 100%

Levomepromazina 1 1 100% 0 0%

Quetiapina 1 1 100% 0 0%

Risperidona 2 0 0% 2 100%

β-bloqueadores

Atenolol 10 6 60% 4 40%

Caverdilol 14 13 93% 1 7%

Nebivolol 1 0 0% 1 100%

Propranolol 5 2 40% 3 60%

Benzodiazepínicos

Clonazepam 7 1 14% 6 86%

Diazepam 4 0 0% 4 100%

Lorazepam 1 0 0% 1 100%

Diuréticos de alça Furosemida 21 12 57% 9 43%

Diuréticos

poupadores de

potássio

Espironolactona 9 6 67% 3 33%

Diruéticos tiazídicos Hidroclorotiazida 27 10 37% 17 63%

Hipnóticos Zolpidem 1 0 0% 1 100%

Opioides Codeína 1 0 0% 1 100%

Tramadol 2 0 0% 2 100%

Vasodilatadores Hidralazina 1 1 100% 0 0%



A tabela 2 apresenta a razão entre as prevalências (percentuais) entre de pacientes com

medicamentos suspensos na alta em relação ao percentual que tiveram os mesmos prescritos.

TABELA 2: Razão entre as prevalências (percentuais) de pacientes que tiveram medicamento com risco de

queda suspenso na alta hospitalar e aqueles com o medicamento prescrito na pré-internação.

Medicamento Razão da prevalência entre pacientes com o medicamento suspenso na alta e

aqueles com o medicamento prescrito na internação

Amitriptilina 3.00

Atenolol 0.67

Carbamazepina 0.67

Carvedilol 0.08

Clonazepam 6.14

Clonidina 2.03

Espironolactona 0.49

Fenitoína 1.00

Fenobarbital 0.49

Furosemida 0.75

Hidroclorotiazida 1.70

Propranolol 1.50

Nota: os fármacos não descritos nesta tabela são aqueles para os quais não observou-se pacientes que apresentaram

prescrições de alta com suspensão do medicamento quando comparado às prescrições na pré-internação.

Discussão

A idade média de 75 anos encontrada no estudo sugere maior vulnerabilidade para quedas associada

à mudanças fisiológicas do envelhecimento, como redução do controle postural e transtornos

cognitivos, que reduzem a capacidade de manutenção e recuperação do equilíbrio em idosos

(Almeida et al, 2012). Faz-se indispensável a menor prescrição de fármacos com risco para quedas

nessa faixa etária, considerando que esses medicamentos são agravantes à susceptibilidades

fisiológicas inerentes a esse grupo. Outrossim, a senescência altera a composição corporal e funções

renais e hepáticas, de modo a promover interferência na farmacocinética e farmacodinâmica de

medicamentos usuais na prática clínica. O uso de diferentes fármacos associado às tais mudanças

podem predispor à ocorrência de efeitos indesejáveis nesse subgrupo populacional (Gorzoni, Fabbri

& Pires, 2012).

Do total de entrevistados, 31,3% informaram ter problemas de adesão ao tratamento. Além disso,

verifica-se um aumento no percentual dos pacientes que necessitam de ajuda para administração dos

medicamentos após a internação (62,6 - 76,8%). Esses fatores podem propiciar dificuldade no uso

dos medicamentos ao considerar que essa é uma atividade complexa. O uso de medicamentos



requer atenção e cuidados especiais, sendo muitas vezes dificultada pela senescência e suas

eventuais perdas cognitivas, além da escolaridade e presença de polifarmácia.

Ao identificar que dificuldades no entendimento sobre os medicamentos podem contribuir para o

uso inadequado e maior ocorrência de reações adversas, compreende-se que a identificação da

autonomia dos pacientes torna-se importante para o direcionamento do processo de cuidado.

Vários problemas vêm sendo relatados na literatura no que tange a utilização de medicamentos

inadequados para idosos, principalmente em relação àqueles que apontam para o risco de quedas.

Dentre os fármacos associados a esse evento, destacam-se aqueles que ocasionam sonolência,

alteração do equilíbrio, do tônus muscular e hipotensão ortostática. Os benzodiazepínicos e

hipnóticos são os principais responsáveis por tais efeitos. (Barros, Souza & Uchôa, 2012).

Embora a associação entre a possibilidade de ocorrência de quedas e o uso de betabloqueadores

apresentem poucas evidências, ressalta-se que alguns agentes anti-hipertensivos podem ocasionar

hipotensão postural, principalmente quando associados ao uso de agentes diuréticos. Cabe pontuar

que um dos efeitos indesejados dessa classe farmacológica é a nictúria, que se mostra como um

pertinente agravante para a possibilidade de quedas na população senil, dado o maior risco de o

idoso cair no processo de caminhada ao banheiro durante sua noite de sono. (Bromfield et al, 2017).

Dentre os anti-hipertensivos utilizados pelos idosos na pré-internação e que predispõem ao risco de

quedas, estão os diuréticos tiazídicos e de alça e os beta-bloqueadores.

Os tiazídicos são considerados medicamentos de primeira escolha para tratamento de hipertensão

em pacientes idosos, devido a sua boa ação anti-hipertensiva em baixas doses e menor risco de

reações adversas (Aronow et al.,2011). Entretanto, medicamentos dessa classe, com destaque para a

hidroclorotiazida, podem apresentar efeitos adversos como hipotensão arterial, hipocalemia e

arritmias, que são situações clínicas potenciais para ocorrência de quedas e fraturas em idosos

(Bromfield et al, 2017).

Em relação aos diuréticos de alça, como a furosemida, seu uso pode ocasionar hiponatremia grave,

hipotensão, colapso circulatório e eventos tromboembólicos. Esses eventos também estão

relacionados ao agravamento de risco de quedas em pacientes idosos (Bromfield et al, 2017).

Dentre os beta-bloqueadores, o carvedilol e atenolol são medicamentos amplamente utilizados no

controle da hipertensão, insuficiência cardíaca, arritmias e doença arterial coronariana. Porém, o

benefício da monoterapia com tais medicamentos em idosos é controverso, sendo eles mais

comumente utilizados em associação (Campanelli, 2012).

Observa-se nos achados deste estudo, que os fármacos carvedilol e furosemida apresentaram maior

prevalencia de manutenção na alta hospitalar, o que pode ser, em parte, justificado pela positiva

relação risco/benefício em favor da sua manutenção. Entretando, ao considerar a variedade de



fármacos com ação anti-hipertensiva disponíveis no mercado, recomenda-se a utilização de

associações de medicamentos com menor potencial de ocasionarem quedas, mediante viabilidade

clínica.

Uma meta-análise realizado no ano de 2000 no Canadá indicou que o risco de queda no tratamento

antihipertensivo é maior principalmente nos primeiros 45 dias após início do tratamento para

hipertensão em idosos (Butt et al.,2013). Tal achado aponta para a necessidade de monitorar os

níveis pressórios e sinais de hipotensão dos pacientes, orientar os familiares sobre o risco de queda

e ações de segurança no ambiente domiciliar, além de avaliar os medicamentos em uso,

especialmente para aqueles pacientes cuja medicação é iniciada na alta hospitalar.

O presente trabalho identificou também que os princípios ativos hidroclorotiazida, clonazepam,

diazepam, amitriptilina, nortriptilina, risperidona e fluoxetina apresentaram menor prevalência nas

prescrições de alta quando comparados ao uso na pré internação. Tais mudanças, que corroboram

significativamente para a redução do risco de quedas, justificam-se pelo fato de que os idosos

internados foram acompanhados por um serviço de residência multiprossional, onde espera-se que

os especialistas envolvidos possuam um olhar diferenciado em relação ao uso de medicamentos e ao

potencial de ocorrência de quedas. Os profissionais do serviço de Farmácia Clínica vinculados ao

programa de residência multiprofissional realizam intervenções para minimizar o uso desses

medicamentos. Entretanto, também deve-se considerar a possibilidade das diminuição da

prevalência das prescrições dos medicamentos que ocasionem quedas na alta hospitalar terem

ocorrido em razão da garantia ou melhoria das condições clínicas dos pacientes, sem que as

especificidades de segurança na senescência fossem identificadas.

O clonazepam,e o diazepam e o lorazepam, benzodiazepínicos de longa duração, são indicados para

nistagmo, distúrbios do sono, abstinencia alcoólica, transtorno de ansiedade generalizada grave,

dentre outros. Porém, na população idosa, alterações provenientes do envelhecimento acarretam

redução no metabolismo desses medicamentos, resultando em um aumento da biodisponibilidade e

consequente ocorrência de eventos adversos, como aumento do risco de comprometimento

cognitivo, delirium, quedas e fraturas. Ressalta-se ainda, que vive-se um momento em que há

prescrição inadequada e em excesso de benzodiazepínicos, inclusive nos serviços de Atenção

Primária em Saúde (Campanelli, 2012).

Amitriptilina, notriptilina e fluoxetina são medicamentos indicados no tratamento da depressão.

Entretanto, em relação às doiss primeiros, recomenda-se que o uso seja evitado em idosos devido à

ação anticolinérgica, associada à ocorrência de sedação e hipotensão ortostática. Outro agravante

relacionado à prescrição desses medicamentos para idosos é o aumento da possibilidade de

ocorrência de arritimias e prolongamento do intervalo QT (Wagner, 2015; Campanelli, 2012, Beach



et al., 2014). Atualmente os inibidores da recaptação de serotonina (ISRS) são a primeira escolha

para tratar a depressão. Eles apresentam menor risco de reações adversas quando comparados aos

demais antidepressivos. Entretanto, ressalta-se que os antidepressivos tricíclicos e ISRS podem

ocasionar síndrome da secreção inadequada do hormônio antidiurético, hiponatremia e depressão

cardiovascular ao bloquear os receptores Na+ e Ca2+, condições clínicas intimamente relacionadas

ao agravamento ao risco de quedas e fraturas (Hartikainen, Lönnroos & Louhivuori, 2007). Um

estudo caso-controle realizado em 2003, indica que o risco de fratura em pacientes idosos após

iniciado o tratamento antidepressivo com tricíclicos ou ISRS é 300% maior nas duas primeiras

semanas (Hubbard et al.,2003). Pelos motivos apresentados, faz-se necessário avaliar a indicação

de tais medicamentos e ponderar os riscos/benefícios na escolha do antidepressivo a ser introduzido

na farmacoterapia dos idosos (Bruton, Lazo & Parker, 2012).

Já em relação à risperidona, medicamento antipsicótico indicado para pacientes com sintomas

psíquicos e comportamentais, esse pode provocar reações adversas como alteração da marcha,

sintomas extrapiramidais, sonolência e quedas. Ensaios clínicos de curto prazo (8 a 12 semanas)

mostraram que o uso de antipsicóticos atípicos em idosos com demência associa-se a um aumento

aproximado de 1,5 no risco de mortalidade e de duas vezes no risco de eventos cardiovasculares

(Bruton, Lazo & Parker, 2012).

Ressalta-se a necessidade da existência de alertas sobre risco de quedas em bulas, e no Formulário

Terapêutico Nacional, uma vez que esses são fatores associados à morbimortalidade de idosos.

O presente estudo possui a limitação de não comparar a prevalência de prescrições de

medicamentos que potencializam o risco de queda no grupo analisado em comparação aos pacientes

internados em outras instituições hospitalares. Além disso, os dados analisados referem-se aos

idosos atendidos por um serviço de Farmácia Clínica. Uma realidade diferente pode ser encontrada

ao analisar prescrições de idosos hospitalizados na instituição em estudo, mas não atendidos por

esse serviço farmacêutico, não sendo recomendada a extrapolação dos dados. Uma outra limitação é

a não realização de análise estatística que permite a identificação de associação entre a modificação

das prescrições de medicamentos que potencializam medicamentos que ocasionam queda nos

momentos pré-internação e alta hospitalar.

Recomenda-se a realização de estudos mais amplos que permitam a comparação entre mudanças

nas prescrições de medicamentos nos períodos anterior e posterior à internação hospitalar, com o

intuito de melhor compreender o impacto do fenômeno internação hospitalar em relação à

realização de prescrições de medicamentos que potencializam o risco de queda. Também se

considera interessante a realização de estudos mais específicos que visem mensurar as possíveis

contribuições do serviço de Farmácia Clínica para a prevenção de quedas em idosos.



Conclusão

Entre os fármacos que potencializam o risco de quedas em idosos, identificou-se que as medicações

anti-hipertensivas figuraram como os principais medicamentos prescritos em momentos prévios à

internação hospitalar de pacientes idosos. Dentre estas medicações, destaque para furosemida,

hidroclorotiazida e carvedilol. Entre os principais fármacos com risco de quedas para idosos que

foram mantidos na prescrição pós-hospitalar, identificou-se a hidralazina, a dozaxozina e

antipsicóticos (quetiapina, levomeprazina e clozapina). Destaca-se que os benzodiazepínicos e

antidepressivos foram os medicamentos com maiores porcentuais de descontinuação de prescrição

no momento da alta hospitalar.

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Farmácia clínica na terapia sequencial oral de antimicrobianos: uma revisão da

literatura

Clinical pharmacy in antimicrobial intravenous to oral conversion: a review of

the literature

Adriana Belmira Ramos1, Mariana Michel Barbosa1, Caryne Margotto Bertollo1, Pedro Henrique

Guimarães1 & Mariana Martins Gonzaga do Nascimento1*.

1 -Faculdade de Farmácia - Universidade Federal de Minas Gerais

*Autor correspondente: Al. Dos Jacarandás, 481, São Luíz, Belo Horizonte-MG, Brasil CEP 31275-060 – (31)984845513

- [email protected]


3092 Ramos, A. B. et al Rev. Bras. Farm. 100 (1): 3109 – 3091, 2019

RESUMO

Por meio de uma revisão da literatura, descrever as atividades do farmacêutico clínico na conversão

de forma farmacêutica intravenosa para terapia sequencial oral (TSO) de antimicrobianos e avaliar

seu impacto. Para tal, foi realizada uma revisão narrativa, na base de dados PubMed. Para a busca

foram utilizados descritores e termos livres relacionados à farmácia clínica e antimicrobianos. Do

total de 1.011 artigos, onze atenderam aos critérios de inclusão e foram analisados. Foi identificado

o impacto da conversão a TSO na redução de gastos, tempo de internação e duração global da terapia

IV. Além disso, a atuação do farmacêutico clínico na equipe multiprofissional aumentou o número

de conversões de TSO e adesão dos prescritores a esta prática clínica. Desta forma, conclui-se que

foi identificada a importância do farmacêutico clínico para a conversão a TSO e seu impacto

financeiro, clínico e nos indicadores administrativos institucionais.

Palavras-chave: Serviço de Farmácia Hospitalar. Assistência Farmacêutica. Gestão de

antimicrobianos; Anti-infecciosos; Farmacoeconomia.



ABSTRACT

The purpose of the present study is to review the activities of the clinical pharmacist in the conversion

of intravenous to sequential oral therapy (SOT) of antimicrobial agents and to evaluate their impact.

For this purpose, a narrative review was performed in the PubMed database. For the search,

descriptors and free terms related to clinical pharmacy and antimicrobials were used. Of the total of

1,011 articles, eleven met the inclusion criteria and were analyzed. The impact of the conversion to

SOT on the reduction of expenses, hospitalization time and overall IV therapy duration was identified.

In addition, the performance of the clinical pharmacist in the multiprofessional team increased the

number of SOT conversions and adherence of prescribers to this clinical practice. In conclusion, the

importance of the clinical pharmacist in the SOT conversion and its financial, clinical and institutional

administrative indicators was identified.

Keywords: Pharmacy Service, Hospital. Pharmaceutical Services. Antimicrobial stewardship. Anti-

infective agents. Economics, Pharmaceutical.



INTRODUÇÃO

A Farmácia Clínica é a área da farmácia voltada à ciência e prática do uso racional de medicamentos

(ACCP, 2008). As atribuições clínicas do farmacêutico visam à promoção, proteção e recuperação da

saúde, além da prevenção de doenças e de outros problemas de saúde de forma a promover o uso

racional de medicamentos e otimizar a farmacoterapia, com o propósito de alcançar resultados

definidos que melhorem a qualidade de vida do paciente (BRASIL, 2013). Nos hospitais, a atuação

do farmacêutico junto à equipe tem considerável potencial para aumentar a qualidade e segurança no

atendimento ao paciente, por meio da redução da ocorrência de eventos adversos, diminuição do

tempo e custos de internação, bem como a mortalidade (Ferracini et al., 2011).

No campo da farmácia clínica hospitalar, a atenção tem sido voltada aos diferentes passos na

otimização da terapia com antimicrobianos. Estes se encontram entre os medicamentos mais

comumente utilizados - chegam a configurar até 30% dos medicamentos dispensados – sendo que,

em torno de 50% dos casos, sua prescrição é inadequada ou desnecessária (Vanstraelen et al., 2013;

Vettese et al., 2013; Von Gunten et al., 2007;).

Além do risco ao paciente em tratamento, o uso irracional de antimicrobianos tem um impacto global

importante uma vez que potencializa a seleção de microorganismos resistentes. A resistência

microbiana continua a se agravar enquanto a criação e aprovação de novos antimicrobianos mostram-

se estagnadas desde a última década (OMS, 2016). Adequar o uso desse grupo de medicamentos é

uma prioridade fundamental para instituições hospitalares e estudos relatam o impacto positivo da

participação do farmacêutico clínico na implementação e execução de programas de gerenciamento

de antimicrobianos (PGA) (Vettese et al., 2013; Ferracini et al., 2011; Calloway, Akilo & Bierman

K, 2013).

Os PGA configuram um conjunto de iniciativas com o objetivo de promover o uso racional de

antimicrobianos no ambiente institucional. Comumente, faz parte destes programas a implementação

de terapia sequencial oral (TSO), que envolve a conversão de terapia intravenosa (IV) para via oral

(VO) sempre que adequado e possível. Para que a conversão possa ser implementada, o paciente deve

apresentar-se estável e sem comprometimento do trato gastrointestinal que prejudique a absorção do

fármaco. Além disso, o antimicrobiano deve apresentar boa biodisponibilidade oral ou ser convertido

para um agente com essa característica farmacocinética e perfil terapêutico similar ao medicamento

IV do tratamento inicial (Shrayteh, Rahal & Malaeb, 2014).

Essa estratégia apresenta o potencial de redução de custos, do tempo de internação, da duração da

terapia IV, da ocorrência de complicações e inconveniência próprias da administração IV (Shrayteh,

Rahal & Malaeb, 2014; Owens, 2008). Na perspectiva da melhoria contínua, a atuação dos



farmacêuticos clínicos na TSO pode otimizar e intensificar as conversões realizadas (Vanstraelen et

al., 2013; Bartlett & Siola, 2014).

Diante do exposto, o presente trabalho tem como objetivo, por meio de uma revisão da literatura,

descrever as atividades do farmacêutico clínico na conversão a TSO e seu impacto.

METODOLOGIA

O presente trabalho é uma revisão da literatura sobre as atividades do âmbito da Farmácia Clínica na

TSO, realizada durante o mês de dezembro de 2015. A busca foi realizada na fonte secundária de

informação PubMed, da biblioteca Medline (Medical Literature Analysis and Retrieval System on

Line), disponibilizada pela National Library of Medicine e pelo National Institute of Health dos

Estados Unidos da América.

