Síntese de Novas Polihidroquinolinas Graxas Derivadas de ... · Ao meu orientador Marcelo D’Oca,...

UNIVERSIDADE FEDERAL DO RIO GRANDE

ESCOLA DE QUÍMICA DE ALIMENTOS

PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM QUÍMICA

TECNOLÓGICA E AMBIENTAL

Laboratório Kolbe de Síntese Orgânica

Síntese de Novas Polihidroquinolinas Graxas Derivadas

de Fontes Renováveis Utilizando Ácido Sulfâmico Como

Catalisador

Dissertação de Mestrado

Hernán Darío Fontecha Tarazona

Rio Grande, 2015.

ii

Síntese de Novas Polihidroquinolinas Graxas Derivadas de

Fontes Renováveis Utilizando Ácido Sulfâmico Como Catalisador

Por


Dissertação de Mestrado apresentado ao curso de Pós-graduação em

Química Tecnológica e Ambiental, Linha de pesquisa em Química

Orgânica Tecnológica, da Universidade Federal do Rio Grande

(FURG), como requisito parcial para a obtenção do grau de Mestre

em Química Tecnológica e Ambiental.

Orientador: Prof. Dr. Marcelo Gonçalves Montes D’Oca

Rio Grande, 2015.

iii

Universidade Federal do Rio Grande – FURG

Escola de Química e Alimentos Programa de Pós-Graduação em

Química Tecnológica e Ambiental

A Comissão Examinadora, abaixo assinada, aprova a Dissertação de

Mestrado.

Síntese de Novas Polihidroquinolinas Graxas Derivadas de

Fontes Renováveis Utilizando Ácido Sulfâmico Como Catalisador.

Elaborada por


Como requisito parcial para a obtenção do grau de Mestre em Química

Tecnológica e Ambiental

Comissão Examinadora

____________________________________________ Prof. Dr. Marcelo G. Montes D’Oca (Presidente/Orientador) FURG

____________________________________________ Prof. Dr. Leonardo Silva Santos (Membro) UTALCA

____________________________________________ Prof. Dr. Alex Fabiani Claro Flores (Membro) FURG

iv

“Nossa recompensa está no esforço, não no resultado,

um esforço total e uma vitória completa”

(Mahatma Gandhi)

v

AGRADECIMENTOS

Ao Deus por me dar a força e perseverança neste processo

A minha noiva Diana, obrigado meu amor sem ti não teria sido capaz de chegar à

frente.

A minha família, meus pais Dario e Carmen, meus irmãos Oscar e Andrés e meu

sobrinho Tomas, a distancia não foi impedimento para sentir suas orações e sua

ajuda, obrigado.

Ao meu orientador Marcelo D’Oca, obrigado professor pela ajuda, pela confiança e

pelos ensinamentos, fico eternamente agradecido com você pela oportunidade

que me deu.

A Darlene Flores, muito obrigado professora pela orientação e pelo apoio, sempre

teve uma palavra de alento para mim, gracias.

Aos meus colegas Patrick e Rafael pelos ensinamentos, pela paciência e pela

amizade, gracias parceros.

As minhas colegas Sabrina, Tamara, Mari, Renata, Andressa e Carol, obrigado

pela solidariedade, acolhida e amizade neste tempo.

Aos meus colegas Rui, Diego e Renata, obrigado pelas ajudas e as orientações.

Aos professores do programa pela confiança e pelos ensinamentos.

A Organização dos Estados Americanos pela oportunidade.

vi

Título: Síntese de Novas Polihidroquinolinas Graxas Derivadas de Fontes

Renováveis Utilizando Ácido Sulfâmico como Catalisador

Autor: Hernán Darío Fontecha Tarazona

Orientador: Marcelo Gonçalves Montes D’Oca

Resumo

Reações Multicomponentes (RMC) são importantes ferramentas para a

obtenção de compostos com atividade farmacológica. Neste trabalho é descrita a

síntese multicomponente de novos compostos graxos de Hantzsch através de

uma abordagem verde.

O trabalho descreveu a primeira síntese de polihidroquinolinas (PHQs)

obtidas a partir de ácidos graxos saturados, insaturados e hidroxilados utilizando

ácido sulfâmico como catalisador. Inicialmente, a síntese dos β-cetoésteres 4a-e,

derivados dos ácidos graxos palmítico (C16:0), esteárico (C18:0), oleico (C18:1),

ricinoleico (C18:1, 12-OH) e linoleico (C18:2), foi realizada em bons rendimentos

(74%–84%) a partir dos respectivos ácidos graxos utilizando ácido de Meldrum,

DCC, DMAP, seguida da metanolise em meio ácido sob refluxo.

