GlicocorticoidesMarcos Moreira

Glicocorticoides▪ Sistema Neuroendócrino. ▪ Síntese e Liberação. ▪ Mecanismo de Ação. ▪ Farmacocinética. ▪ Classificação. ▪ Uso Clínico & Efeitos Adversos.

Regulação da Secreção de Cortisol

Glândulas Suprarrenais (Adrenais)

Glândulas SuprarrenaisGlicocorticoides

Corti

sol (n

g/m

L)

8 11 14 17 20 23 2 5

15

12

9

6

3

Horário do dia

Glicocorticoides▪ Colesterol: precursor dos glicocorticoides. ▪ Conversão inicial do colesterol em pregnenolona. ▪ Etapa que limita a velocidade do processo é

regulada pelo ACTH.

Glicocorticoides

11-Desoxicortisol

17-α-hidroxiprogesterona

Retículo Endoplasmático Liso

17-α-hidroxipregnenolona

LDL-COLESTEROL

mitocôndria

COLESTEROL

CORTISOL

ÉSTERES DE COLESTEROL

Colesterol esterase

Desmolase (P-450scc)

PREGNENOLONA

Acetil-CoA

Células da Camada Fasciculada

CORTISOL

3-β-hidroxiesteroide

11-β-hidroxilase

17-α-hidroxilase

▪ Potentes agentes anti-inflamatórios e imunossupressores.

▪ Amplamente explorados terapeuticamente para tratamento de várias condições inflamatórias.

Glicocorticoides

▪ O processo se inicia pela passagem do GC (lipofílico), pela membrana plasmática da célula alvo, por difusão passiva.

Mecanismo Gênico▪ No citoplasma, o GC se liga ao seu receptor

glucocorticoid cytosolic receptor (GCR) que são proteínas citoplasmáticas.

▪ O complexo GC-receptor sofre transformação estrutural.

Mecanismo Gênico

▪ Torna-se capaz de penetrar no núcleo celular no qual se liga a regiões promotoras de genes, denominadas elementos responsivos aos GCs - glucocorticoid responsive elements (GRE) ...

Mecanismo Gênico▪ Resulta na indução da síntese de proteínas

anti-inflamatórias como anexina A1 e IL-10.

Mecanismo Gênico

▪ Inibe a síntese de eicosanoides através da inibição de fosfolipase A2 mimetizando várias das ações anti-inflamatórias dos GCs. ▪ descrita por Flower e Blackwell em 1979.

Anexina A1 (AnxA1)▪ Age como potente modulador endógeno da

inflamação. ▪ Impede ação de enzimas que atuam na

produção de mediadores pró-inflamatórios. ▪ Inibe transmigração de leucócitos e induz

fagocitose de células apoptóticas.

Mecanismo Não-Gênico (AnxA1)

▪ Carboidratos: Redução da captação e utilização da glicose com aumento da gliconeogênese. ▪ Tendência à hiperglicemia.

Ações Biológicas▪ Síntese reduzida de proteínas. ▪ Aumento da quebra de proteínas,

particularmente no músculo (hipotrofia).

Ações Biológicas

▪ Efeito “permissivo” na resposta lipolítica. ▪ Redistribuição da gordura corporal. ▪ Altas doses e tempo prolongado.

Ações Biológicas▪ Metabolismo do cálcio. ▪ Tendência a produzir balanço negativo de cálcio. ▪ Reduzem absorção de cálcio no TGI. ▪ Aumentam eliminação renal de cálcio.

Ações Biológicas

▪ Em doses não fisiológicas, pode levar à retenção de sódio e perda de potássio. ▪ ação em receptores de mineralocorticoides.

Ações Biológicas

ACTH (+) (-) Cortisol

CRH (+)

(-)

▪ Mantém tônus anti-inflamatório baixo. ▪ GCs exógenos são fármacos AI por

excelência. ▪ inibem manifestações precoces e tardias.

Ações Biológicas▪ Redução na produção de prostanoides. ▪ Redução na produção de citocinas. ▪ IL-1, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-8, TNFα. ▪ devido inibição da transcrição gênica.

▪ Redução de componentes do sistema complemento.

Ações Anti-Inflamatórias

▪ Redução da produção de óxido nítrico induzido.

▪ Redução da liberação de histamina pelos basófilos.

Ações Anti-Inflamatórias▪ Redução da produção de IgG. ▪ Síntese aumentada de mediadores anti-

inflamatórios. ▪ IL-10, receptor solúvel de IL-1 e anexina-1.

Ações Anti-Inflamatórias

▪ Redução da função de fibroblastos. ▪ menor produção de colágeno.

▪ Redução da atividade de osteoblastos e aumento da ativação de osteoclastos. ▪ tendência à osteoporose.

Ações CelularesResposta Imune

▪ Administrados por via oral, injetável, intra-articular, por aerossóis, gotas, cremes ou pomadas. ▪ administração tópica reduz possibilidade de

efeitos tóxicos sistêmicos.

Farmacocinética▪ Hidrocortisona tem meia-vida de 90

minutos. ▪ Principais efeitos biológicos iniciam após duas

a oito horas. ▪ Prednisona é inativa até a conversão, in

vivo, para prednisolona.

Farmacocinética

▪ Tendem a ocorrer com doses elevadas e/ou administração prolongada de GCs.

Eventos Adversos

▪ Supressão da resposta a infecções ou lesões. ▪ Infecções oportunistas. ▪ Cicatrização de lesões comprometida. ▪ Ulceração péptica.

Eventos Adversos▪ Síndrome de Cushing ▪ Administração prolongada de GCs. ▪ Tumor secretor de ACTH.

Eventos Adversos

ACTH (-)

CRH (+)

GC Exógeno

(-) Cortisol

Síndrome de Cushing Iatrogênica

(-)

Adenomas Hipofisários

▪ Osteoporose e risco de fraturas. ▪ Redução da função dos osteoblastos e aumento

da atividade dos osteoclastos. ▪ Bloqueia indução do gene da osteocalcina

mediada por vitamina D3 nos osteoblastos. ▪ Intolerância à glicose e diabetes mellitus.

Eventos Adversos

▪ Suspensão abrupta após tratamento prolongado: ▪ Insuficiência adrenal aguda. ▪ supressão da capacidade do paciente em

sintetizar GCs. ▪ Recuperação da função pode levar de 2 a 18

meses.

Eventos Adversos▪ Terapia de reposição em pacientes com

insuficiência adrenal (doença de Addison). ▪ Tratamento anti-inflamatório/

imunossupressor.

Usos Clínicos

▪ Doenças neoplásicas. ▪ Redução de edema cerebral em pacientes

com tumor.

Usos ClínicosModulação do Estresse

▪ Conhecimento das propriedades anti-inflamatórias de proteínas induzidas por GCs ▪ pode levar ao desenvolvimento de fármacos com

características benéficas dos GCs minimizando efeitos deletérios sobre o metabolismo.

(Perretti e D'Acquisto, 2009; Beaulieu e Morand, 2011)

Perspectivas