Para a realização das buscas, foi utilizada a seguinte estratégia de combinação de descritores e termos

livres: ("Clinical Pharmacy" OR "Medication Therapy Management" OR "Pharmaceutical Services"

OR "Pharmaceutical Care") AND ("Anti-Infective Agents" OR "Anti-Bacterial Agents" OR

"Antibiotic" OR "Antimicrobials"). Os seguintes limites foram aplicados durante a busca: artigos

publicados e indexados nos idiomas inglês, português ou espanhol, entre 1º de dezembro de 2004 a

31 de dezembro de 2015. Tal limite de tempo foi estabelecido com o objetivo de refletir a última

década de conhecimentos gerados e publicados após a criação, pela Organização Mundial da Saúde,

da Aliança Mundial para Segurança do Paciente (outubro de 2014), que ampliou a percepção da

relevância da redução dos danos associados à assistência à saúde, incluindo a incidência de infecções

neste âmbito.

A seleção dos artigos foi composta por três etapas: inicialmente pelo título da obra; em seguida pela

análise do resumo e, por último, pela leitura do texto na íntegra. Os artigos foram selecionados por

dois pesquisadores independentes e, em caso de desacordo entre estes, a inclusão do artigo para

análise na íntegra foi definida por um terceiro pesquisador.

Critérios de inclusão

Foram incluídos artigos originais que abordassem a descrição direta ou indireta de atividades clínicas

do farmacêutico envolvendo a TSO de antimicrobianos em ambiente hospitalar.



Critérios de exclusão

Foram excluídos durante o processo de seleção crítica artigos:

- que não abordavam ou descreviam atividades de farmácia clínica;

- que não abordavam ou descreviam atividades de farmácia clínica que envolviam especificamente o

grupo de antimicrobianos;

- que descreviam atividades clínicas da Comissão de Controle de Infecção Hospitalar sem abordar

especificamente atividade de farmácia clínica;

- que não abordavam ou descreviam atividades de farmácia clínica voltadas à TSO de

antimicrobianos;

- que descrevessem atividades de farmácia clínica realizadas em ambiente extra-hospitalar;

- indisponíveis no sítio eletrônico de periódicos da CAPES (Coordenação de Aperfeiçoamento de

Pessoal de Nível Superior), pelas bibliotecas da Universidade Federal de Minas Gerais (UFMG) e

não disponibilizados pelos autores correspondentes via correio eletrônico, comunicação em redes

sociais profissionais (Researchgate®) ou envio postal.

Coleta de dados

Cada um dos trabalhos selecionados foi analisado com foco na recuperação das seguintes

informações: país onde foi executado o estudo, antimicrobiano ou classe de antimicrobiano

envolvidos na TSO, número de conversões (trocas de via parenteral para VO) executadas e impacto

das atividades clínicas vinculadas à TSO (quando avaliado).

RESULTADOS

A estratégia de busca retornou um total de 1.011 trabalhos. Na Figura 1 é apresentado o fluxograma

de seleção dos artigos científicos de acordo com as etapas propostas nos métodos e critérios de

exclusão adotados. Ao final, após análise, 11 artigos atenderam ao critério de inclusão.



Figura 1 - Fluxograma de pesquisa e seleção de artigos científicos

*ATM = antimicrobiano; **CCIH = Comissão de Controle de Infecção Hospitalar

Os 11 artigos científicos selecionados descreveram atividades de farmacêuticos clínicos em meio

hospitalar envolvendo a TSO. Suas características gerais estão apresentadas na Figura 2.

1.011 artigos recuperados ao aplicar a estratégia de busca

944 artigos excluídos após leitura do título e resumo

67 artigos selecionados

09 artigos excluídos por não descreverem atividades de farmácia clínica

11 artigos selecionados

02 artigos indisponíveis

06 artigos excluídos por não descreverem atividades de farmácia clínica que envolvem

especificamente o grupo de ATM*

14 artigos excluídos por descreverem atividades clínicas da CCIH** sem abordar

especificamente atividade de farmácia clínica

23 artigos excluídos por não descreverem atividades de farmácia clínica envolvendo

terapia sequencial oral

02 artigos excluídos por descreverem atividades de farmácia clínica realizadas em

ambiente extra-hospitalar



Figura 2 – Características gerais dos estudos selecionados

Autores (ano)

país

Principais

temas

abordados no

estudo

Antimicobianos

envolvidos na TSO

Número de

conversões

realizadas

Impacto da

prática

Bessesen,

Goetz &

Graber

(2015)12 EUA

- Implementação

de programas de

gerenciamento

de antimicrobia

nos;

- Adesão do

corpo clínico à

conversão de

TSO.

Cefalosporina de 3a ou 4a

geração, penicilina de

espectro estendido,

carbapenem,

fluoroquinolonas,

vancomicina.

187 conversões

para 290

pacientes com

uso de

antimicrobiano

IV.

Não avaliado.

Shrayteh,

Rahal &

Malaeb

(2014)9 Líbano

- Impacto nos

custos

hospitalares;

- impacto no

tempo de

internação

hospitalar e/ou

duração da

terapia

endovenosa.

ß-lactâmicos,

fluoroquinolonas,

macrolídeos, metronidazol,

aminoglicosídeos e

glicopeptídeos.

82 conversões

para 356

pacientes

elegíveis em

uso de

antimicrobiano.

Menor duração

da terapia de via

IV e redução do

tempo de

internação.

Fu et al.

(2014)13

Canadá

- Implementação

de programas de

gerenciamento

de

antimicrobianos.

Ceftazidima, ceftriaxona,

gentamicina, imipenem,

linezolida, meropenem,

piperacilina-tazobactam,

tobramicina, vancomicina.

7 conversões. Não avaliado.

Bartlett &

Siola (2014)11

EUA

- Implementação

de programas de

gerenciamento

de

antimicrobianos;

- Impacto nos

custos

hospitalares.

Não citado no estudo.

39 conversões

em 2011 e 288

conversões em

2012.

Aumento de

conversões de

via IV para VO e

redução de

custos com

antimicrobianos

com a

implementação

do PGA.

Vettese et al.

(2013)6 EUA

- Implementação

de programas de

gerenciamento

de

antimicrobianos;

- Impacto nos

custos

hospitalares.

Carbapenem, ciprofloxacino,

levofloxacino, vancomicina.

Não

quantificado.

Redução de

custos e tempo

de tratamento

com

antimicrobianos

com a atuação do

PGA.

Vanstraelen

(2013)4

Bélgica

- Adesão do

corpo clínico à

conversão de

TSO.

Clindamicina e

levofloxacina. 18 conversões.

Diminuição do

consumo de

medicamentos

via endovenosa.



Coll, Kinnear

& Kinnear

(2012)14

Escócia

- Adesão do

corpo clínico à

conversão de

TSO.

Piperacilina+tazobactam,

amoxicilina, amoxicilina+

clavulanato, metronidazol,

claritromicina, vancomicina,

ciprofloxacina, meropenem,

flucloxacillina,

benzilpenicilina, doxiciclina,

ceftriaxona, cefuroxime,

clindamicina, gentamicina,

linezolida, penicilina V.

28 conversões. Não avaliado.

Hamblin,

Rumbaugh &

Miller (2012)15

EUA

- Impacto nos

custos

hospitalares.

Linezolida, rifampicina,

voriconazol.

129

conversões.

Redução de

custos.

Ijo &

Feyerharm

(2011)16 EUA

- Impacto nos

custos

hospitalares;

- impacto no

tempo de

internação

hospitalar e/ou

duração da

terapia

endovenosa.

Linezolida, fluoroquinolona,

metronidazol, fluconazol. 7 conversões.

Redução nos dias

de permanência

na UTI e nos

custos com

antimicrobianos.

Kjeldsen,

Jensen &

Jensen

(2011)17

Dinamarca

- Impacto nos

custos

hospitalares.

Ciprofloxacino,

metronidazol.

Não

quantificado.

Redução de

custos com

medicamentos na

UTI.

Schwartzberg

(2006)18 Israel

- Impacto nos

custos

hospitalares.

Quinolonas, amoxicilina +

clavulanato, cefuroxime,

clindamicina, metronidazol.

Não

quantificado.

Redução de

custos com

antimicrobiano IV

e de alto custo.

* IV = intravenoso; PGA = Programa de Gerenciamento de Antimicrobianos; TSO = Terapia Sequencial Oral; UTI = Unidade

de Terapia Intensiva; VO = Via oral.

TSO como estratégia para reduzir custos

Bartlett & Siola (2014) demonstraram o impacto econômico com a implementação de um PGA em

um Hospital de pequeno porte numa comunidade nos EUA. A avaliação foi realizada por meio da

comparação dos dados coletados no ano anterior (2011) e posterior à implementação (2012) de tal

programa (Bartlett & Siola, 2014).

Antes da implementação, havia procedimentos em vigor para várias intervenções, incluindo as

atividades de TSO. O programa estabeleceu uma reestruturação das responsabilidades dos

farmacêuticos clínicos com objetivo de expandir suas atividades clínicas bem como o número de

pacientes acompanhados sem, no entanto, alterar as diretrizes estabelecidas para o TSO (Bartlett &

Siola, 2014). Com a implementação do programa, houve um aumento estatisticamente significativo



no número de conversões de TSO realizadas pelos farmacêuticos (aumento de 39 em 2011 para 288

em 2012 - p<0,001) o que contribuiu para a redução de 25,5% dos custos anuais com antimicrobianos

e para a diminuição da dose diária definida por 1000 pacientes/dia em cerca de 18% (Bartlett & Siola,

2014).

Vettese et al. (2013) também avaliaram o impacto da implementação de um PGA na redução de

custos e na duração da terapia antimicrobiana. O programa foi implementado com objetivos de

diminuir a utilização de carbapenêmicos, fluoroquinolonas, vancomicina e adaptar a duração da

terapia antimicrobiana (Vettese et al., 2013).

A atuação dos farmacêuticos três vezes por semana fazia parte do programa e, dentre as atividades

clínicas exercidas, realizava-se a conversão da via de administração de antimicrobianos selecionados

(ciprofloxacino, levofloxacino, metronidazol, fluconazol e azitromicina). Na instituição, o

farmacêutico possuía autonomia para realizar a conversão da via de administração caso o paciente já

se apresentasse afebril durante pelo menos 24 horas, clinicamente estável, capaz de deglutir ou

tolerando nutrição enteral e, além disso, estivesse livre de comorbidades que poderiam comprometer

a absorção gastrointestinal de medicamentos (Vettese et al., 2013).

Os efeitos do programa foram avaliados a partir da análise de prescrições de pacientes que fizeram

uso dos antimicrobianos de forma retrospectiva para os três anos anteriores à implementação do

programa (2007-2009) e de forma prospectiva para os três anos seguintes (2010-2012). A partir da

média do uso dos antimicrobianos, pôde-se calcular os custos por trimestre com esses agentes e a

duração da terapia. Após a implementação do programa, o uso de antimicrobianos global foi reduzido

em 6,4% e o custo médio por trimestre em 37%. A redução na utilização de carbapenêmicos (redução

de 38% para ertapenem e 57% nos carbapenêmicos antipseudomonais – meropenem, doripenem e

imipenem+cilastatina), vancomicina (redução de 26%) e fluoroquinolonas (redução de 36% para

levofloxacino IV) também foi detectada. De forma complementar, foi observado o aumento na

utilização de piperacilina+tazobactam (aumento de 4%), ciprofloxacino IV (5%) e oral (65%)

(Vettese et al., 2013).

Hamblin, Rumbaugh & Miller (2012) também demonstraram a vantagem financeira obtida com a

farmácia clínica em uma unidade de trauma de terapia intensiva através de uma análise retrospectiva

das atividades e intervenções realizadas. Um sistema oficial foi integrado ao processo de trabalho e,

com base no tipo de intervenção registrada o valor de redução de custos foi atribuído (Hamblin,

Rumbaugh & Miller, 2012).



Em um ano, 2.574 intervenções farmacêuticas foram documentadas. Os antimicrobianos foram a

fonte mais comum de intervenções da farmácia clínica associados a uma redução de US$108.909,00

nos custos. Destacaram-se entre as intervenções realizadas as conversões de TSO, com 129

recomendações e uma redução de US$715,00 nos custos com antimicrobianos. A conversão da via

de administração era realizada para a linezolida, rifampicina e voriconazol (Hamblin, Rumbaugh &

Miller, 2012).

Já Kjeldsen, Jensen & Jensen (2011) investigaram como a atuação da farmácia clínica poderia

melhorar a qualidade assistencial e reduzir os custos do uso de medicamentos em uma Unidade de

Terapia Intensiva (UTI). Para isso, exploraram quais as atividades frequentes da Farmácia Clínica

realizadas na UTI e, por meio de um questionário, avaliaram a aceitação dos médicos para essas

intervenções. Foi detectada uma elevada taxa de aceitação, sendo que dentre 105 recomendações

sugeridas, 91% foram aceitas pelos médicos. A maioria das recomendações (70%) foram realizadas

para antimicrobianos (Kjeldsen, Jensen & Jensen, 2011).

Ao compararem a prescrição padrão de medicamentos com a existente após as intervenções da

farmácia clínica, os autores também observaram uma redução de 56% nos custos com medicamentos

na UTI. A TSO foi escolhida como área de foco devido ao seu potencial em proporcionar economia,

reduzir os problemas de incompatibilidade entre medicamentos IV e diminuir a dependência dos

profissionais de enfermagem para a administração dos medicamentos. O foco nessa intervenção levou

a uma estimativa de economia anual de US$2.846,00 relativa à utilização de ciprofloxacino e de

US$1.424,00 relativa à utilização de metronidazol (conversão da moeda dinamarquesa para dólar

realizada de acordo com o câmbio de novembro de 2016) (Kjeldsen, Jensen & Jensen, 2011).

As restrições orçamentais levaram Schwartzberg et al. (2006) a implementar e avaliar um modelo de

três níveis hierárquicos para mudança de hábitos na prescrição dos médicos e realização de

intervenções baseadas em evidências para alcançar a redução de custos mantendo a qualidade na

utilização de antimicrobianos. No nível 1, estariam atividades que influenciariam na prescrição em

todo o hospital (ex.: criação de diretrizes clínicas baseadas em evidências, alocação de orçamentos e

controle dos custos). O nível 2 englobaria atividades de reorganização do sistema restrito de

autorização da prescrição de antimicrobianos, através da cooperação da farmácia clínica e de um

especialista em controle de infecção hospitalar. Já o nível 3 foi focado em atividades do farmacêutico

clínico nas enfermarias (Schwartzberg et al., 2006).

Nesse modelo multinível, a TSO foi foco na utilização de antimicrobianos, considerada como uma

atividade capaz de reduzir custos, mantendo ao mesmo tempo, qualidade do tratamento e resultados

clínicos. Os critérios para a conversão da via de administração foram: ausência de problemas na



absorção, uso de outros medicamentos de uso oral sem inconvenientes, terapia IV por pelo menos 24

horas, paciente afebril e ausência de condição clínica que demandasse tratamento IV. Foi decidido

que, para os pacientes que receberam antimicrobiano por via IV com alta biodisponibilidade (ex.:

quinolonas, clindamicina e metronidazol), a mudança para VO aconteceria automaticamente, após 24

horas, se as condições clínicas do paciente fossem adequadas aos critérios estabelecidos

(Schwartzberg et al., 2006).

Com as alterações da via de administração de tratamento, detectou-se aproximadamente 41% de

diminuição na dose diária definida (DDD) de quinolonas IV (p<0,001), acompanhada por um

aumento no consumo de quinolonas VO que não foi estatisticamente significante (23,7%; p=0,35).

Também foi detectada redução no consumo em DDD de cefuroxima oral (91,5%; p<0,001) em favor

da recomendação da amoxicilina+clavulanato (aumento no consumo = 74,5%; p<0,001). Para o

consumo de metronidazol e clindamicina IV, foi detectada uma redução modesta (5,5%) que não foi

estatisticamente significativa. A redução observada nas DDDs de antimicrobianos durante o período

de dois anos ocasionou uma economia de 18% nos custos diretos com antimicrobianos (Schwartzberg

et al., 2006)..

TSO como estratégia para reduzir tempo de internação hospitalar e/ou duração da terapia

endovenosa.

Shrayteh, Rahal & Malaeb (2014) avaliaram a prática da TSO com base em critérios definidos e seu

impacto clínico sobre a duração da terapia antimicrobiana por via IV e o tempo de permanência

hospitalar por meio de um estudo retrospectivo observacional realizado em três hospitais

universitários libaneses.

Do total de 452 tratamentos de antibióticos administrados por via IV, 334 (73,9%) não foram

convertidos para VO e foram administrados via IV por mais de 3 dias. Dos 118 (26,1%) que foram

elegíveis para a conversão, 36 (30,5%) foram descontinuados e 82 (69,5%) foram convertidos para

VO com base nos critérios clínicos pré-definidos. O tempo médio para a mudança foi de 3,81±1,15

dias. A classe dos antimicrobianos mais frequentemente envolvidos na TSO foram as

fluoroquinolonas (87,5%), os macrolídeos (80%) e o metronidazol (100%) (Shrayteh, Rahal &

Malaeb, 2014).

O tempo de permanência hospitalar não foi alterado de forma estatisticamente significativa com a

TSO (6,61 dias antes e 6,69 dias depois; p=0,227). No entanto, a duração da terapia IV foi mais curta

para os pacientes que tiveram a conversão da via da terapia (2,73±3,74 dias para pacientes com



conversão e 5,39±2,63 dias para pacientes sem conversão; p<0,0001) (Shrayteh, Rahal & Malaeb,

2014).

Por sua vez, Ijo & Feyerharm (2011) avaliaram o impacto da TSO no tempo médio de permanência

na UTI e nos custos totais com a aquisição de medicamentos. Para isso, foi realizado uma auditoria

prospectiva sobre a terapia de antimicrobianos em 70 pacientes durante quatro meses na UTI,

documentou-se as intervenções realizadas pela equipe de farmácia clínica e comparou-se com

resultados de um estudo anterior realizado (Ijo & Feyerharm, 2011).

Um dos focos das intervenções foi a TSO, particularmente para a linezolida, fluoroquinolonas,

metronidazol e fluconazol. Para a conversão, critérios clínicos dos pacientes deviam ser considerados:

administração do medicamento durante pelo menos 24 horas, ingestão de líquido na dieta sem náuseas

relatadas, estar afebril por pelo menos 24 horas na ausência de sepse, meningite ou endocardite,

ausência de neutropenia e presença de sinais e sintomas documentados de uma melhora dos

parâmetros clínicos (Ijo & Feyerharm, 2011).

O tempo médio de permanência na UTI foi de 6 dias, sendo menor que os 11-36 dias documentados

em estudos anteriores. Um total de 93 intervenções foram documentadas e a TSO representou 8%

dessas. O custo de aquisição de medicamentos relacionados às intervenções realizadas não resultou

numa economia financeira potencial (Ijo & Feyerharm, 2011).

Adesão do corpo clínico à conversão de TSO com participação da farmácia clínica

No estudo de Bessesen, Goetz & Graber (2015), com o objetivo de encontrar um modelo ideal de

suporte farmacêutico para melhoria na adesão de intervenções a partir do PGA, foram comparados

dois hospitais com estrutura e atendimentos semelhantes, sendo que em um deles foi constituído

grupo com farmacêutico especialista em doenças infecciosas e em outro um grupo com farmacêuticos

que não eram especialistas.