Posteriormente, foi realizada a reação multicomponente de Hantzsch. A

síntese das polihidroquinolinas 11-14a-e foi realizada com rendimentos entre 50 –

83% a partir dos de β-cetoésteres 4a-e a aldeídos aromáticos (benzaldeído, 3-

hidroxi-benzaldeído, 3-nitro-benzaldeído e 4-nitro-benzaldeído) usando ácido

sulfâmico como catalisador na presença de metanol. Todos os compostos

sintetizados, ainda inéditos na literatura, foram caracterizados por espectroscopia

de absorção na região de infravermelho (IV-TF) e espectrometria de ressonância

magnética nuclear de hidrogênio (RMN 1H) e de carbono (RMN 13C).

Finalmente, uma série de novas polihidroquinolinas graxas foi sintetizada

com diferentes arranjos estruturais usando o protocolo multicomponente de

Hantzsch na presença da β-cetoesteres graxos. As metodologias utilizadas neste

estudo estão de acordo com os princípios da química verde, sendo realizadas

através de processos simples e empregando materiais de partida obtidos a partir

de fontes renováveis.

vii

Title: Synthesis of New Fatty Polihydroquinolines Derived from Renewable

Sources Using Sulfamic Acid as Catalyst

Author: Hernán Darío Fontecha Tarazona

Advisor: Marcelo Gonçalves Montes D’Oca

Abstract

Multicomponent reactions (MCR) are important tools for obtaining of

pharmacologically active compounds. In this study an efficient multicomponent

synthesis of new fatty Hantzsch derivatives in a green approach is described.

This work described the first synthesis of polihydroquinolines (PHQs) from

saturated, unsaturated and hydroxylated fatty acids using sulfamic acid on catalyst.

Initially, we prepared the β-ketoesters 4a-e, derived from palmitic (C16:0),

stearic (C18:0), oleic (C18:1), ricinoleic (C18:1, 12-OH) and linoleic (C18:2) fatty

acids, using Meldrum acid, DCC, DMAP followed by acid treatment in methanol at

reflux. The purified products were obtained in good yields (75%–84%) from

respective fatty acids.

Afterward, Hantzsch multicomponent reaction was performed. The

polyhydroquinolines 11-14a-e was obtained with yields between 50–83% from β-

ketoesters 4a-e and aromatic aldehydes (benzaldehyde, 3-hydroxy-benzaldehyde,

3-nitro-benzaldehyde, 4-nitrobenzaldehyde) using sulfamic acid as catalyst in

methanol.

All of the new compounds were purified and identified by FTIR, 1H and 13C

NMR.

Finally, a series of new fatty acid polihydroquinolines was synthesized with

different structural arrangements using Hantzsch’s multicomponent protocol in the

presence of the fatty β-ketoesters. The methodologies used in this study is agree

with green chemistry principles, since that processes described are simple and

materials used could be obtained from renewable sources.

viii

Lista de abreviaturas

RMC – Reações Multicomponente

DHP – Dihidropiridinas

PHQ – Polihidroquinolinas

INH – Isoniazida

INH graxa – Isoniazida graxa

DHPM graxas – 3,4-diidropirimidin-2(1H)-onas graxas

DCC – Dicicloexilcarbodiimida

DMAP – Dimetilaminopiridina

DPPH – 1,1-difenil-2-picrilhidrazil

PTSA – Ácido p-tolueno sulfônico

AS – Ácido Sulfâmico

MeOH – Metanol

CCD – Cromatografia em Camada Delgada

RMN – Ressonância Magnética Nuclear

TFA – Ácido trifluoroacético

ix

Lista de Figuras

Figura 1. 1,4-Diidropiridinas biologicamente ativas. ............................................. 19

Figura 2. Isoniazida graxa derivada do ácido palmítico. ....................................... 21

Figura 3. Estrutura zwitteriônica do ácido sulfâmico. ............................................ 25

Figura 4. Unidade estrutural do β-cetoéster ......................................................... 26

Figura 5. Espectro de RMN 1H (300 MHz) do 7,7-dimetil-5-oxo-4-(4-nitrofenil)-

1,4,5,6,7,8-hexahidroquinolina-3-carboxilato de 2-heptadecila (14b). ................... 58

Figura 6. Espectro de RMN 13C (75 MHz) do 7,7-dimetil-5-oxo-4-(4-nitrofenil)-

1,4,5,6,7,8-hexahidroquinolina-3-carboxilato de 2-heptadecila (14b). ................... 59

Figura 7. Espectro de RMN 1H da 7,7-dimetil-5-oxo-4-fenil-1,4,5,6,7,8-

hexahidroquinolina-3-carboxilato de 2-(Z)-heptadec-8-enila (11c). ....................... 60