Foi analisada uma amostra aleatória de 290 casos de pacientes internados nos hospitais com uso por

mais de 24 horas de um dos seguintes de antimicrobianos IV: cefalosporina de 3º ou 4º geração,

penicilina de espectro estendido, carbapenem, fluoroquinolonas ou vancomicina. A adesão à TSO foi

melhor com a participação do famacêutico clínico especialista em doenças infecciosa, sendo aceitas

80,8% das conversões potenciais versus 61,2% de aceitação para as intervenções do farmacêutico não

especialista (p=0,0052) (Bessesen, Goetz & Graber, 2015).



Vanstraelen et al. (2013) realizaram um estudo prospectivo, observacional com o objetivo avaliar o

impacto do contato telefônico do farmacêutico com o médico e a adesão da solicitação da mudança

de via de administração de clindamicina e levofloxacino IV. Das 51 intervenções farmacêuticas

realizadas, 18 (35,3%) foram aceitas pelos médicos, sendo 11 intervenções referentes à clindamicina

(5 dessas aceitas) e 40 para o levofloxacino (13 aceitas) (Vanstraelen et al., 2013).

Já Coll, Kinnear & Kinnear (2012), por meio de um estudo prospectivo desenvolvido em um hospital

de ensino da Escócia, avaliaram trinta indicadores de qualidade para verificar adesão aos protocolos

clínicos e diretrizes terapêuticas locais no ato da prescrição de antimicrobianos antes e depois da

implementação da revisão da terapia antimicrobiana pelo farmacêutico clínico. Dentro da amostra do

estudo de 67 pacientes, foram analisadas 134 prescrições de antimicrobianos que geraram 1.447

intervenções. Dentre as atividades que melhoraram a adesão às diretrizes institucionais, destacaram-

se as ações do farmacêutico envolvendo a TSO que foram realizadas para 24,6% das prescrições

(n=33) (Coll, Kinnear & Kinnear, 2012).

Implementação de programas de gerenciamento de antimicrobianos em instituições de saúde e

as atividades da TSO

Estudos como os de Bessesen, Goetz & Graber (2015), Bartlett & Siola (2014), e de Vettese et al.

(2013) buscaram seus resultados a partir da implementação ou avaliação de PGAs que possuíam ações

destinadas a racionalizar as prescrições de medicamentos de acordo com as diretrizes institucionais,

variando de avaliações de consumo e padronização de condutas a intervenções farmacêuticas.

Já Fu et al. (2014) determinaram, antes da implementação de um PGA, a frequência de cada tipo de

intervenção farmacêutica referente à administração de antimicrobianos em dois hospitais canadenses.

Para tal, foram analisados 106 tratamentos de antimicrobianos selecionados (ceftazidima, ceftriaxona,

gentamicina, imipenem, linezolida, meropenem, piperacilina-tazobactam, tobramicina e

vancomicina). De um total de 327 intervenções realizadas (média de 3 intervenções por curso de

tratamento), a instituição de conversão para TSO foi a menos frequente (2%) (Fu et al., 2014).

DISCUSSÃO

A terapia VO tornou-se comum para o tratamento de doenças infecciosas por produzir níveis séricos

comparáveis aos obtidos através da forma IV e com resultados clínicos equivalentes para grande parte

das indicações terapêuticas. Sendo assim considera-se a TSO como uma importante intervenção que



possui o potencial de redução de custos, tempo de internação, duração da terapia IV, associada a

menos complicações e inconveniência para o paciente em tratamento antimicrobiano (Shrayteh,

Rahal & Malaeb, 2014).

Nessa perspectiva, o potencial para redução de custos diretos com a aquisição de antimicrobianos foi

confirmado em 5 dos 11 estudos selecionados (Bartlett & Siola, 2014; Vettese et al., 2013; Hamblin,

Rumbaugh & Miller, 2012; Kjeldsen, Jensen & Jensen, 2011; Schwatzberg et al., 2006). No entanto,

não foi detectado padrão comparativo na mensuração de impacto nos custos, sendo utilizadas

diferentes moedas, períodos e parâmetros de análise.

Custo de aquisição é uma parte significante dos custos totais da terapia antimicrobiana, porém muitos

custos adicionais devem ser levados em consideração, como materiais e diluentes utilizados, custo de

mão de obra para preparo e administração de medicamentos, bem como custos associados à estadia

hospitalar e baixa rotatividade de leitos (Kjeldsen, Jensen & Jensen, 2011). Depois da conversão para

TSO, pacientes tendem a apresentar alta hospitalar precoce e as principais razões para a permanência

são a necessidade de mais diagnósticos, o tratamento de comorbidades, razões sociais e estudo de

violações (Barlow & Nathwani, 2000). Dessa forma, estratégias como a TSO, que também

apresentam potencial de minimizar o tempo de internação, podem fornecer uma economia

significante (Ijo & Feyerharm, 2011).

Além disso, a alta precoce e a redução do tempo de administração de antimicrobianos por via IV

apresentam o potencial de minimizar a exposição do paciente à ocorrência de eventos adversos

relacionados à assistência, uma vez que a manutenção da hospitalização sob administração IV de

antimicrobianos pode ocasionar embolia pulmonar, flebite ou bacteremia e até mesmo uma nova

infecção prejudicando os desfechos clínicos do paciente e gerando ainda mais despesas (Hamblin,

Rumbaugh & Miller, 2012; Pablos et al., 2005). Shrayteh, Rahal & Malaeb (2014), detectaram que a

conversão para TSO ocasionou a redução de tempo do uso de antimicrobianos por via IV.

A TSO desempenha um papel importante no uso racional de medicamentos e os prescritores nem

sempre estão cientes da disponibilidade de formulações orais ou do potencial de equivalência

terapêutica entre essas vias (Beique & Zvonar, 2015; Vetesse et al., 2013). No estudo de Bartlett e

Siola (2014) o aumento nas conversões foi atribuível à atuação mais frequente dos farmacêuticos no

manejo de antimicrobianos. Os farmacêuticos clínicos estão envolvidos em diferentes passos na

otimização da terapia e seu contato direto com a equipe médica pode estimular a mudança da via de

administração (Vanstraelen et al., 2013).



Para atuar na implementação de conversões de TSO, é importante ter uma compreensão completa dos

principais aspectos do agente antimicrobiano, do paciente e da infecção a ser tratada para determinar

adequadamente quando usar um antimicrobiano por VO e qual antimicrobiano selecionar. Como

principais aspectos do antimicrobiano, destacam-se: sua biodisponibilidade, o perfil de distribuição

no sítio de infecção e o espectro de ação. Em relação ao espectro de atividade, desde que o organismo

isolado seja susceptível, o agente selecionado VO não tem que ser necessariamente o mesmo

medicamento ou mesma classe de medicamentos IV usados anteriormente (Beique & Zvonar, 2015).

Os principais aspectos do paciente incluem o estado imunológico, idade, alergias, comorbidades,

adesão à terapêutica, capacidade de absorver e tolerar medicamentos orais e resposta clínica. Assim,

se houve a mudança para TSO, o clínico deve continuar a monitorar a tolerabilidade oral e a resposta

clínica. A respeito da doença a ser tratada, os fatores a serem considerados incluem o agente

patogênico suspeito ou identificado (se os resultados da cultura não estão disponíveis, o agente oral

selecionado deve proporcionar uma cobertura adequada para os patógenos mais prováveis), padrões

de resistência locais, presença de corpos estranhos e gravidade da doença (Beique & Zvonar, 2015).

O aumento nas conversões da TSO pode ser intensificado se a atividade clínica estiver inserida em

um PGA com farmacêuticos dedicados ao manejo de antimicrobianos. O PGA é definido como um

programa ou conjunto de intervenções para melhorar o uso de antimicrobianos, reduzindo o

surgimento de resistência aos antimicrobianos, melhorando a segurança e reduzindo os custos para o

sistema de saúde. Um efetivo PGA deve minimamente consistir de um médico infectologista,

juntamente com um farmacêutico clínico (Pawluk, Black & El-Awasib, 2015).

No estudo de Bartlett & Siola (2014), antes da implementação do PGA os farmacêuticos se

concentravam em outras atividades e não realizava de forma significativa o acompanhamento dos

pacientes. Após sua implementação efetiva, os farmacêuticos tornaram-se uma parte integrante da

equipe médica multidisciplinar e passaram a ser vistos como os especialistas em medicamentos e

como uma fonte de informação consistente (Hamblin, Rumbaugh & Miller, 2012;.

Dificuldades de vários níveis poderão inibir a implementação e expansão de um programa efetivo de

controle do uso de antimicrobianos em instituições de saúde. Do ponto de vista de recursos humanos,

nota-se uma grande carência na disponibilidade de profissionais de saúde especializados para

racionalizar a prescrição de antimicrobianos, padronizando condutas e medidas intervencionistas.

Outra dificuldade, especialmente em hospitais de pequeno porte, é o custo adicional para implementar

um sistema de cuidados em saúde. Muitas vezes não existe financiamento suficiente para contratação

de profissionais qualificados, modernização de laboratórios, aquisição de computadores e softwares



para o suporte tecnológico das estratégias de controle (Pawluk, Black & El-Awaisib, 2015; Owens,

2008).

Apesar de a TSO apresentar-se como uma estratégia segura e que resulta na melhoria da qualidade e

diminuição de custos dos cuidados em saúde, mostra que vários fatores não são claros para o

prescritor, interferindo na adesão a intervenção (Barlow & Nathwani, 2000). No estudo de Coll,

Kinnear & Kinnear (2012) e de Bessesen, Goetz & Graber (2015), o farmacêutico teve uma

contribuição significativa para melhorar a adesão à indicadores de qualidade relacionados a

prescrição antimicrobiana bem como a intensificação das conversões para TSO12,14. Dentre as

estratégias de um PGA, a existência de formulários de requisição de antimicrobianos pode ser um

método efetivo de facilitar a implementação e adesão aos protocolos clínicos. O uso inapropriado de

antimicrobianos pode ser reduzido a partir de auditorias prospectivas e feedback direto com o

prescritor pelos farmacêuticos clínicos (Bartlett & siola, 2014; Coll, Kinnear & Kinnear, 2012).

No que se refere à compreensão do custo-efetividade da TSO, há uma necessidade de estudos

econômicos mais abrangentes envolvendo, também, a análise dos custos indiretos poupados por essa

estratégia.

CONCLUSÕES

Por meio dos estudos analisados pode-se concluir que a Farmácia clínica desempenha um papel

importante no gerenciamento de antimicrobianos, contribuindo para uma melhor adesão do corpo

clínico a TSO, que beneficia a prescrição com obtenção de resultados positivos para os pacientes, e

ainda apresenta vantagem econômica relacionada à terapia.

A TSO demonstrou ser, através dos estudos analisados, uma intervenção satisfatória na redução de

custos, tempo de permanência hospitalar e no uso de antimicrobianos IV. Além disso, é uma

intervenção que aumenta a qualidade do tratamento para o paciente, podendo leva-lo a menos

complicações e inconveniências.

Apesar de a TSO apresentar-se como uma estratégia segura e que resulta na melhoria da qualidade e

redução de custos dos cuidados em saúde, não é frequentemente realizada e ainda gera muitas dúvidas

e insegurança aos prescritores. Cabe ao farmacêutico clínico, que apresenta amplo conhecimento em

farmacologia, orientar o corpo clínico e também elaborar medidas para estimular a realização da

intervenção de maneira segura seguindo protocolos clínicos e diretrizes institucionais.



Ressalta-se, no entanto, que são necessários mais estudos sobre o assunto, principalmente estudos

econômicos que evidenciam a relevância da intervenção para redução de custos diretos e indiretos

com medicamentos.

Os autores declaram que não houve financiamento para realização do presente estudo

Referências

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Polifenóis do vinho tinto na saúde cardiovascular: benefícios na hipertensão

Natália Tabosa Machado Calzerra1*, Renata Layne Paixão Vieira2, Priscilla Maria Pereira Maciel3,

Maria do Carmo Alustau Fernandes4 & Thyago Moreira de Queiroz5.

1 Faculdade de Enfermagem Nova Esperança – FACENE, João Pessoa, Paraíba, Brasil. 2 Hospital Universitário Júlio Bandeira, Cajazeiras, Paraíba, Brasil.

3Instituto de Educação Superior da Paraíba, João Pessoa, Paraíba, Brasil. 4Centro de Formação de Professores, Universidade Federal de Campina Grande (CFP/UFCG), Cajazeiras, Brazil.

5 Centro Acadêmico de Vitória, Universidade Federal de Pernambuco, Recife, Pernambuco, Brasil.

* Autor correspondente: Natália Tabosa Machado Calzerra

[email protected] / [email protected]

Avenida Frei Galvão, 12 - Gramame, João Pessoa - PB, 58067-698

+55 83 2106-4777


3111 Calzerra, N. T. M. et al Rev. Bras. Farm. 100 (1): 3110 – 3124, 2019

RESUMO

Hipertensão é uma condição clínica caracterizada pela elevação sustentada da pressão arterial e por

altas taxas de morbimortalidade em todo o mundo. O consumo de vinho tinto está associado à redução

do desenvolvimento de doenças cardiovasculares, como a hipertensão. Assim, o objetivo deste

trabalho foi realizar uma revisão de literatura sobre os benefícios do consumo moderado do vinho

tinto e de seus polifenóis na hipertensão arterial.Para tanto, foi realizada busca por artigos científicos

nas bases de dados PubMed, Scielo, Scirus, Wiley Online Library e Science Direct. A elevação da

pressão arterial está associada ao aumento da resistência vascular periférica, que se desenvolve em

decorrência das disfunções vasculares.O efeito protetor do vinho frente à hipertensão foi atribuído

aos polifenóis, os quais atuam como antioxidantes, apresentando como efeitos benéficos a

vasodilatação e a redução do estresse oxidativo. Contudo, é importante ressaltar que a ação protetora

do vinho só ocorre quando usado com moderação, regularmente e durante refeições, e por pessoas

que não tenham contraindicação ao consumo de bebidas alcoólicas. Diante disso, os estudos mostram

que o consumo moderado de vinho, de uma ou duas taças por dia, induz um efeito protetor frente às

alterações fisiopatológicas da hipertensão.

Palavras-chave: Antioxidante, Doenças cardiovasculares, Estresse oxidativo



ABSTRACT

Hypertension is a clinical condition characterized by sustained increase of blood pressure and high

morbidity and mortality rates worldwide. Wine consumption is associated with reduced development

in cardiovascular diseases, such as hypertension. Thus, the aim of this study was to perform a

literature review around the benefits of moderate consumption of red wine and its polyphenols on

arterial hypertension. To address this, scientific papers from PubMed, Scielo, Scirus, Wiley Online

Library and Science Direct databases were explored. An increase in blood pressure is associated with

arise in peripheral vascular resistance, which is a consequence of vascular dysfunction. The protective

effect of red wine against hypertension was ascribedto polyphenolic compounds that act as

antioxidants, presenting vasodilatation and oxidative stress reduction. However, it is important

highlight that the protective action of wine is reached when it isconsumed with moderation, regularly

and during meals and by people who are not contraindicated to intake alcoholic beverages. In

conclusion, the studies show that moderate consumption of red wine, it means one or two glasses per

day, induces a protective effect against the pathophysiological alterations of hypertension.

Keywords: Antioxidant, Cardiovascular diseases, Oxidative stress



INTRODUÇÃO

Hipertensão arterial (HA) é uma condição clínica multifatorial caracterizada pela elevação sustentada

da pressão arterial (PA), sendo responsável por altas taxas de morbidade e mortalidade em todo o

mundo. Além disso, está associada a distúrbios metabólicos, alterações funcionais e/ou estruturais de

órgãos-alvo (Malachias et al., 2016). No Brasil, pesquisas indicam que a prevalência da hipertensão

em indivíduos acima dos 18 anos de idade atinge taxas de 21,4%, representando 31 milhões de

portadores. Essa prevalência aumenta com a idade, de tal modo que mais da metade da população

idosa é afetada (Tanaka et al., 2017; Malachias et al., 2016; Malta et al., 2016).

Os impactos sociais e econômicos decorrentes da HA são profundos, de forma que essa condição é

responsável por alta frequência de internações, com custos elevados e contribui com cerca de 50%

das mortes por doença cardiovascular (DCV). Isso repercute em uma pior qualidade de vida, perda

da produtividade para o trabalho e da renda familiar, estimada em US$ 4,18 bilhões entre 2006 e 2015

(Malachias et al., 2016).

Segundo a VII Diretriz Brasileira de Hipertensão Arterial, os níveis pressóricos ≥ 140 e/ou 90 mmHg

configuram hipertensão estágio 1. Por outro lado, American Heart Association atualizou suas

diretrizes anteriores e agora define hipertensão arterial estágio 1 como sendo pressão arterial sistólica

≥ 130 mm Hg ou pressão arterial diastólica ≥ 80 mm Hg (Carey & Whelton, 2018; Malachias et al.,

2016).

Os mecanismos propostos para explicar o aparecimento das alterações fisiopatológicas da hipertensão

são complexos, destacando-se: a disfunção endotelial, estresse oxidativo, inflamação e sobrecarga de

cálcio (Briones & Touyz, 2010). Um dos principais focos em pesquisa cardiovascular tem sido

desenvolver abordagens para minimizar essas alterações fisiopatológicas e reduzir a morbidade

relacionada à hipertensão arterial (Kasal & Neves, 2011).

Estudos epidemiológicos demonstraram que a diminuição da incidência das doenças cardiovasculares

(DCV) está associada a mudanças no estilo de vida, incluindo prática regular de atividade física,

controle de peso, combate ao tabagismo e ao alcoolismo e adoção de hábitos alimentares saudáveis

(Fang, Ayala & Loustalot, 2015). Nesse contexto, as pesquisas têm dado enfoque a alimentos

considerados funcionais, como chá verde e vinho tinto, os quais apresentam uma variedade de

substâncias bioativas capazes de atuar na prevenção de DCV (Janega et al., 2014).

O efeito protetor destes alimentos foi atribuído, pelo menos em parte, à presença de compostos

polifenólicos. Estes representam a principal classe de metabólitos secundários presentes nas plantas

e encontram-se amplamente distribuídos no reino vegetal (Ignat, Volf & Popa, 2011). Estudos

descrevem que produtos derivados das uvas, como o vinho tinto, contêm altos níveis de compostos

polifenólicos em sua composição. Vários trabalhos têm demonstrado a relação inversa entre o



consumo de polifenóis do vinho tinto e o risco de desenvolver doenças cardiovasculares, como a

hipertensão (Janega et al., 2014).

O benefício desses compostos frente à hipertensão provém de sua ação antioxidante, antiagregante

plaquetária, vasodilatadora e aumento das concentrações de colesterol HDL. Além disso, a disfunção

endotelial, o remodelamento vascular e inflamação são processos importantes na fisiopatologia da

hipertensão que também são inibidos pelos compostos polifenólicos. (Kane et al., 2015).

Portanto, considerando os impactos negativos da HA na qualidade de vida das sociedades e altos

custos demandados, estratégias de prevenção devem ser priorizadas. Nesse contexto, reconhecendo

aimportância dos efeitos dos compostos polifenólicos na saúde cardiovascular, este trabalho tem

como objetivo ampliar o conhecimento sobre essa temática, com a finalidade de mostrar alternativas

complementares para a prevenção e tratamento da hipertensão arterial. Para tanto, nesta revisão estão

descritas as características fisiopatológicas da hipertensão arterial e citações dos principais benefícios

dos polifenóis do vinho tinto frente aos danos causados pelo aumento da PA.

MÉTODOS

Realizou-se uma revisão bibliográfica sobre a fisiopatologia da hipertensão arterial e sobre os

benefícios do consumo moderado do vinho tinto frente ao sistema cardiovascular, nas áreas de

Medicina e Farmacologia. As informações foram retiradas de artigos científicos publicados nos

bancos de dados PubMed, Scielo, Scirus, Wiley Online Library e Science Direct, sendo a grande

maioria dos últimos 10 anos. (A pesquisa foi realizada em artigos publicados nos últimos 10 anos, mas o trabalho

tem 4 referências clássicas mais antigos.) Os descritores utilizados para a busca dos artigos com o operador

boleano AND foram: hipertensão arterial essencial AND disfunção endotelial AND

hipercontratilidade do músculo liso vascular AND estresse oxidativo AND compostos polifenólicos

AND vinho tinto AND ação antioxidante AND vasodilatação e suas respectivas traduções para o

inglês. Os critérios de inclusão utilizados foram: artigos originais e de revisão que abordavam a

relação da hipertensão arterial e benefícios do consumo do vinho; e que apresentavam disponibilidade

na forma de texto completo. Foram selecionados 51 estudos, pois atendiam os critérios de inclusão

pesquisa. Os critérios de exclusão foram: versões duplicadas de publicações na mesma base de dados

e estudos que não abordassem fatores relacionados à HA ou aos polifenóis frente a esta doença.



REVISÃO DA LITERATURA

As doenças cardiovasculares são, atualmente, umas das principais causas de mortalidade em todo

mundo, sendo responsáveis por cerca de 20% de todas as mortes em indivíduos acima de 30 anos no

Brasil (Ribeiro et al., 2016). Entre as enfermidades cardiovasculares, as doenças cerebrovasculares,

as cardiopatias isquêmicas e a hipertensão arterial sistêmica (HAS) são as mais frequentes (Baena et

al., 2012).

Hipertensão é considerada uma condição clínica de caráter multifatorial, caracterizada por níveis

elevados e sustentados de PA (Malachias et al., 2016). A pressão arterial média (PAM) é determinada

pelo produto do débito cardíaco (DC) pela resistência vascular periférica total (RVPT), expressa pela

equação: PAM = DC x RVPT. A manutenção de níveis pressóricos dentro de uma faixa de

normalidade depende de variações do débito cardíaco (DC), da resistência vascular periférica total ou

de ambos (Brozovich et al., 2016).

A regulação da PA é resultante da ação integrada dos sistemas cardiovascular, renal, neural e

endócrino (Brozovichet al., 2016). Disfunções dos mecanismos de controle da PA contribuem para

alterações da pressão, como as encontradas na HAS. Esta é frequentemente associada a alterações

funcionais e/ou estruturais dos órgãos-alvo, como o coração, encéfalo, rins e vasos sanguíneos, e a

alterações metabólicas, com consequente aumento do risco de eventos cardiovasculares fatais e não-

fatais (Malachias et al., 2016).

A HAS pode ser classificada em primária ou essencial e secundária ou adquirida. Em 5-10% dos

casos, a hipertensão apresenta causa identificável, passível ou não de correção, sendo conhecida como

hipertensão adquirida ou secundária. Dentre as causas da hipertensão adquirida destacam-se: excesso

de mineralocorticoides (hiperaldosteronismo), de glicocorticoides (síndrome de Cushing), de

catecolaminas (feocromocitoma) e doença da artéria renal (Mulvany, 2012).

Para os 90-95% dos casos restantes, a doença é denominada como hipertensão essencial ou primária,

a qual caracteriza-se por uma elevação da pressão sanguínea, sem causa aparente, e está associada a

vários fatores de risco como: predisposição genética, sedentarismo, obesidade, consumo elevado de

álcool e sal (Mulvany, 2012).

A hipertensão está associada com um aumento da resistência periférica total e um débito cardíaco

normal ou diminuído. Com agravamento da hipertensão arterial desenvolve-se uma progressiva

hipertrofia cardíaca. O débito cardíaco permanece nos níveis normais com a progressão da

hipertensão até que nos estágios finais a função cardíaca começa a ser comprometida, quando então,

o débito cardíaco começa a reduzir em função de uma insuficiência cardíaca congestiva (Fazan et

al.,2007).



O aumento da resistência periférica total na hipertensão tem como causa fundamentaluma diminuição

do diâmetro interno das artérias de resistência, originado por alterações estruturais, mecânicas e

funcionais na parede dos vasos sanguíneos (Pintérová, Kunes & Zicha, 2011). A parede das artérias

é constituída por três diferentes camadas heterogêneas, incluindo a camada íntima, média e

adventícia. Cada camada exibe característica histológica, bioquímica e funcional específica e, como

tal, cada uma contribui de forma única para a manutenção da homeostase vascular (Stenmark et al.,

2011).

Mudanças estruturais na parede arterial, como o aumento da espessura parede arterial juntamente com

a redução lúmen do vaso, processo conhecido como remodelação vascular, desempenham um

importante papel no aumento da resistência vascular e no desenvolvimento da hipertensão (Rizzon &

Agabiti-Rosei, 2012).

Mudanças nas propriedades mecânicas das artérias também podem contribuir para o remodelamento

vascular. As propriedades mecânicas passivas de artérias são atribuídas principalmente por deposição

excessiva de colágeno e mudanças na organização das fibras elásticas (González et al., 2006).

Além das mudanças estruturais e mecânicas, a hipertensão está associada com anormalidade da

função vascular. Estas alterações ocorrem em decorrência a desajustes na função das células

endoteliais, musculares e adventícia, contribuindo para o aumento do tônus vascular e elevação dos

níveis pressóricos característico da hipertensão (Laurent & Boutouyrie, 2015).

Estudos mostram que a hipertensão está associada com o aumento da resposta contrátil das células

musculares lisas vasculares. A hipercontratilidade encontrada no músculo liso de hipertensos pode

ser explicada devido à super-regulação de vias de sinalização contracturantes (Goulopoulou&Webb,

2014).

Além das células musculares lisas vasculares,o endotélio vascular também desempenha um papel

importante no controle da resistência vascular periférica, por estar envolvido na produção de potentes

mediadores vasoativos (Serban, Nilius & Vanhoutte, 2010). Dentre esses mediadores, estão os fatores

vasoconstritores e vasodilatadores, que determinam o balanço preciso entre contração e relaxamento

dos vasos sanguíneo (Kim et al., 2011).

Entre os fatores vasoconstritores liberados pelo endotélio vascular destacam-se: tromboxano A2

(TxA2); espécies reativas de oxigênio (ROS); endotelina-1 (ET-1); e angiotensina II (Ang II) (Félétou,

Köhler & Vanhoutte, 2010; Félétou & Vanhoutte, 2009). Já os três principais fatores relaxantes

derivados do endotélio são: óxido nítrico (NO), prostaciclina (PGI2) e o fator hiperpolarizante

derivado do endotélio (EDHF) (Bruno, Virdis & Taddei, 2018).

A liberação desses fatores é essencial para regulação do tônus vascular e manutenção da pressão

sanguínea normal (Giles et al.,2012). Em certas condições patológicas, incluindo a hipertensão

essencial, ocorre uma mudança na função endotelial normal, com consequente desequilíbrio da



produção dos mediadores vasoativos, conhecido como "disfunção endotelial" (Virdis & Taddei,

2016). A fisiopatologia deste fenômeno complexo e envolve múltiplos mecanismos, como redução

da disponibilidade do NO, alterações de respostas mediadas EDHF e aumento da produção de fatores

contracturantes derivados do endotélio vascular (Félétou, 2009).

Nas últimas duas décadas, várias evidências têm demonstrado que o aumento da produção de fatores

vasoconstritores liberados pelo endotélio vascular (EDCFs), incluindo prostanoides derivados da

COX e ROS, é determinante para a disfunção endotelial na hipertensão (Virdis & Taddei, 2016).

O aumento da produção de ROS está intimamente associado com o desenvolvimento da disfunção

endotelial, pois os O2•- formados reagem com o NO produzindo o peroxinitrito (ONOOˉ), o que reduz

a biodisponibilidade desse gás. O ONOOˉ em concentrações elevadas é citotóxico e pode provocar

dano oxidativo em proteínas, lipídios e DNA, além de acelerar a morte celular por apoptose e

necrose(Bruno, Virdis & Taddei, 2018).

O estresse oxidativo se desenvolve em decorrência do aumento da produção de ROS e espécies

reativas de nitrogênio (RNS) e/ou de diminuição da remoção destas espécies pelo sistema

antioxidante (Loperena & Harrison, 2017). Esse processo é descrito como um mecanismo

fundamental para o desenvolvimento da hipertensão, uma vez que altera a reatividade vascular, por

reduzir os mediadores vasorrelaxantes e aumentar os fatores vasoconstritores derivados do endotélio

(Hernanzet al., 2014).

O estresse oxidativo também está associado ao desenvolvimento da remodelação vascular,

característica da hipertensão. Isto ocorre devido às ROS aumentarem a proliferação, migração e

reestruturação de células vasculares, induzirem apoptose das células musculares lisas e aumentarem

a produção proteínas de matriz extracelular, tais como o colágeno (Briones, Arribas & Salaices,

2010).

Considerando os elementos que contribuem para as lesões de órgão-alvos discutidas acima,

intervenções terapêuticas que modulem o estado redox da vasculatura e das plaquetas, a disfunção

endotelial, bem como a ativação imunológica, podem contribuir para reduzir a morbidade relacionada

à hipertensão arterial (Kasal & Neves, 2011).

É inegável que a principal estratégia para deter a incidência da DCV, bem como evitar seus desfechos

negativos são a prevenção primária e a detecção precoce. Nesse contexto, diversos fatores de risco

modificáveis podem ser o alvo no que diz respeito à prevenção da HA, destacando-se o combate ao

excesso de ingestão de sódio e álcool; tabagismo; inatividade física; obesidade e promoção de uma

alimentação saudável, rica em micronutrientes, fibras e compostos bioativos (Damiani Pereira &

Ferreira, 2017; Fang Ayala & Loustalot, 2015).

Descobertas têm apoiado a ideia de que esses compostos bioativos naturais poderiam ter efeitos

benéficos para a prevenção e tratamento de doenças cardiovasculares, como para HAS. Entre os



produtos alimentares amplamente distribuídos na dieta humana, o vinho tinto tem atraído um interesse

considerável como uma fonte potencial de compostos bioativos, tais como compostos fenólicos e

minerais (Kondrashov et al., 2012).

Os compostos fenólicos são metabólitos secundários de plantas, além de serem determinantes da

qualidade nutricional de frutas, legumes e outras plantas (Ignat, Volf & Popa, 2011). Esses compostos

são classificados de acordo com o número de anéis aromáticos e os grupos químicos ligados aos anéis.

Os fenólicos representam os compostos que possuem um único anel aromático contendo um ou mais

grupos hidroxila, enquanto que os polifenólicos são os que têm vários anéis fenólicos dentro da sua

estrutura (Caruana, Cauchi & Vassallo, 2016).

Os compostos fenólicos são divididos em duas classes, os flavonoides e os não flavonóides (Đorđević

et al.,2018). Os não flavonoides incluem os derivados do ácido fenólico (ácidos hidroxicinâmicos e

ácidos hidrobenzóicos) e estilbenos (principalmente o resveratrol), mas também taninos e lignanas.

Os flavonoides são subclassificados em antocianinas, flavonas, isoflavonas, flavonóis, flavanonas e

flavanóis, geralmente chamados catequinas. Esses flavonoides apresentam em sua estrutura dois anéis

aromáticos ligados por um anel heterocíclico, que difere no grau de oxidação (Amiot, Riva & Vinet,

2016).

Estes compostos polifenólicos são um dos parâmetros de qualidade mais importantes dos vinhos, pois

contribuem para suas propriedades organolépticas, como cor, adstringência, aroma e sabor. Além

disso, a maioria destes constituintes do vinho também apresentam propriedades biológicas benéficas

à saúde. Os polifenóis, como os flavonóides, as antocianinas, os hidroxibenzoatos, os

hidroxicinamatos e os estilbenos, os principais compostos de vinho, são bem conhecidos pelo seu

papel na redução do risco de doenças relacionadas ao estresse oxidativo, como cardiovascular,

neurodegenerativo e câncer (Đorđević et al.,2018; Giovinazzo & Grieco, 2015).

Estudo prévio demonstrou que indivíduos do sexo masculino e feminino que consumiram grandes

quantidades de polifenóis apresentaram o menor risco de mortalidade por DCV de 18% em

comparação com aqueles cuja ingestão foi menor (Manna &Maiti, 2017).

Outros trabalhos mostram que os efeitos benéficos dos polifenóis estão associados à restauração da

função endotelial, seja pela diminuição de ROS dos vasos; pelo aumento na produção de NO do

endotélio e da resposta mediada por EDHF; ou até mesmo por prevenirem a redução da

biodisponibilidade NO pelo estresse oxidativo (Auger & Schini-Kerth, 2013).

De fato, os polifenóis do vinho tinto reduzem fortemente o estresse oxidativo na parede arterial de

pacientes com hipertensão. Além disso, podem aumentar a expressão de enzimas antioxidantes como

a catalase e/ou atuar como antioxidantes diretos, ao reagirem diretamente com ROS (Curin &

Andriantsitohaina, 2005).



Os antioxidantes são substâncias que reduzem significativamente os efeitos adversos de ROS e

também de RNS ou ambos sobre as funções fisiológicas normais dos humanos. Já que, estes

compostos atuam retardando ou prevenindo, significativamente, o início ou a propagação da cadeia

de reações de oxidação, mesmo quando são utilizados em concentrações relativamente pequenas

quando comparadas com o substrato oxidável (Valko et al., 2007)

Estudos indicam que além de suas propriedades antioxidantes e vasodilatadoras, os produtos ricos em

fenólicos apresentam a capacidade inibir a expressão de fatores que contribuem para o

remodelamento vascular e cardíaco. Ademais, compostos polifenóis presentes no vinho apresentam

ações antibacteriana, anti-inflamatória e antiagregante plaquetária (Giovinazzo & Grieco, 2015).

Devido a todas essas características, pesquisas desenvolvidas, no mundo inteiro, comprovam que o

vinho, tomado em quantidade moderada, contribui para a saúde do organismo humano, aumentando

a qualidade e o tempo de vida. Estudos epidemiológicos demonstram a relação inversa entre o

consumo de vinho e risco cardiovascular. Essa propriedade do vinho foi evidenciada na França, onde

o alto consumo de vinho foi associada com uma menor taxa de mortalidade por doença cardiovascular

em comparação com outros países com similar consumo de gorduras saturadas, o chamado "Paradoxo

Francês"(Artero et al., 2015).

Comparando-se com países vizinhos, o consumo de vinho no Brasil ainda é considerado baixo,

ficando o consumo médio percapita em torno de 2 litros. Entretanto, apesar disso, o seu comércio

tem se expandido e o produto vem se popularizando, devido às alegações de propriedades benéficas

à saúde (Debastiani et al., 2016).

A composição nutricional das principais marcas de vinho é 86% de água; 12% de etanol; 1% de

glicerol e polissacarídeos ou outros oligoelementos; 0,5% de diferentes tipos de ácidos e 0,5% de

compostos voláteis (Markoski et al., 2016). (Nesse sentido, o vinho é considerado um alimento

funcional, pois além do seu valor nutricional, destina a ser consumido como parte da dieta normal e

contêm componentes biologicamente ativos que oferecem o potencial de melhorar a saúde ou reduzir

o risco de doença (Yoo, Saliba & Prenzler, 2010).

Diversos estudos epidemiológicos e de intervenção sugerem que a ingestão diária recomendada de

vinho tinto é de 200 a 300 mL para homens (correspondente a 20 – 30 g de etanol) e 100 mL a 200

mL para mulheres (correspondente a 10 – 20 g de etanol). Estes valores estão associados à menor

risco de doenças cardiovasculares e mortalidade por todas as causas (Đorđević et al., 2018; Boban et

al., 2016). Essas quantidades estão de acordo com o que preconizam a VII Diretriz Brasileira de

Hipertensão, que é uma dose de álcool para as mulheres e pessoas com baixo peso e duas doses nos

homens, sendo uma dose equivalente a 150 ml de vinho (Malachias et al., 2016).

De fato, estudos de intervenção em humanos demonstraram que o consumo de alimentos ricos em

polifenóis do vinho e da uva reduziram a PA (Greyling et al., 2016). Draijer et al. (2015), ao estudar



indivíduos com hipertensão arterial não tratados e suplementados, durante 4 semanas, com vinho tinto

e suco de uva, encontrou redução na pressão arterial sistólica e diastólica (de 24 horas) em

comparação com o grupo placebo. Além de diminuir em 10% as concentrações plasmáticas do

vasoconstrictor ET-1.

Além disso, o vinho quando ingerido com moderação também pode ser um ótimo estimulante do

apetite, pois o álcool aumenta a produção do suco gástrico, o que dá maior sensação de fome.Os

estudos revelam que o álcool quando consumido moderadamente apresenta efeitos como a

diminuição de fibrinogênio plasmático e atividade antitrombótica (Morais & Locatelli, 2015).

Por outro lado, apesar do vinho ser considerado um alimento funcional, o consumo exagerado pode

resultar em danos à saúde, seja em curto ou em longo prazo. (Yoo, Saliba & Prenzler, 2010). Estes

efeitos estão associados ao risco de acidentes, comportamentos agressivos e violentos. Além disso,

em longo prazo, aumentam os riscos de cirrose hepática, acidente vascular cerebral, pancreatite e

certos tipos de câncer. Assim como os menores devem manter distância do álcool por questões legais

e porque não há comprovação de efeitos positivos com o consumo precoce, também se aconselha

abstinência a gestantes, indivíduos com tendência ao alcoolismo ou portadores de diabetes

descompensado e problemas hepáticos, são casos em que o risco é maior do que qualquer benefício

(Boban et al., 2016).

O álcool quando ingerido em doses elevadas causa letargia, em vários órgãos e sistemas, já que o

consumo em doses maiores que a preconizada pode gerar dependência, vício, além de causar outros

problemas sérios de saúde, como deficiências nutricionais, cirrose hepática, pancreatites,

insuficiência respiratória, doenças no sistema cardiovascular e neurológicas; podendo induzir o coma

e à morte em casos mais extremos (Boban et al., 2016). Nesse contexto, para que o vinho produza

efeitos benéficos à saúde cardiovascular é necessário que o seu consumo seja morado, dentro dos

limites recomendados.


Diante do exposto, evidenciou-se que o consumo moderado do vinho reduz o risco de

desenvolvimento de doenças cardiovasculares, como a hipertensão. Esta ação benéfica está associada

à presença dos compostos polifenólicos na composição dos vinhos tintos. Os compostos polifenólicos

atuam inibindo vários mecanismos envolvidos na fisiopatologia da hipertensão, como a disfunção

vascular e o estresse oxidativo. No entanto, é importante ressaltar que as ações benéficas são

dependentes do consumo moderado do vinho e também do uso contínuo do mesmo.



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Tratamento Farmacológico da Artrite Reumatoide: Estratégias Terapêuticas e

Importância Clínica

Iasmin Ramos da Silva1*, Rosane Gouveia Vilela Machado2 & Michelle Rocha Parise2

1Pós-Graduação em Ciências Aplicadas à Saúde (PPGCAS), Universidade Federal de Goiás – Regional Jataí, Jataí, GO,

Brasil. 2Curso de medicina, Universidade Federal de Goiás – Regional Jataí, Jataí, GO, Brasil.

E-mail: [email protected]

Endereço: Rua Pedro Ludovico, Número 172, Bairro São Pedro, CEP: 75807-380.

Telefone: (64) 9 9918-8635.


3126 Silva, I. R.; Machado, R. G. V.; Parise, M. R. Rev. Bras. Farm. 100 (1): 3125 – 3138, 2019

RESUMO

A artrite reumatoide (AR) é uma doença autoimune crônica, sistêmica, de etiologia desconhecida,

caracterizada por sinovite periférica e manifestações extra-articulares. Acomete aproximadamente

1% da população mundial, em qualquer idade e grupo étnico, principalmente mulheres. É uma

doença incapacitante, devido à destruição articular que causa. O diagnóstico e tratamento precoces

são fundamentais para evitar a progressão clínica da doença. O objetivo deste trabalho foi realizar

uma revisão bibliográfica sistemática integrativa sobre as alternativas de tratamento farmacológico

e esquemas terapêuticos disponíveis para a AR. Este estudo nos forneceu uma visão dos grandes

avanços na compreensão fisiopatológica da doença e o surgimento de novas drogas. O

desenvolvimento mais interessante no tratamento foi o advento dos agentes biológicos. Destacamos

os inibidores de fator de necrose tumoral, moduladores coestimuladores de linfócito T, depletor de

linfócito B, inibidor de interleucina-6 e interleucina-1 e inibidor da atividade de enzimas Jannus

quinases. Com o uso destes, aliados a outras classes existentes, tornou-se possível um melhor

controle da doença. O tratamento e o acompanhamento dos pacientes devem seguir práticas

embasadas em evidências, baseando-se em protocolos disponíveis para o manejo medicamentoso,

buscando sempre a remissão da doença mediante uma abordagem precoce, culminando na

prevenção de danos e incapacidade dos pacientes.

Palavras-chave: Artrite reumatoide, Tratamento farmacológico, Metotrexato, Imunomoduladores.



ABSTRACT

Rheumatoid arthritis (RA) is a chronic, systemic and autoimmune disease, with unknown etiology,

characterized by peripheral synovitis and extra-articular manifestations. Affects about 1% of the

world’s population, at any age or ethnic group, mainly women. Is an incapacitating disease due to

joint destruction it causes. Thus, early diagnosis and treatment are fundamental to avoid a clinical

progression of the disease. The goal of this study was to perform a systematic integrative literature

review about pharmacological alternatives and therapeutic schemes available for RA. This study

provided the perception of the great advances in the comprehension of pathophysiological

mechanisms of RA and the appearance of new drugs. One of the most interesting developments in

RA treatment was the emergence of biological agents. It was highlighted the tumor necrosis factor

inhibitors, T-lymphocyte costimulatory modulators, B-lymphocyte depletor, interleukin-6 and

interleukin-1 inhibitor and Jannus kinases enzyme activity inhibitor. The use of these, accompanied

by another pharmacological classes already employed in RA treatment, makes it possible to better

control the disease. The treatment and monitoring of patients with RA need to follow evidence-

based practices, based on protocols available for medical management, always looking for disease

remission through an earlier approach, culminating in the patient damage and incapacity prevention.

Keywords: Rheumatoid Arthritis, Pharmacological Treatment, Methotrexate, Immunomodulators.



INTRODUÇÃO

A artrite reumatoide (AR) é uma doença inflamatória sistêmica, crônica, de caráter

autoimune e etiologia desconhecida. Destaca-se como uma doença incapacitante, caracterizada por

sinovite periférica e manifestações extra-articulares, podendo levar à destruição articular e óssea,

além de complicações sistêmicas graves. Geralmente manifesta-se de forma simétrica, acometendo

pequenas e grandes articulações, preferencialmente articulações de mãos, pés e coluna cervical,

podendo afetar outros sistemas ou órgãos. Acomete cerca de 1% da população mundial adulta, de

qualquer grupo étnico, principalmente mulheres, em uma proporção de 2:3. Sua incidência anual no

mundo tem sido referida como sendo de 30 casos para cada 100.000 indivíduos. A incidência de AR

aumenta com o avanço da idade e geralmente se inicia entre os 20 e 60 anos, com pico de incidência

aos 45 anos, no entanto, há relatos da doença em todas as faixas etárias (Brasil, 2017; Firestein &

McInnes, 2017; Almeida, Almeida & Bertolo, 2014; Mota et al., 2012; Mota et al., 2011).

Acredita-se que fatores genéticos sejam os maiores responsáveis pelo aparecimento da

doença nos indivíduos, no entanto, fatores hormonais, ambientais, infecções periodontais, além de

tabagismo, podem estar relacionados com a perda da tolerância característica da AR. Do ponto de

vista imunológico, há um desequilíbrio entre citocinas pró e anti-inflamatórias, e o recrutamento de

macrófagos, células T e B, dentre outras, com produção de citocinas, além de prostaglandinas e

metaloproteinases. Tais substâncias podem ativar outras citocinas e células criando uma rede de

citocinas pró-inflamatórias, levando a ativação de fibroblastos, condrócitos e osteoclastos

determinando a degradação da cartilagem articular e erosão óssea (Pinto, Carvalho & Bertolo, 2014;

Firestein & McInnes, 2017).

Para o diagnóstico da AR, deve-se levar em conta achados clínicos e exames

complementares. Exames laboratoriais, histopatológicos ou de imagem, devem ser utilizados

sempre em conjunto, para confirmação do diagnóstico. O colégio Americano de Reumatologia e a

Liga Europeia Contra o Reumatismo (EULAR) estabeleceram em 2010, critérios de classificação da

AR que podem ser usados como auxiliares no diagnóstico da AR, com foco na sua fase inicial,

somando-se pontos atribuídos ao acometimento articular, sorologia para fator reumatoide (FR) e

anticorpos antiproteína/peptídeo citrulinado (anti-CCP), duração dos sintomas e provas de atividade

inflamatória - velocidade de hemossedimentação (VHS) e proteína C reativa (PCR). No caso de

pontuação ≥6, esse paciente é então classificado com AR, no caso de ser ≥4, é suspeita de AR. O

diagnóstico precoce da AR, em especial nos 3 primeiros meses do aparecimento das manifestações

clínicas (AR precoce), representa uma “janela de oportunidade terapêutica”, onde o tratamento

adequado torna-se importante (Mota et al., 2013; Mota et al., 2011; Neogi et al., 2010).



Fatores de mau prognóstico como sexo feminino, tabagismo, início da doença em idade mais

precoce, títulos elevados de anti-CCP e FR, provas de atividade inflamatória (VHS e PCR)

elevadas, articulações edemaciadas em grande número, manifestações extra-articulares, baixo nível

socioeconômico, atividade inflamatória elevada, erosões precoces durante a evolução da doença e

presença do epítopo compartilhado, este último não comumente utilizado na rotina, estão

relacionados à progressão mais rápida da doença, levando à destruição articular precoce, e devem

ser identificados durante o diagnóstico inicial (Venables & Maini, 2018).

Dessa forma, o objetivo principal do tratamento precoce, com terapia medicamentosa

intensiva, consiste em controlar os sintomas, prevenir a progressão do dano articular (erosões), e

normalizar a capacidade funcional e social do paciente, buscando sempre o estado persistente de

remissão clínica ou, quando não for possível, a baixa atividade da doença (Brasil, 2017; Smolen et

al., 2016).

Assim, o objetivo do presente trabalho foi realizar uma revisão bibliográfica sistemática do

tipo integrativa sobre as alternativas de tratamentos farmacológicos e esquemas terapêuticos

disponíveis para a AR, uma doença autoimune incapacitante que acomete milhares de indivíduos

em todo o mundo. A opção pela revisão sobre as alternativas de tratamento disponíveis para a AR,

deve-se à fundamental importância do tratamento farmacológico na melhora da qualidade de vida e

aumento da sobrevida dos portadores dessa doença. Ainda, informações oferecidas pela revisão,

podem contribuir para um melhor entendimento e capacitação dos profissionais da saúde

diretamente ligados aos pacientes portadores da AR, contribuindo para programas de assistência e

aconselhamento dos portadores, bem como informar aos profissionais sobre a importância do

diagnóstico e tratamento precoce da AR, para que os mesmos possam direcionar esses pacientes

para o tratamento adequado.

MÉTODOS

A revisão foi executada segundo Botelho, Cunha & Macedo (2011), seguindo os passos: 1-

definição do tema; 2- formulação da questão da pesquisa e objetivo; 3- estabelecimento de critérios

de inclusão e exclusão; 4- identificação e análise dos estudos selecionados; 5- interpretação dos

resultados; e 6- apresentação da revisão/síntese do conhecimento. Foram utilizadas as bases de

dados: PubMed; Scielo; Periódicos CAPES; Medline. Foram inclusos: artigos científicos de estudos

primários, qualitativos ou quantitativos; publicados em revistas nacionais ou internacionais; e

exclusos: artigos indisponíveis na íntegra e que não abrangeram a temática em questão. Para a busca

dos artigos foram utilizados os seguintes descritores e suas combinações: Artrite reumatoide;

Tratamento farmacológico; Esquema terapêutico; Biossimilares; Medicamentos modificadores do



curso da doença; Drogas anti-TNF; Corticosteroides; Anti-inflamatórios não esteroidais;

Metotrexato; Sulfassalazina; Leflunomida; Antimaláricos.


A terapia medicamentosa da AR envolve o uso de medicamentos anti-inflamatórios não

esteroidais (AINE), corticosteroides, medicamentos modificadores do curso doença (MMCD)

sintéticos e/ou biológicos e drogas imunossupressoras, objetivando sua remissão, o impedimento da

progressão dos danos articulares, e/ou a baixa da atividade (Mota et al., 2013). Para o uso seguro

desses medicamentos, é de extrema importância o conhecimento de suas contraindicações absolutas

antes do início do tratamento (Brasil, 2017).

Visto que a ação dos MMCD não é imediata, no início do tratamento medicamentos

corticosteroides e AINE podem ser prescritos como adjuvantes. Os corticosteroides podem ser

indicados no tratamento sintomático, bem como associados aos MMCD, podendo retardar o

aparecimento de erosões ósseas e trazer benefícios clínicos e radiológicos. Corticoide intra-articular

pode ser utilizado por até 4 vezes ao ano, em pacientes que mantêm a doença ativa em poucas

articulações. A relação risco/benefício da terapia com corticoides é favorável desde que a dose de

administração seja baixa e a duração da terapia seja curta. Em geral, devem ser administrados em

menor dose, pelo menor tempo possível, assim como os AINE (Smolen, 2017; Singh et al., 2015;

Mota et al., 2013).

Os MMCD destacam-se no tratamento da AR pela prevenção de danos e preservação

articular. Os MMCD utilizados no Brasil incluem i) Medicamentos modificadores do curso da

doença sintéticos convencionais (MMCDsc): metotrexato (MTX), sulfassalazina (SLZ),

leflunomida (LEF), antimaláricos (sulfato de hidroxicloroquina e difosfato de cloroquina);

Medicamentos modificadores no curso da doença sintéticos alvo-específicos (MMCDsae): Inibidor

da Janus quinase (JAK) 1 e 3 – (tofacitinibe (TFC)); ii) Medicamentos modificadores do curso da

doença biológicos (MMCDb): Bloqueadores de fator de necrose tumoral (anti-TNF) (adalimumabe

(ADA), certolizumabe pegol, infliximabe), modulador da coestimulação (abatacepte), depletor de

linfócitos B (rituximabe (RTX)), bloqueador do receptor de IL-6 (tocilizumabe (TOCI)), inibidor de

interleucina-1(anakinra); além de drogas imunossupressoras como a azatioprina, ciclofosfamida e

ciclosporina (Smolen, 2017; Singh et al., 2015).

A partir do início do tratamento, são necessárias avaliações clínicas frequentes dos

pacientes, em períodos de 30 a 90 dias. Mediante tais avaliações, é possível realizar ajustes no

tratamento, quando necessário, avaliando os Índices Compostos de Atividade da Doença (ICAD). O

objetivo do tratamento é manter a atividade leve ou garantir a remissão da doença, baseado nesses



índices, caso tais níveis de melhora não ocorram, o tratamento em uso é considerado falho (Brasil,

2017; Mota et al., 2012).

Os MMCD devem ser prescritos a partir do diagnóstico, sendo os MMCD sintéticos

recomendados como primeira linha de tratamento. O MTX é o fármaco padrão utilizado no

tratamento e pode ser prescrito em monoterapia ou combinado com outros MMCD sintéticos,

quando os pacientes apresentam alta atividade da doença ou falha de resposta a doses plenas de

MTX em monoterapia. Se houver contraindicação ao MTX, LEF e SLZ podem ser prescritas como

primeira opção. Em casos onde os pacientes não apresentam fatores de mau prognóstico, os

antimaláricos, como o sulfato de hidroxicloroquina e difosfato de cloroquina podem ser a primeira

opção (Machado et al., 2016; Mota et al., 2012). Se ocorrer falha à monoterapia inicial, com

persistência da atividade da doença após 3 meses com uso de doses plenas, recomenda-se a

substituição do MMCD sintético por outro em monoterapia, ou associado ao sintético em uso. As

associações geralmente recomendadas são: MTX e um antimalárico, MTX e SLZ, MTX e LEF ou

MTX e SLZ com um antimalárico (Brasil, 2017; Gaujoux-Viala et al., 2010).

Estudos trazem que o MTX é um fármaco seguro e eficaz na redução de sintomas e de

danos estruturais, prevenindo a incapacidade funcional dos pacientes, levando à melhora clínica e

radiográfica dos pacientes, sendo semelhante à LEF e superior à outros MMDC sintéticos (Lopez-

Olivo et al., 2014; Gaujoux-Viala et al., 2010; Smolen et al., 2004; Osiri et al., 2003).

Os pacientes devem receber por no mínimo 3 meses os MMCD sintéticos, antes de iniciar

o tratamento com os MMCDb, sendo uma segunda linha de tratamento nos casos onde persistem

dano articular e dor, ou que apresentem efeitos adversos intoleráveis com o uso dos MMCD

sintéticos após 6 meses de tratamento. O protocolo de tratamento da Sociedade Brasileira de

Reumatologia (SBR) de 2017 não aprova o uso de MMCDb na primeira etapa de tratamento

medicamentoso. No entanto, evidências sugerem que um tratamento mais agressivo logo no início,

com uso de um agente biológico pode melhorar os resultados na remissão da doença e limitação dos

danos articulares, diminuindo déficits funcionais (Brasil, 2017; Mota et al., 2012).

As falhas terapêuticas relacionada ao uso de MMCDb podem ser classificadas em falha

primária e falha secundária. É considerada falha primária quando, durante o período ideal de

observação (3 a 6 meses), o medicamento em uso não é capaz de levar ao objetivo terapêutico em

nenhum momento do tratamento. Já a falha secundária consiste na ocorrência de uma resposta

inicial satisfatória ao medicamento, no entanto, um tempo após ocorre piora da atividade e recidiva

da doença. A ocorrência de falhas com uso de MMCDb é devido ao fato de estes possuírem maior

imunogenicidade do que os MMCD sintéticos (Emery, 2012; Rubbert-Roth & Finckl, 2009).

Os MMCDb são eficazes no tratamento da inflamação articular, dano estrutural e

incapacidade funcional, melhorando a fadiga nos pacientes. No caso de falha à primeira linha de



tratamento com pelo menos dois esquemas de MMCD sintéticos, recomenda-se a associação com

um MMCDb ou alternativamente, um MMCDsae como o TFC. É recomendado manter o sintético

em uso (preferencialmente MTX, mas também pode ser SLZ e LEF) e associar um agente

biológico. Somente se houver contra indicação absoluta do uso de agentes sintéticos, recomenda-se

a monoterapia com MMCDb ou TFC. Segundo a EULAR, não há preferência na escolha do

biológico a ser utilizado no tratamento (com exceção do RTX), porém, foram observados melhores

resultados utilizando-se inicialmente os anti-TNF. No entanto, há evidencias de superioridade do

RTX e TOCI em pacientes que já receberam terapia com um anti-TNF. A terapia combinada com

MMCD sintético e um MMCDb possui eficácia superior do que quando administrado apenas um

agente biológico em monoterapia. Deve-se evitar associações entre os MMCDb, devido efeitos

adversos graves, como risco aumentado para infecções. O TFC pode ser prescrito em monoterapia,

ou associado a um agente sintético em caso de falha à MMCD sintético ou agente anti-TNF, no

entanto, ainda existem dúvidas em relação ao uso do TFC a longo prazo, relacionados à menor

experiência com o uso deste (Smolen et al., 2017; Singh et al., 2015).

A terceira linha de tratamento é indicada em caso de falha após 6 meses com terapia

combinada ou monoterapia com MMCDb (exceto CTZ pegol, por 3 meses) ou TFC, com

persistência moderada a alta da atividade da doença. Nesse caso, pode-se realizar a substituição do

agente biológico por outro, ou TFC caso ainda não tenha sido utilizado, em associação com MMCD

sintético (Singh et al., 2015). Recomenda-se que o manejo seja realizado da seguinte forma: se a

atividade da doença estiver de moderada a alta mesmo com o uso de um agente anti-TNF, deve-se

utilizar um agente não anti-TNF ou um segundo anti-TNF. Em caso de falha terapêutica com o não

anti-TNF, utilizar outro não anti-TNF ou o TFC, e se houver falha terapêutica com o anti-TNF,

utilizar um não anti-TNF ou TFC; Ou se a atividade da doença permanecer de alta a moderada

mesmo utilizando um agente não anti-TNF, utilizar outro não anti-TNF. Em caso de falha com o

não anti-TNF utilizar um anti-TNF ou TFC (Singh, Beg & Lopez-Olivo, 2011).

Fármacos como anakinra, sais de ouro e tacrolimo podem ser utilizados, porém o uso

destes deve ser restrito, devido a relação risco-benefício desfavorável apresentada durante o

tratamento (Brasil, 2017). O baracitinibe, ainda não disponível no Brasil, é um inibidor seletivo da

JAK 1 e 2, estudado no tratamento da patogênese da AR, e está associado a melhora clínica e

inibição do dano articular, comparado ao ADA e placebo em pacientes com resposta inadequada ao

MTX (Taylor et al., 2018).

Os imunossupressores também trazem benefício clínico na AR, porém seu uso é bastante

limitado devido aos efeitos adversos a longo prazo, e à superioridade terapêutica dos MMCD. São

recomendados no tratamento de manifestações extra articulares graves (Brasil, 2017; Mota et al.,

2012).



A Tabela 1 resume as classes de medicamentos, os medicamentos, bem como

apresentação, forma de administração e doses recomendadas, para uso em pacientes com AR,

segundo o Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas da Artrite Reumatoide de 26 de dezembro de

2017.

Tabela 1. Classes de medicamentos, apresentação, forma de administração e doses recomendadas para uso

em pacientes com AR, segundo o Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas da Artrite Reumatoide de 26 de

dezembro de 2017.

Anti-inflamatórios não esteroidais (AINE)

Ibuprofeno Comprimidos revestidos de 200,

300 e 600 mg; solução oral de

50 mg/ml.

600 a 2.700 mg/dia, via oral, dividido em 3

administrações.

*Utilizar menor dose e menor tempo possível.

*Considerar uso de inibidor da bomba de prótons.

Naproxeno Comprimidos de 250 ou 500 mg. 500 a 1.000 mg/dia, via oral, divididos em 2

administrações.

*Utilizar menor dose e menor tempo possível.

Corticosteroides

Metilprednisolona

(acetato) intra-articular

Frasco de 40 mg/2mL. 40 ou 80 mg, intra ou periarticular, a cada 3 meses.

Metilprednisolona

(succinato) intravenoso

Frascos de 40, 125, 500 ou

1.000 mg.

1.000 mg/dia, via intravenosa, administrado por pelo

menos 2 horas, por 3 dias consecutivos.

Prednisona Comprimidos de 5 ou 20 mg. *0,3 mg/kg/dia, via oral, divididas em 2 ou 3

administrações e reduzir conforme a melhora

sintomática.

*1 mg/kg/dia, utilizado em casos de manifestações

graves.

Utilizar menor dose e menor tempo possível.

Prednisolona Solução oral de 1 e 3 mg/mL. *0,3 mg/kg/dia, via oral, divididas em 2 ou 3

administrações e reduzir conforme a melhora

sintomática.

*1 mg/kg/dia, utilizado em casos de manifestações

graves.

Utilizar menor dose e menor tempo possível.

Medicamentos modificadores do curso da doença (MMCD) sintéticos

Metotrexato Comprimidos de 2,5 mg; frascos

de 50 mg/2mL.

Iniciar com 10 a 15 mg/semana, via oral, por via

subcutânea ou intramuscular, e aumentar 5 a 7,5

mg/mês até 25 mg/semana em 3 meses de uso.

*Associar a ácido fólico, via oral, 5 a 10 mg/semana.

Sulfassalazina Comprimidos de 500 mg. Iniciar com 500 mg/dia, via oral, divididas em 3

administrações, e após uma semana aumentar a dose

até 2.000 a 3.000 mg/dia.

Leflunomida Comprimidos de 20 mg. 20 mg/dia, ou dias alternados, via oral.

Hidroxicloroquina Comprimidos de 400 mg. Iniciar e manter 6 mg/kg/dia, via oral, até no máximo

400 mg/dia.

Cloroquina Comprimidos ou cápsulas de

150 mg.

Iniciar e manter 4 mg/kg/dia, via oral, até no máximo

250 mg/dia.

Tofacitinibe Comprimidos de 5 mg. 5 mg, administradas 2 x ao dia, via oral.

*Dose deve ser reduzida a 5 mg/dia em pacientes com

comprometimento renal, hepático, e em uso de

potentes inibidores do citocromo P450.

Medicamentos modificadores do curso da doença (MMCD) biológicos

Adalimumabe Seringas preenchidas de 40 mg. Iniciar e manter 40 mg, via subcutânea, 2 vezes/mês.

Certulizumabe pegol Seringas preenchidas de 200 mg. Iniciar em 400 mg, via subcutânea, nas semanas 0, 2 e

4; após, manter com 200 mg duas vezes/mês ou 400

mg a cada mês.

Etarnecepte Frascos-ampola de 25 a 50 mg;

seringas preenchidas de 50 mg.

Iniciar e manter 50 mg, via subcutânea, a cada

semana.



Infliximabe Frascos-ampola de100 mg/10

mL.

3 mg/kg/dose, via intravenosa, nas semanas 0, 2 e 6,

após, manter a mesma dose a cada dois meses.

Golimumabe Seringas preenchidas de 50 mg. Iniciar e manter a dose 50 mg, via subcutânea, 1

vez/mês.

Abatacepte Frascos-ampola de 250 mg ou

seringa preenchida de 125 mg.

*500 mg, via intravenosa, pacientes com menos de 60

kg; *750 mg em pacientes com 60-100 kg; ou 1.000

mg em pacientes com mais de 100 kg, nas semanas 0,

2 e 4, e após, manter a mesma dose a cada mês.

*125 mg, via subcutânea, a cada semana (4

vezes/mês).

Rituximabe Frascos-ampola de 500 mg. Iniciar com 1.000 mg/dia, via intravenosa, nos dias 0 e

14, e após, a cada 6 ou mais meses, conforme

avaliação da atividade da doença.

Tocilizumabe Frascos-ampola de 80 mg. Iniciar e manter 8 mg/kg/dose (dose máxima de 800

mg), via intravenosa, a cada mês.

Imunossupressores

Ciclosporina Cápsulas de 10, 25, 50 e 100

mg; solução oral de 100 mg/mL

em frascos de 50 mL.

Iniciar com 2,5 mg/kg/dia, via oral, em duas

administrações e aumentar 0,5 a 0,75 mg/kg/dia a

cada dois ou três meses, caso não haja resposta até o

máximo 4 mg/kg/dia.

Ciclofosfamida Frascos-ampola de 200 ou 1.000

mg.

Iniciar e manter 600 mg/m2, via intravenosa, em

pulsoterapia mensal por 3 a 6 meses.

Azatioprina Comprimidos de 50 mg. Iniciar com 1 mg/kg/dia, via oral, uma ou duas vezes

ao dia e em caso de não resposta aumentar 0,5

mg/kg/dia a cada mês até 2,5 mg/kg/dia (dose

máxima).

O advento da tecnologia do DNA recombinante possibilitou a produção de medicamentos

biológicos ou biofármacos, uma linhagem nova de drogas produzidas a partir de microrganismos.

Os biossimilares são cópias autorizadas (desenvolvidas após a expiração das patentes) dos

medicamentos biológicos, que são produzidos a partir de células vivas. Podemos citar como

exemplos de biofármacos: anticorpos monoclonais e proteínas de fusão que podem ser utilizados no

tratamento de doenças autoimunes, como a AR. As vantagens dos biossimilares estão na baixa

imunogenicidade e no seu baixo custo (redução de 30%) em relação à biofármacos. No entanto,

vale ressaltar que a opção pela escolha na prescrição de um fármaco biossimilar deve ser discutida

pelo médico, visto que a estrutura de um biossimilar não será idêntica à estrutura do biológico

original e, portanto, o perfil de segurança e eficácia dessas drogas não serão os mesmos (Cecin &

Ximenes, 2015; Fox, 2010).

O primeiro biossimilar aprovado pela ANVISA para uso no Brasil em 2015, foi o

Remsima®, biossimilar do infliximabe. Este possui baixo custo, e apresenta similaridade quanto à

segurança e eficácia, quando comparados ao biofármaco original (Brasil, 2015). Um novo

biossimilar aprovado no Brasil, é o Brenzys™ biossimilar do etarnecepte de 50 mg (Brasil, 2018).

Apesar das diversas estratégias de tratamento disponíveis na atualidade, a escolha do

medicamento deve ser baseada em uma série de evidências encontradas, levando em conta perfil de

segurança, custo, comodidade posológica, tratamento prévio e/ou concomitante. A decisão

compartilhada entre o reumatologista e o paciente é importante e envolve aspectos como:



informação da doença e seus riscos, decisão sobre o alvo terapêutico, os meios potenciais para se

atingir a meta terapêutica, além da discussão sobre os riscos e benefícios da terapia escolhida. O

tratamento bem elaborado da doença, visa assim, a reversão da limitação funcional, melhora da

qualidade de vida, além de aumento da sobrevida dos pacientes, a partir do controle da atividade da

doença, da prevenção de complicações agudas e crônicas, e da inibição da progressão dos danos

articulares, causados pela AR (Brasil, 2017; Singh et al., 2015).

Devemos também dar ênfase na importância da monitorização dos pacientes em relação ao

tratamento medicamentoso, através da avaliação da eficácia e segurança, observando sempre se o

objetivo foi alcançado, no caso, remissão em pacientes com AR de início recente, e a atividade leve

da doença para pacientes com AR de anos de evolução (Brasil, 2017).

CONCLUSÕES

O caráter agressivo da AR ressalta a importância do seu diagnóstico e tratamento precoce, o

que aumenta significativamente as perspectivas de melhora clínica e remissão da doença. Os

medicamentos/esquemas terapêuticos disponíveis na atualidade são diversos, estes apresentam

diferentes mecanismos de ação, e são capazes de modificar o curso da doença. O tratamento e o

acompanhamento dos pacientes com AR devem seguir práticas embasadas em evidências,

baseando-se em protocolos disponíveis para o manejo medicamentoso. Este estudo nos forneceu

uma visão dos grandes avanços na compreensão fisiopatológica da doença e o surgimento de novas

drogas. O desenvolvimento mais interessante no tratamento foi o advento dos agentes biológicos:

inibidores de fator de necrose tumoral, moduladores coestimuladores de linfócito T, depletor de

linfócito B, inibidor de interleucina-6 e interleucina-1; e o inibidor da atividade de enzimas Jannus

quinases, da classe dos MMCDsae. Com o uso destes, aliados a outras classes existentes, como os

MMCDsc, tofacitinibe, além dos adjuvantes AINE, corticosteroides e imunossupressores, tornou-se

possível um melhor controle da doença. É importante ressaltar a importância da monitorização dos

pacientes em relação ao tratamento medicamentoso, para que se possa seguir um tratamento

adequado, buscando a remissão e controle da atividade da doença, minimização da ocorrência de

efeitos adversos e piora do quadro clínico, além de evitar complicações agudas e crônicas,

culminando na prevenção de danos, preservação da capacidade funcional, e melhora da qualidade

de vida destes pacientes.



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Efeitos adversos e perfil de segurança da agomelatina –

literatura científica versus bula do medicamento

Nara Ingrid Lima Souto1, Emerson José Morais2, Tatiana Paschoalette Rodrigues Bachur3

& Gislei Frota Aragão*4.

1Acadêmica do Curso de Enfermagem, Universidade Estadual do Ceará 2Acadêmico do Curso de Enfermagem, Universidade Estadual do Ceará.

3Docente do Curso de Medicina, Universidade Estadual do Ceará. 4Docente do Curso de Medicina, Universidade Estadual do Ceará.

*Universidade Estadual do Ceará – Campus do Itaperi, Centro de Ciências da Saúde, Coordenação do Curso de Medicina.

Av. Dr. Silas Munguba, 1700 – Itaperi, Fortaleza, Ceará. CEP 60.714-903. Fone: 3101-9793. E-mail: [email protected]


3140 Souto, N. I. L. et al Rev. Bras. Farm. 100 (1): 3139 – 3151, 2019

RESUMO

A agomelatina é um novo antidepressivo que age como agonista dos receptores

melatonérgicos MT1 e MT2 e como antagonista dos receptores serotonérgicos 5-HT2c. Com o objetivo

de verificar o perfil de segurança da agomeltaina, foi realizada uma revisão bibliográfica sobre os

efeitos adversos deste fármaco através da busca de artigos científicos publicados entre 2009 e 2017

nas bases de dados Medline e Lilacs e na biblioteca eletrônica ScienceDirect, através do uso dos

descritores agomelatine, adverse effects e toxicity. Foram considerados como critérios de inclusão:

estudos clínicos e epidemiológicos versando sobre os efeitos adversos, efeitos colaterais e toxicidade

da agomelatina, publicados dentro do período estabelecido e escritos no idioma inglês, sendo

selecionados 20 artigos. Os achados dos estudos foram confrontados com os dados disponíveis na

bula do medicamento de referência. Os estudos demonstram que a agomelatina pode causar reações

adversas graves como hepatoxicidade e elevação das enzimas hepáticas, relatados em 10 artigos,

assim como outros eventos adversos moderados e leves como dor de cabeça (11), tontura (8), náuseas

(8), sonolência (7), fadiga (6), ansiedade (5), nasofaringite (4), diarreia (3), dor nas costas (2) e boca

seca (1). Concluímos que, embora apresente comprovado efeito terapêutico, a agomelatina somente

deve ser utilizada em pacientes sob estrito monitoramento profissional devido aos seus potenciais

efeitos adversos, incluindo aqueles não previstos em bula.

Palavras-chave: Agomelatina, Efeitos Adversos, Toxicidade.



ABSTRACT

Agomelatine is an antidepressant which acts throughout a new action mechanism, functioning as a

melatonergic agonist receptors MT1 and MT2 and as a serotonergic antagonist receptors 5-HT2C. A

bibliographic review was performed about the agomelatine’s side effects with the purpose to ratificate

its safety profile. A research in scientific articles published between 2009 and 2017 on Medline and

Lilacs databases, and on Science Direct electronic library was conducted, using the descriptors

agomelatine, adverse effects, and toxicity. The inclusion criteria were clinical trials and

epidemiological studies that versate about the adverse effects, agomelatine’s side effects and toxicity

written in English language. The search resulted on the selection and analysis of 20 articles. The study

findings were compared with the data available on the package insert. The findings showed that

agomelatine may cause severe adverse reactions as hepatotoxicity and can increase serum levels of

liver enzymes, related on 10 articles, as well as another moderated and minor adverse events, as

headache (11), dizziness (8), nausea (8), drowsiness (7), fatigue (6), anxiety (5), nasopharyngitis (4),

diarrhea (3), backache (2) and dry mouth (1). Thus, although the agomelatine presents comproved

therapeutic effects, we conclude that it can be only used on patients under strictly professional

monitoring due to its potential adverse effects, including those not provided for in the package insert.

Keywords: Agomelatine, Adverse Effects, Toxicity.



INTRODUÇÃO

A depressão é uma doença que afeta mais de 300 milhões de pessoas no mundo, segundo

dados da Organização Mundial de Saúde (WHO) em 2017. Trata-se de um distúrbio afetivo

importante e acredita-se que sua etiologia seja multifatorial, incluindo a hipótese monoaminérgica,

que procura explicara ocorrência de depressão como consequência da deficiência de monoaminas

(noradrenalina, dopamina e serotonina) (Bahls, 1999).

O aumento global do uso de antidepressivos é consequência do elevado número de pessoas

acometidas por esta doença. Com isso, a procura por medicamentos mais eficazes e que possuem

menos efeitos adversos, principalmente a longo prazo, tem crescido, pois o tratamento do transtorno

depressivo é complexo e importante do ponto de vista pessoal e populacional, necessitando de uma

boa adesão do paciente (Howland, 2009).

A agomelatina é um composto naftalênico quimicamente designado como N-[2-(7-metoxi-1-

naftil)-etil]acetamida, sendo um análogo estrutural da melatonina (Figura 1). Caracteriza-se por ser

um fármaco antidepressivo que age como agonista dos receptores da melatonina (MT1 e MT2,

presentes na membrana celular) e antagonista dos receptores da serotonina (5-HT2C), podendo atuar

na ressincronização dos ritmos circadianos. É descrita como tendo um perfil de segurança com menos

efeitos colaterais que outros antidepressivos mais comumente utilizados na prática clínica, o que

resulta em uma boa adesão ao tratamento. A agomelatina melhora os sintomas agudos da depressão

quando utilizada no início do tratamento, incluindo os da depressão grave. Apresenta eficácia

antidepressiva em longo prazo e também melhora os sintomas de ansiedade, anedonia e parâmetros

do sono (Sansone & Sansone, 2011).

Figura 1 – Agomelatina: composto naftalênico quimicamente designado como N-[2-(7-metoxi-1-naftil)-

etil]acetamida.

Disponível em:

https://www.sigmaaldrich.com/catalog/product/sigma/a1362?lang=pt&region=BR&gclid=EAIaIQobChMIwOXV85_A

3AIVRIGRCh21gg7TEAAYASAAEgKRnPD_BwE

Embora tenha boa aceitação entre os pacientes e apresente eficácia no tratamento da

depressão, a agomelatina apresenta efeitos adversos descritos na literatura que podem comprometer



seu perfil de segurança, deste modo, o objetivo deste trabalho foi realizar uma revisão de literatura

atualizada sobre os principais efeitos adversos da agomelatina no sentido de tentar demonstrar a

segurança deste fármaco, confrontando os achados da literatura com aqueles disponíveis na bula do

medicamento.

METODOLOGIA

Foi realizada uma revisão bibliográfica sobre efeitos adversos da agomelatina através da busca

de artigos científicos publicados entre os anos de 2009 e 2017 nas bases de dados Medline e Lilacs,

bem como na biblioteca eletrônica ScienceDirect. Os descritores usados para a busca, de forma

individual e combinada, foram: agomelatine, adverse effects e toxicity. Foram incluídos artigos que

versavam sobre os efeitos adversos, efeitos colaterais e toxicidade da agomelatina, publicados dentro

do período estabelecido, escritos na língua inglesa. Foram excluídos artigos em duplicata, aqueles

publicados em outros idiomas que não o inglês, bem como aqueles que não atendiam o objetivo do

presente estudo. Deste modo, foram encontrados 58 artigos dos quais foram selecionados e analisados

20 trabalhos.


A agomelatina, um derivado da melatonina, apresenta-se como nova opção no tratamento da

depressão (Sansone & Sansone, 2011). Porém, são observados efeitos adversos que podem

inviabilizar a utilização deste fármaco em alguns pacientes, tais como a sonolência, náuseas e

hiperidrose, que podem levar a não adesão ao tratamento. A hepatotoxicidade, que pode ocorrer de

forma mais intensa em alguns indivíduos que utilizam a agomelatina em doses altas por um longo

período de tempo, é a manifestação mais grave de efeitos adversos relativos ao uso deste

medicamento.

A seguir, serão apresentados os resultados sobre efeitos adversos (EA) relatados nos artigos

analisados, agregando-os por sistema orgânico afetado. Pelo fato da bula de um medicamento

constituir-se na principal fonte de informação para prescritores e leigos a respeito de determinado

fármaco, os achados serão confrontandos com os EA descritos na bula do medicamento de referência

disponibilizada pena Agência Nacional de Vigilância Sanitária do Brasil (ANVISA) (Rigotto et al.,

2016).



Sistema Digestório

Um dos principais efeitos adversos apresentados com o uso da agomelatina foi observado no

trato gastrointestinal (TGI): náuseas, citado em oito artigos. Outros efeitos adversos observados no

trato digestório foram diarreia e dor abdominal, ambos observados em três estudos, além de

constipação, vômitos, dispepsia, eructações gasosas e sangramento estomacal.

Elevação das enzimas hepáticas pode estar relacionada ao uso de doses maiores de

agomelatina, pois foi observado que pacientes em uso de 50 mg/dia tiveram uma elevação três vezes

maior do que aqueles que tomavam 25 mg/dia. Hussaini e Farrington (2007), descreveram aumento

de alanina aminotransferase (ALT) e fosfatase alcalina. A hepatotoxicidade foi dos efeitos adversos

mais citados e com maior relevância para os autores, mas os fatores de risco para o desenvolvimento

da hepatotoxicidade pelo uso de antidepressivos ainda não estão totalmente esclarecidos. Gahr e

colaboradores (2013) postulam que os danos hepáticos parecem ser idiossincrásicos. Acredita-se

também que a inibição ou a indução da enzima CYP450 pelo uso de alguns antidepressivos pode

aumentar o risco de hepatotoxicidade. Por isso, uma das recomendações é atentar-se para o uso

combinado com outros antidepressivos. A hepatotoxicidade costuma ser assintomática, sendo

descoberta apenas com a realização de testes de função hepática (Voican, 2014).

A bula do medicamento de referência disponibilizada pela Agência Nacional de Vigilância

Sanitária – ANVISA (2016) informa que, nos estudos pré-clínicos, não foi observado nenhum efeito

hepatotóxico em roedores e em primatas nos estudos de toxicidade de dose repetida. No entanto, no

item “Contraindicações”, coloca pacientes com insuficiência hepática ou com transaminases com

valores a partir de três vezes o limite superior ao intervalo normal como sendo contraindicados ao

uso da agomelatina.

Ainda na bula do medicamento, o item “Advertências e precauções” informa que deve ser

realizada monitorização da função hepática, visto que casos de lesão hepática, incluindo insuficiência

hepática, com casos de desfecho fatal ou transplante de fígado em pacientes com, aumento das

enzimas hepáticas excedendo 10 vezes o limite superior normal, hepatites e icterícia, foram relatados

após a comercialização, tendo ocorrido principalmente durante os primeiros meses de tratamento.

Segundo a bula, “o padrão do dano hepático é predominantemente hepatocelular com transaminases

séricas que normalmente voltam aos valores normais na interrupção da agomelatina”.

A bula alerta ainda para o cuidado necessário antes de começar o tratamento e uma vigilância

intensiva “durante todo período do tratamento em todos os pacientes, principalmente os que

apresentam fatores de risco para lesão hepática ou em uso de medicamentos concomitantes associados

ao risco para lesão hepática”. Há indicação de um monitoramento periódico da função hepática que

deve ser iniciado antes do início do tratamento e realizado em períodos após três, seis, doze e vinte e



quatro semanas após o início do tratamento, devendo este monitoramento ser igualmente realizado a

cada vez que for aumentada a dose.

A Quadro 1 resume os efeitos adversos relacionados ao sistema digestório que foram descritos

nos artigos analisados.

Quadro 1 – Síntese dos efeitos adversos da agomelatina no sistema digestório descritos nos artigos analisados.

Autores Ano Efeitos Adversos Dose

Thase et al. 2017 Náuseas e elevação das enzimas hepáticas 25 e 50mg

Laux et al. 2017 Náuseas e hepatotoxicidade 25 e 50mg

Li et al. 2017 Elevação das enzimas hepáticas 25mg

Yatham et al. 2016 Elevação das enzimas hepáticas 25 e 50mg

Akpinar et al 2016 Elevação das enzimas hepáticas 25mg

Yang et al. 2016 Hepatotoxicidade 40 e 140mg

Carvalho et al. 2016 Sangramento gastrointestinal*,

Não relatou náuseas, dispepsia e hepatotoxicidade

Emet et al. 2016 Dor abdominal, náuseas

Não relatou vômitos, pirose* e eructação*

Pleniscar 2014 Elevação das enzimas hepáticas

25 e 50mg e hepatotoxicidade

Voican et al. 2014 Hepatotoxicidade 25 e 50mg

Corruble et al. 2013 Hepatotoxicidade 25 e 50mg

Sansone & Sansone 2011 Náuseas, constipação e diarreia 25 e 50mg

Hopkins 2010 Náuseas Não relatou

Eser, Baghai & Möller 2009 Dor abdominal, náuseas e diarreia 25 e 50mg

Howland 2009 Dor abdominal, náuseas e diarreia 25 e 50mg

*Efeito adverso não descrito na bula do medicamento de referência.

Sistema Nervoso Central

No sistema nervoso central (SNC) os principais efeitos adversos encontrados foram: dor de

cabeça, relatada em 11 estudos; tontura que foi citada em oito artigos e a sonolência verificada por

sete autores. Esses efeitos podem ser decorrentes do próprio mecanismo de ação da agomelatina como

antagonista dos receptores serotonérgicos5-HT2c em que, ao bloquear estes receptores, pode acarretar

no aumento dos níveis extracelulares de noradrenalina (Levitan, Papelbaum & Nardi, 2015). Dor de

cabeça foi um dos mais importantes efeitos adversos associado ao uso de antidepressivos em um

grande estudo retrospectivo de coorte com adultos e adolescentes (Anderson et al., 2012)

Também foram citados como efeitos adversos relacionados ao SNC: insônia, fadiga e

ansiedade, além de pesadelos, atividade hipnótica, sensação de peso na cabeça, depressão e

sonambulismo (Emet et al., 2016; Urade, Mahakalkar & Tiple, 2016). Hipotensão ortostática,

acatisia, reações distônicas, movimentos parkinsonianos, discinesia tardia, efeitos colaterais



cognitivos, distúrbios do sono e abstinência (chamada de síndrome da descontinuação) foram

relatados por Carvalho e colaboradores (2016).

Apesar de dois autores relatarem a insônia como evento adverso, a maioria dos estudos

mostram, na verdade, que a sonolência era mais comum com o uso da agomelatina, isto deve-se ao

fato desta molécula ser um análogo da melatonina, portanto com algumas ações fisiológicas

semelhantes. Isto se torna particularmente útil no tratamento da depressão, visto que distúrbios do

sono configuram-se entre as principais manifestações clínicas dos pacientes (Lauer et al., 1995).

Os dados de segurança pré-clínica descritos na bula do medicamento de referência (2016)

relatam que “foram observados efeitos sedativos em camundongos, ratos e macacos após

administração única ou repetida de doses elevadas”. Dentre as reações adversas observadas após a

comercialização do medicamento, estão citadas cefaleia, tontura e sonolência como “comuns”,

ocorrendo na frequência ≥1/100, <1/10, corroborando os achados dos autores estudados nesta revisão.

Enxaqueca, evento citado na bula como “comum”, não foi descrita pelos autores do presente estudo,

bem como parestesia e síndrome das pernas inquietas, considerados como reações adversas

“incomuns” (frequência ≥1/1.000, <1/100) associadas ao uso do medicamento.

A Quadro 2 resume os efeitos adversos relacionados ao sistema nervoso central que foram

descritos nos artigos analisados.

Quadro 2 – Síntese dos efeitos adversos da agomelatina no sistema nervoso central descritos nos artigos

analisados.


Thase et al. 2017 Dor de cabeça, tonturas

25 e 50mg sonolência, fadiga e ansiedade

Stein et al. 2017 Dor de cabeça e tontura 10 e 25mg

Yatham et al. 2016 Dor de cabeça e sonolência 25 e 50mg

Akpinar et al. 2016 Sedação, tonturas, dor de cabeça e fadiga 25mg

Emet et al. 2016

Dor de cabeça, sonolência, tontura, pesadelo, atividade hipnótica,

sensação de peso na cabeça*, problemas de sono, depressão e

sonambulismo*

Não relatada

Carvalho et al. 2016

Hipotensão ortostática, acatisia, reações distônicas, movimentos

parkinsonianos, discinesia tardia, distúrbios do sono e

abstinência

Não relatada

Levitan, Papelbaum &

Nardi 2015 Sedação, tonturas, dor de cabeça e fadiga 25 e 50mg

Urade, Mahakalkar &

Tiple 2015

Dor de cabeça, sonolência, ansiedade

e insônia 25mg

Sansone & Sansone 2011

Tonturas, insônia, sonolência, ansiedade, dores de cabeça e

fadiga 25 e 50mg

Hopkins 2010 Dor de cabeça e fadiga Não relatada

Eser, Baghai & Möller 2009 Dor de cabeça, sonolência, ansiedade e tontura 25 e 50mg

Howland 2009

Dor de cabeça, tonturas, boca seca, sonolência, fadiga e

ansiedade 25 e 50mg




Sistema Nervoso Periférico

Efeitos adversos relacionados ao sistema nervoso periférico (SNP) foram observados, tais

como boca seca, hiperidrose e sudorese, conforme previsto na bula do medicamento, além de

dificuldade em deglutir e respirar, sendo estes últimos achados não relatados na bula. Os efeitos sobre

o SNP e os autores que os relataram encontram-se listados na Quadro 3.

Quadro 3 – Síntese dos efeitos adversos da agomelatina no sistema nervoso periférico descritos nos artigos

analisados.


Emet et al. 2016 Dificuldade em deglutir e respirar*; sudorese Não relatou

Sansone & Sansone 2011 Hiperidrose 25 e 50 mg

Howland 2009 Boca seca* 25 e 50 mg


Sistema Cardiovascular

Nos artigos analisados, foram descritos efeitos adversos relacionados ao sistema

cardiovascular, incluindo palpitações, taquicardia, hiponatremia, risco aumentado de hipertensão

pulmonar persistente no final da gravidez e hemorragia (Emet et al., 2016; Carvalho et al., 2016)

(Quadro 4). A bula do medicamento de referência não cita efeitos adversos relacionados ao sistema

cardiovascular.

Trato Geniturinário e Disfunção Sexual

A ocorrência de efeitos adversos relativos ao comprometimento do trato geniturinário, tais

como a retenção urinária e a disfunção sexual, foram descritas por Carvalho e colaboradores (2016).

Angst (1998) sugere que a agomelatina parece produzir menor disfunção sexual que os demais

antidepressivos, como o inibidores da recaptação de serotonina (ISRS) (Quadro 4).Os efeitos

adversos relacionados ao trato geniturinário e à disfunção sexual verificados pelos autores não

encontram-se descritos na bula do medicamento de referência.

Metabolismo

Carvalho e colaboradores (2016) correlacionaram disfunções do metabolismo ao uso da

agomelatina, tendo descrito a redução da densidade mineral óssea e a galactorreia

normoprolactinêmica como EAs do uso deste fármaco (Quadro 4). Estes achados não se encontram

descritos na bula do medicamento.



Ganho de peso pode ocorrer normalmente com o uso de outros tipos de antidepressivos, porém

nenhum estudo selecionado nesta revisão apontou ganho ou perda de peso com o uso de agomelatina.

A bula da agomelatina relata a perda ou o ganho de peso como eventos adversos de rara ocorrência

com o uso do fármaco.

Outros Efeitos

O aumento do risco para infecções como nasofaringite e influenza foi demonstrado por vários

autores; no entanto, a bula do fármaco não traz informações a este respeito (Stein et al., 2017; Emet

et al., 2016; Yatham et al., 2016; Gahr, 2014; Eser, Baghai & Möller, 2009). A ocorrência de dor nas

costas (lombalgia) e artralgia, além de edema nos braços e pernas também foram descritos sendo

efeitos previstos em bula (Emet et al., 2016). Thase e colaboradores (2017) relataram a ocorrência de

reações alérgicas relacionadas ao uso da agomelatina, como prurido generalizado e exantema,

também citando a irritabilidade como efeito adverso, citados O estudo feito por Carvalho e

colaboradores (2016) relatou que houve aumento do risco para diferentes tipos de câncer (Quadro 4).

Quadro 4 – Síntese dos efeitos adversos da agomelatina em diferentes sistemas descritos nos artigos analisados.

Sistema cardiovascular


Emet et al. 2016 Palpitações* e taquicardia* Não relatou

Carvalho et al. 2016

Hiponatremia*, risco aumentado de hipertensão pulmonar persistente no

final da gravidez* e hemorragia* Não relatou

Trato geniturinário


Carvalho 2016 Retenção urinária* e disfunção sexual* Não relatou

Metabolismo


Carvalho et al. 2016 Redução da densidade mineral óssea* e galactorreia

normoprolactinêmica* Não relatou

Outros sistemas


Stein et al. 2017 Nasofaringite* e dor nas costas 10 e 25 mg

Thase et al. 2017 Prurido generalizado, exantema e irritabilidade 25 e 50 mg

Carvalho et al. 2016 Risco aumentado para diferentes tipos de câncer* Não relatou

Emet et al. 2016

Nasofaringite*, artralgia*, edema nos braços

e nas pernas e exantema Não relatou

Yatham et al. 2016 Nasofaringite* 25 e 50 mg

Gahr 2014 Influenza* 25 e 50 mg

Sansone &

Sansone 2011 Dor nas costas 25 e 50 mg

Eser, Baghai &

Möller 2009 Nasofaringite* 25 e 50 mg

**Efeito adverso não descrito na bula do medicamento de referência.



A bula de um medicamento constitui-se na principal fonte de informação para prescritores e

leigos a respeito de um fármaco (Rigotto et al., 2016). No entanto, a literatura analisada nesta revisão

revelou 20 efeitos adversos não citados na bula da agomelatina, demonstrando a necessidade de uma

vigilância e monitorização permanente dos pacientes sob uso deste medicamento. Profissionais de

saúde, em especial prescritores, devem estar atentos à ocorrência de efeitos adversos não previstos.

CONCLUSÕES

É comum muitas vezes a crença de que um medicamento de nova geração também possa ter

menos efeitos colaterais, porém mesmo com efeito terapêutico e eficácia comprovados, o uso da

agomelatina requer monitoramento profissional rigoroso devido a possibilidade de ocorrência de uma

série de efeitos adversos que podem comprometer a adesão ao tratamento, além da potencial

gravidade de alguns deles, tal como a hepatotoxicidade. A observação da ocorrência de efeitos

adversos não previstos na bula do medicamento demonstra a importância da vigilância e

monitoramento ao paciente em uso de agomelatina. Portanto, faz-se necessário ponderar o risco-

benefício do uso da agomelatina para um uso mais seguro deste fármaco na prática clínica.

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http://www.who.int/en/news-room/fact-sheets/detail/depression

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Conhecimento dos farmacêuticos sobre a prescrição farmacêutica no

município de Videira, SC

Knowledge of pharmacists on pharmaceutical prescriptions in the city of Videira, state of

Santa Catarina

Lucas André Arcari1 & Bibiana Paula Dambrós2*

1Acadêmico do Curso de Farmácia da Universidade do Oeste de Santa Catarina (UNOESC) 2Docente. Curso de Farmácia. Universidade do Oeste de Santa Catarina (UNOESC)

* Rua Paese, 198 - Bairro Universitário, Videira - SC/Brasil CEP: 89560-000 Tel.: (49) 3533-4400. E-mail:

[email protected]


3153 Arcari, L. A., Dambrós, B. P. Rev. Bras. Farm 100 (1): 3153 – 3164, 2019

RESUMO

A atuação do Farmacêutico tem influências positivas na racionalização do uso de medicamentos.

Com o intuito de fortalecer essa atuação, o Conselho Federal de Farmácia publicou duas resoluções

para regulamentar as atribuições clínicas do farmacêutico e a prescrição farmacêutica. O objetivo

desta pesquisa foi avaliar o conhecimento dos farmacêuticos de Videira, SC, sobre a resolução nº

586/2013, que regula a prescrição farmacêutica, através da aplicação de um instrumento de pesquisa,

em outubro de 2016. Os resultados mostraram que 97,5% declararam ter ouvido sobre a resolução;

destes, 92,3% sabiam realmente do que se tratava e quais medicamentos esta resolução permite a

prescrição; mas somente 10% dos respondentes afirmaram realizar documentalmente; e 7,5%

afirmaram possuir especialização em prescrição farmacêutica. As dificuldades na implementação

desse serviço, segundo os farmacêuticos, são a expectativa do baixo retorno financeiro pelo serviço

e a procura pelo menor preço de medicamentos. A falta de curso de especialização no município foi

apontada como motivo determinante pela ausência de especialização. Um dos grandes desafios é a

aceitação dos próprios farmacêuticos das mudanças necessárias para a implementação das atribuições

clínicas do farmacêutico, abandonando a prática da indicação informal, voltando-se para a realização

de serviços no âmbito da farmácia clínica.

Palavras-chave: Assistência Farmacêutica. Farmacêuticos. Medicamentos sem prescrição.



ABSTRACT

The performance of pharmacists has a positive influence on the rationalization of medication use, and

with the aim of strengthening this work, the Federal Council of Pharmacy published two resolutions

that regulate the clinical attributions of pharmacists and the pharmaceutical prescription. The

objective of this study was to evaluate the knowledge of pharmacists from the city of Videira, state

of Santa Catarina, on resolution no. 586/2013, which regulates the pharmaceutical prescription, by

means of a research instrument that was applied in October 2016. The results showed that 97.5% of

the participants stated having heard of the resolution, of these, 92.3% really knew what it is about and

which medications this resolution allows to be prescribed, but 10% of the participants stated doing it

in a documentary way, and 7.5% stated having a specialization in pharmaceutical prescription. The

difficulties found in the implementation of this service, according to the pharmacists, are the

expectation of low payback for the service and the search for cheaper medications. The lack of a

specialization course in the city was pointed out as the determining reason for them not having this

degree. One of the major challenges is the acceptance, by these professionals, of the changes needed

to implement the clinical attributions of pharmacists, quitting informal indications and focusing on

the services of the clinical pharmacy scope.

Keywords: Pharmaceutical Care. Pharmacists. Nonprescription Drugs



INTRODUÇÃO

A reconfiguração do papel do profissional farmacêutico nas farmácias revela a necessidade

de um preparo adequado para a atuação clínica em termos de conhecimento e habilidades no âmbito

das relações interpessoais (Reis et al., 2015).

O farmacêutico encontra-se em local estratégico para combater a prática da automedicação e

promover o uso racional de medicamentos, uma vez que as farmácias e drogarias são

estabelecimentos de amplo alcance à população (Oliveira et al., 2017), o que impõe a este profissional

assumir um papel bem definido no restabelecimento da saúde e prevenção de doenças (Fonseca et al.,

2017).

A Organização Mundial da Saúde (OMS) estabelece princípios para o uso racional de

medicamentos. Em primeiro lugar, se há necessidade do uso do medicamento, que se receite o

medicamento apropriado, fazendo a melhor escolha, de acordo com eficácia e segurança. Além disso,

que seja prescrito na forma farmacêutica, doses e período de tratamentos adequados. Estabelece

também, que esse medicamento esteja disponível de modo adequado, a um preço acessível e que

responda aos critérios de qualidade exigidos, que seja dispensado em condições adequadas, com a

necessária orientação e responsabilidade como igualmente, cumpra-se o tratamento prescrito (WHO,

2002).

Nesse contexto, a atuação do farmacêutico tem influências positivas na adesão ao tratamento,

racionalização do uso de medicamentos e minimização de erros quanto à administração. Além disso,

a Atenção Farmacêutica proporciona o benefício direto ao paciente, garantindo a ele um tratamento

farmacológico apropriado, personalizado, efetivo, seguro e cômodo, reduzindo custos com a saúde e

melhorando a qualidade de vida (Santos et al., 2017).

Com intuito de fortalecer a atuação do farmacêutico, o Conselho Federal de Farmácia (CFF)

publicou duas resoluções, a de nº 585 e a de nº 586, em 29 de agosto de 2013, que regulamentam,

respectivamente, as atribuições clínicas do farmacêutico e a prescrição farmacêutica (Brasil, 2013a;



Brasil, 2013b), ambas reforçadas pela lei nº 13.021, de 8 de agosto de 2014, que dispõe sobre o

exercício e a fiscalização das atividades farmacêuticas (Brasil, 2014).

Na mesma direção, em 2017, as Diretrizes Curriculares Nacionais dos cursos de graduação

em Farmácia foram atualizadas, incentivando uma formação que esteja na interface com a saúde

pública e integrada ao Sistema Único de Saúde (Brasil, 2017).

Nesse contexto, valorizar e qualificar a prática farmacêutica para o atendimento dos clientes

tem sido importante, dado o potencial educativo desses profissionais nas farmácias e drogarias

(Brandão, 2017).

Para os propósitos da resolução nº 586, define-se a prescrição farmacêutica como ato pelo

qual o farmacêutico seleciona e documenta terapias farmacológicas e não farmacológicas, e outras

intervenções relativas ao cuidado da saúde do paciente, visando à promoção, proteção e recuperação

da saúde, e à prevenção de doenças e de outros problemas de saúde (Brasil, 2013b).

No artigo 5° desta resolução está descrito que o farmacêutico poderá realizar a prescrição de

medicamentos e outros produtos com finalidade terapêutica, cuja dispensação não exija prescrição

médica, incluindo medicamentos industrializados e preparações magistrais - alopáticos ou

dinamizados -, plantas medicinais, drogas vegetais e outras categorias ou relações de medicamentos

que venham a ser aprovadas pelo órgão sanitário federal para prescrição do farmacêutico. No artigo

6°, está delineado que é permitido ao farmacêutico prescrever medicamentos cuja dispensação exija

prescrição médica, desde que condicionado à existência de diagnóstico prévio e, apenas quando

estiver previsto em programas, protocolos, diretrizes ou normas técnicas, aprovados para uso no

âmbito de instituições de saúde ou quando da formalização de acordos de colaboração com outros

prescritores ou instituições de saúde (Brasil, 2013b).

Além disso, esta resolução define que o processo de prescrição farmacêutica seja constituído

por sete etapas, descritas como identificação das necessidades do paciente relacionadas à saúde,

definição do objetivo terapêutico, seleção da terapia ou intervenções relativas ao cuidado à saúde,

redação da prescrição, orientação ao paciente, avaliação dos resultados e documentação do processo

de prescrição (Brasil, 2013b).

Sendo assim, o presente estudo teve como objetivo principal avaliar o conhecimento dos

profissionais farmacêuticos atuantes no município de Videira, SC, sobre a Resolução CFF nº

586/2013, que regulamenta a Prescrição Farmacêutica.

MÉTODOS

Foi realizada uma pesquisa descritiva, exploratória de natureza quantitativa, no município de

Videira, localizado no meio-Oeste de Santa Catarina, que tem território de 384,521km² e população



estimada de 52,066 habitantes (IBGE, 2017). Este município, no período de outubro de 2016, possuía

22 farmácias de natureza privada em funcionamento.

O instrumento de pesquisa foi composto por onze questões objetivas e fechadas (Tabela 1),

desenvolvido pelos autores, que tinham como objetivo avaliar o conhecimento do profissional

farmacêutico sobre a Resolução do CFF nº 586/2013 (Brasil, 2013b).

Tabela 1. Instrumento de pesquisa utilizado nas entrevistas.

1- Há quanto tempo realizou sua graduação em Farmácia?

1. Antes de 2000

2. De 2000 à 2005

3. De 2006 à 2010

4. A partir de 2011

2- Você já ouviu falar sobre a resolução nº 586 de 29 de agosto

de 2013 do Conselho Federal de Farmácia?

1. Sim

2. Não

3- Sobre o que se trata esta resolução?

1. Sobre a assistência farmacêutica.

2. Sobre a atenção farmacêutica.

3. Sobre as atribuições clínicas do farmacêutico.

4. Sobre a prescrição farmacêutica.

4- Quais medicamentos podem ser prescritos segundo esta

resolução?

1. Medicamentos com tarja vermelha

2. Medicamentos com tarja preta

3. MIP´s

4. Qualquer medicamento

5- Você realiza prescrição farmacêutica? 1. Sim

2. Não

6- De que forma?

1. formal, apenas redigindo.

2. formal, redigindo e documentando.

3. Informal, sem qualquer documentação.

7- Você possui especialização em Prescrição Farmacêutica? 1. Sim

2. Não

8- Se não, você faria? 1. Sim

2. Não

9- Em sua opinião, qual a maior dificuldade na implementação

do serviço de prescrição farmacêutica em seu ambiente de

trabalho? (Múltipla escolha)

1. Falta de espaço físico apropriado

2. Falta de investimento

3. Baixo retorno financeiro pelo serviço

4. Seguir ordens superiores

10- Qual a dificuldade na aceitação do serviço pelos pacientes?

(Múltipla escolha)

1. Falta de confiança no farmacêutico

2. Falta de interesse pelo serviço

3. Falta de tempo para receber o serviço

4. A busca pelo preço se engrandece, deixando de lado a

procura por um bom atendimento e serviços de qualidade.

11- Escolha (o) ou (os) motivo (s) que você acredita ser mais

determinante para a prescrição farmacêutica ainda não ter a

repercussão esperada no lançamento da resolução? (Múltipla

escolha)

1. Falta de conhecimento do profissional.

2. Falta de interesse em fazer um curso de aperfeiçoamento.

3. Falta de tempo, devido aos horários e escalas de trabalho.

4. Falta de curso de especialização na cidade.

12- Com o avanço do comércio de medicamentos e a

concorrência se tornando cada vez mais acirrada, o que pode se

tornar um diferencial para ganho dessa “disputa” por clientes?

1. Propaganda.

2. Experiência.

3. Prática de serviços diferenciados.

4. Preço dos medicamentos.

Fonte: Os autores (2018)



A pesquisa foi aprovada pelo Comitê de Ética em Pesquisa da Universidade do Oeste de Santa

Catarina (UNOESC) CAEE 59631016.5.0000.5367 e parecer de aprovação número 1.758.167.

Foram convidados a participar todos os farmacêuticos em atividade nas farmácias da rede

privada do município. Como critérios de inclusão dos sujeitos na pesquisa baseou-se na inscrição

ativa no Conselho Regional de Farmácia de Santa Catarina e profissionais em atividade nas farmácias

da rede privada do município, e os critérios de exclusão foram os profissionais não empregados em

farmácias de natureza privada, os farmacêuticos que se encontravam em férias ou em licença

maternidade.

Os encontros para entrevista com os profissionais aconteceram em ambiente propício,

acordado com o participante através de prévio contato telefônico. A participação ocorreu de forma

voluntária e autorizada, por meio da assinatura do termo de Consentimento Livre e Esclarecido

(TCLE), no qual estava delineado o teor da pesquisa. As análises dos dados foram efetuadas através

de estatística descritiva (média e desvio padrão), e frequência utilizando o programa estatístico

SPSS® (versão 21.0 para Windows).


As entrevistas foram previamente agendadas e realizadas no ambiente de trabalho do

profissional farmacêutico, em sala separada e individualmente. O instrumento de pesquisa foi

aplicado pelo pesquisador e a resposta automaticamente transcrita.

Atenderam o critério de inclusão e exclusão do estudo 41 farmacêuticos. Destes, apenas um

se negou a participar da pesquisa. Na entrevista dos 40 farmacêuticos foi possível verificar, conforme

Tabela 2, a predominância de participantes do gênero feminino e farmacêuticos formados a partir de

2011.

Tabela 2. Caracterização dos profissionais farmacêuticos entrevistados em relação a gênero e

ano de graduação em Farmácia.

Gênero N

40

%

100 Masculino 13 32,5

Feminino 27 67,5

Ano de graduação em farmácia N

40

%

100

Antes de 2000 3 7,50

Entre 2000 e 2005 10 25,0

Entre 2006 e 2010 13 32,5

A partir de 2011 14 35,0

Legenda: N: número de farmacêuticos entrevistados. %: percentual dos entrevistados.

Fonte: Os autores (2018)

Em relação ao conhecimento sobre a resolução CFF nº 586/2013 (Brasil, 2013b), 97,5% (39)

dos participantes declararam já ter ouvido falar sobre ela. Percentual muito semelhante foi encontrado



nos estudos realizados por Soares e outros colaboradores (2016), na cidade de Maringá-PR e Silva e

colaboradores (2016), no município de Pindamonhangaba – SP, que apresentaram, respectivamente,

99,4 e 95,24%.

Dos 39 participantes que afirmaram já ter ouvido falar sobre a resolução, 92,3% (36) sabiam

exatamente do que se tratava a Resolução e de quais medicamentos ela permite a prescrição nas

farmácias de dispensação. Resultados parecidos foram encontrados por Silva e outros (2016), no qual

95,24% dos farmacêuticos entrevistados, também possuíam conhecimento sobre a existência da

resolução. No entanto, no estudo realizado por Soares e outros colaboradores (2016), 60,4% relataram

saber completamente o que é a prescrição farmacêutica e, destes, 59% possuíam o conhecimento

sobre a permissão da prescrição de medicamentos isentos de prescrição (MIP).

Ao serem questionados sobre a prática farmacêutica de indicação terapêutica, 92,5% (37) dos

farmacêuticos afirmaram realizar. Já no estudo desenvolvido por Soares e seus colaboradores (2016),

verificou-se que 79,3% realizavam a indicação farmacêutica. Correr e Otuki (2013) afirmam que a

indicação de medicamentos pelo farmacêutico no balcão da farmácia sempre existiu informalmente

e os números dessa prática continuam sendo altos, chegando muito próximos à totalidade dos

entrevistados.

Com relação à execução de prescrição farmacêutica, que segundo a Resolução inova ao

considerar a prescrição como uma atribuição clínica do farmacêutico, define sua natureza, especifica

e amplia o seu escopo para além do produto e descreve seu processo na perspectiva das boas práticas,

estabelecendo seus limites e a necessidade de documentar e avaliar as atividades de prescrição (Brasil,

2013b), observou-se que 10% (4) dos entrevistados afirmaram realizar formalmente, redigindo e

documentando. Valores maiores foram encontrados no estudo realizado por Silva e seus

colaboradores (2016), no qual 33,33% (7) dos farmacêuticos entrevistados afirmaram realizar a

prescrição documentada.

É importante salientar que a publicação dessa resolução teve como objetivo influenciar os

profissionais a desenvolverem e aperfeiçoarem a prática de prescrição seguindo diferentes modelos,

realizada de forma independente ou em colaboração com outros profissionais da equipe de saúde,

acarretando em benefícios e, além disso, salientar que a concepção de prescrição não se limita à ação

de recomendar algo ao paciente, podendo incluir nesse processo, a seleção de opção terapêutica, a

oferta de serviços farmacêuticos, ou o encaminhamento a outros profissionais ou serviços de saúde

(Brasil, 2013b).

Dos 40 participantes, 7,5% (3) afirmaram possuir especialização em prescrição farmacêutica,

e entre os 37 que não possuíam, somente 40,54% (15) mostrou interesse em efetuar especialização na

área. Já no estudo realizado por Silva e demais autores (2016), relata que 71,43% dos farmacêuticos



responderam já terem realizado algum tipo de aperfeiçoamento na área, e desses, 40% realizam a

prescrição farmacêutica.

Os resultados obtidos neste estudo, no qual se observou um número pouco expressivo na

prática dos serviços farmacêuticos e o baixo interesse pela especialização na área de prescrição vão

ao encontro do observado por Reis e seus colaboradores (2015), que chamaram a atenção para a falta

de conhecimento dos profissionais em relação à prática clínica.

A falta de tempo foi indicada, em estudo realizado por Correr, Pantarolo e Ribeiro (2013),

como a principal limitação para a busca por atualizações. Já o estudo de Paiva e Brandão (2014)

observou ser muito comum que os profissionais exerçam diversas funções dentro do estabelecimento

em que trabalham, dividindo o tempo da atenção ao paciente com funções como estoquista, balconista

e gerente, entre outras. Fato esse que foi analisado por Oliveira e demais autores, (2017), estudo no

qual farmacêuticos mencionaram a imposição de muitas farmácias para que desenvolvam,

principalmente, atividades administrativas e de gerência.

Quando perguntados quais seriam as maiores dificuldades na implementação do serviço de

prescrição farmacêutica no ambiente de trabalho, 42,10% (24) dos entrevistados apontaram o baixo

retorno financeiro pelo serviço; 31,58% (18) a falta de espaço físico apropriado; 15,79% (9) a falta

de investimento; e 10,53% (6) afirmaram estar seguindo ordens de superiores para a não realização

do serviço. Segundo estudos, a falta de local apropriado foi a dificuldade mais citada na literatura

pesquisada (Silva et al., 2016; Pereira; Freitas, 2008).

Também foi questionado aos profissionais farmacêuticos quais seriam, na opinião deles, as

maiores dificuldades na aceitação dos serviços clínicos farmacêuticos pelos pacientes. 45,45% (25)

dos entrevistados afirmaram que a busca pelo melhor preço dos medicamentos é a primeira

preocupação do assistido, em detrimento da procura por um atendimento personificado, com serviços

de qualidade.

De acordo com os profissionais consultados por Silva e outros (2016), o interesse apenas pelo

preço do medicamento foi a maior dificuldade apontada com relação ao usuário. Além disso, 27,27%

(15) relataram a falta de interesse pelo serviço; 18,18% (10) a falta de tempo para receber o serviço;

e 9,10% (5) afirmaram ser a falta de confiança do próprio farmacêutico para realizar a prática clínica.

Para Angonesi e Sevalho (2010), a mudança na realidade dos serviços farmacêuticos prestados em

farmácias e drogarias precisa ser acompanhada de uma reorganização dos serviços. Este mesmo autor

afirma que “Não é tarefa fácil ter uma atitude diferente nas atividades direcionadas aos usuários de



medicamentos, principalmente pela aceitação dos próprios pacientes, mas é necessário realizar

mudanças na prática profissional com o objetivo de melhorar o atendimento à saúde”.

O motivo mais determinante para a prescrição farmacêutica não ter, ainda, a repercussão

esperada no lançamento da resolução, segundo os farmacêuticos entrevistados, foram 44,44% (24)

pela falta de curso de especialização na cidade, o que corrobora com a opinião de 52,5% dos

farmacêuticos pesquisados por Soares e demais autores colaboradores do estudo (2016), que a oferta

de curso de especialização pelo Conselho Regional de Farmácia (CRF) seria determinante para

melhorar as capacitações. Outro motivo, apontado por 33,33% (18), foi a falta de tempo, devido aos

horários e escalas de trabalho. Também no estudo de Soares e outros (2016), a falta de tempo foi

outro fator impeditivo para a realização da prescrição farmacêutica por 38,1% dos farmacêuticos

entrevistados.

Além disso, a falta de conhecimento do profissional em relação à prescrição farmacêutica foi

um dos fatores também elencados por 12,97% (7) dos farmacêuticos. De acordo com Fegadolli e

outros autores (2010), para que seja possível implantar a prática da prescrição farmacêutica, é

necessário superar a barreira do despreparo. Dessa forma, é imprescindível que os Conselhos

Regionais e Federal de Farmácia ampliem a divulgação desta prática, tendo em vista que a

regulamentação da prescrição farmacêutica é recente.

Soares e seus colaboradores (2016) evidenciaram em seu estudo que há dificuldade em discutir

os resultados da pesquisa em literatura, considerando a escassez de publicações atuais que abordam

o tema da prescrição farmacêutica e alertam sobre a necessidade de ações conjuntas entre entidades

de classe, com intuito de ampliar as discussões e esclarecimentos na formação e na prática dos

profissionais. Ações como essas ampliariam o conhecimento dos profissionais farmacêuticos sobre a

Resolução 586/2013 (Brasil, 2013b), bem como a sua aplicação.

Fato que chamou atenção dos pesquisadores, foi que 9,26% (5) dos farmacêuticos afirmaram

que o motivo mais determinante por não praticarem a prescrição, é o desinteresse em fazer um curso

de aperfeiçoamento. Este dado pode ser explicado pelas observações feitas no estudo desenvolvido

por Santos, Lima e Vieira (2005), o qual constatou que os profissionais que atuam em farmácias e

drogarias especializam-se muito menos do que os profissionais que trabalham em outras áreas da

profissão farmacêutica. Colaborando com essa concepção, há o relatado por Fonseca e colaboradores

(2017), em seu estudo, no qual constataram que o farmacêutico brasileiro não possui conhecimento

satisfatório para a realização de serviços elementares intrínsecos ao âmbito da Farmácia Clínica.

Além disso, segundo Oliveira e outros autores (2017), o setor de dispensação é visto pelos

farmacêuticos como um local de passagem, até surgir uma proposta melhor. Essa postura diante da



atuação profissional pode estar entre os motivos que leva a Prescrição Farmacêutica não ter a

repercussão e aplicação esperada.

Curiosamente, para 59,62% (31) dos entrevistados, a prática de serviços diferenciados pode

ser um diferencial para o ganho da disputa por clientes entre farmácias. Disputa essa, que com o

avanço do comércio de medicamentos, tem se tornado cada vez mais difícil. Para Pereira e

colaboradores (2008), o fator comercial deve ser substituído pela concepção de serviços avançados

de saúde, e ainda, segundo Oliveira e outros autores (2017), boas estratégias de marketing tendem a

fidelizar o usuário de medicamentos.

Vários caminhos existem, e cada empresa escolhe uma forma de atender seus clientes, mas os

serviços diferenciados, personalizados e realizados de forma correta, podem fidelizar os pacientes

mais exigentes, que buscam por um atendimento de qualidade.


Um dos grandes desafios que impede os farmacêuticos de realizarem a prescrição

farmacêutica é a aceitação dos próprios profissionais farmacêuticos dessa atuação. O grande número

de profissionais que realizam ainda a indicação farmacêutica e a baixa adesão à prática da prescrição

mostram que esse indivíduo não tem segurança e conhecimento adequado para sua efetivação. E mais,

a falta de interesse dos pacientes pelos serviços clínicos do farmacêutico também pode ocorrer porque

essa nova prática atrelada a este profissional é ainda pouco conhecida pela população.

É evidente que as deficiências estruturais resultam em impacto negativo sobre a realização de

tarefas clínicas do farmacêutico em farmácias no Brasil.

Com os resultados obtidos e as análises de outros estudos observados, conclui-se que a

prescrição farmacêutica é conhecida pelos profissionais, entendida, mas pouco praticada.

Mudanças curriculares dos cursos de farmácias e aumento de capacitações pelo Conselho

Profissional são de extrema importância para aumentar a segurança dos farmacêuticos frente à

realização do serviço de prescrição farmacêutica.

Este artigo é original e resultado do Trabalho de Conclusão de Curso, com financiamento próprio. Os

autores declaram que não há conflitos de interesse.



REFERÊNCIAS

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brasileiro. Ci. Saúde Col. 15(1): 3603 – 3614, 2010.

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REVISTA BRASILEIRA DE FARMÁCIA – ISSN 2176 – 0667 (on line)

BRAZILIAN JOURNAL OF PHARMACY

Volume 100 Número 1 Janeiro / Abril - 2019

EXPEDIENTE

Editores Emeritos Nuno Alvares Pereira (in memoriam) Levy Gomes Ferreira Salvador Alves Pereira (in memoriam)

Editora-chefe Dr. Luciene de Oliveira Morais

Conselho Editorial Benedito Carlos Cordeiro (Universidade Federal Fluminense) Carla Valeria Vieira G. Feraz (Universidade Federal Fluminense) Cleverton Kleiton F. de Lima (Universidade Federal do Rio de Janeiro) Debora Omena Futuro (Universidade Federal Fluminense) Elizabeth Valverde (Universidade Federal Fluminense) Gabriela Bittencourt G. Mosegui (Universidade Federal Fluminense) Luiz Augusto S. de Oliveira (Universidade Federal do Rio de Janeiro) Maria Eline Matheus (Universidade Federal do Rio de Janeiro) Maria Rita de Macedo (Escola Nacional de Saúde Publica) Sabrina Calil Elias (Universidade Federal Fluminense) Selma Rodrigues de Castilho (Universidade Federal Fluminense) Vera Lucia Luiza (Escola Nacional de Saúde Publica)


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