Figura 8. Espectro de RMN 13C da 7,7-dimetil-5-oxo-4-fenil-1,4,5,6,7,8-


Figura 9. Espectro de IV da 7,7-dimetil-5-oxo-4-fenil-1,4,5,6,7,8-

hexahidroquinolina-3-carboxilato de 2-pentadecila (11a) em KBr. ........................ 74


hexahidroquinolina-3-carboxilato de 2-pentadecila (11a). ..................................... 75




hexahidroquinolina-3-carboxilato de 2-heptadecila (11b) em KBr. ........................ 77


hexahidroquinolina-3-carboxilato de 2-heptadecila (11b). ..................................... 78


hexahidroquinolina-3-carboxilato de 2-heptadecila (11b). ..................................... 79


hexahidroquinolina-3-carboxilato de 2-(Z)-heptadec-8-enila (11c) em KBr. .......... 80



x




hexahidroquinolina-3-carboxilato de 2-11-(S,Z)-hidroxiheptadec-8-enila (11d) em

KBr. ....................................................................................................................... 83


hexahidroquinolina-3-carboxilato de 2-11-(S,Z)-hidroxiheptadec-8-enila (11d). .... 84


hexahidroquinolina-3-carboxilato de 2-11-(S,Z)-hidroxiheptadec-8-enila (11d). .... 85


hexahidroquinolina-3-carboxilato de 2-(8Z,11Z)-heptadeca-8,11-dienila (11e) em

KBr. ....................................................................................................................... 86


hexahidroquinolina-3-carboxilato de 2-(8Z,11Z)-heptadeca-8,11-dienila (11e). .... 87


hexahidroquinolina-3-carboxilato de 2-(8Z,11Z)-heptadeca-8,11-dienila (11e). .... 88

Figura 24. Espectro de IV da 7,7-dimetil-5-oxo-4-(3-hidroxifenil)-1,4,5,6,7,8-

hexahidroquinolina-3-carboxilato de 2-pentadecila (12a) em KBr. ........................ 89

Figura 25. Espectro de RMN 1H da 7,7-dimetil-5-oxo-4-(3-hidroxifenil)-1,4,5,6,7,8-


Figura 26. Espectro de RMN 13C da 7,7-dimetil-5-oxo- 4-(3-hidroxifenil)-

1,4,5,6,7,8-hexahidroquinolina-3-carboxilato de 2-pentadecila (12a). ................... 91


hexahidroquinolina-3- carboxilato de 2-heptadecila (12b) em KBr. ....................... 92


hexahidroquinolina-3- carboxilato de 2-heptadecila (12b). .................................... 93

Figura 29. Espectro de RMN 13C da 7,7-dimetil-5-oxo-4-(3-hidroxifenil)-1,4,5,6,7,8-

hexahidroquinolina-3- carboxilato de 2-heptadecila (12b). .................................... 94


hexahidroquinolina-3-carboxilato de 2-(Z)-heptadec-8-enila (12c) em KBr. .......... 95



xi

Figura 32. Espectro de RMN 13C da 7,7-dimetil-5-oxo -4-(3-hidroxifenil)-

1,4,5,6,7,8-hexahidroquinolina-3-carboxilato de 2-(Z)-heptadec-8-enila (12c). ..... 97


hexahidroquinolina-3-carboxilato de 2-((S,Z)-11-hidroxiheptadec-8-en-1-ila (12d).

.............................................................................................................................. 98


hexahidroquinolina-3-carboxilato de 2-((S,Z)-11-hidroxiheptadec-8-en-1-ila (12d).

.............................................................................................................................. 99



KBr. ..................................................................................................................... 100


hexahidroquinolina-3-carboxilato de 2-(8Z,11Z)-heptadeca-8,11-dienila (12e). .. 101

Figura 37. Espectro de RMN 13C da 7,7-dimetil-5-oxo-4-(3-hidroxifenil)-1,4,5,6,7,8-


Figura 38. Espectro de IV da 7,7-dimetil-5-oxo-4-(3-nitrofenil)-1,4,5,6,7,8-

hexahidroquinolina-3-carboxilato de 2-pentadecila (13a) em KBr. ...................... 103

Figura 39. Espectro de RMN 1H da 7,7-dimetil-5-oxo-4-(3-nitrofenil)-1,4,5,6,7,8-

hexahidroquinolina-3-carboxilato de 2-pentadecila (13a). ................................... 104

Figura 40. Espectro de RMN 13C da 7,7-dimetil-5-oxo-4-(3-nitrofenil)-1,4,5,6,7,8-



hexahidroquinolina-3-carboxilato de 2-heptadecila (13b) em KBr. ...................... 106


hexahidroquinolina-3-carboxilato de 2-heptadecila (13b). ................................... 107




hexahidroquinolina-3-carboxilato de 2-(Z)-heptadec-8-enila (13c) em KBr. ........ 109


hexahidroquinolina-3-carboxilato de 2-(Z)-heptadec-8-enila (13c). ..................... 110



xii

Figura 47. Espectro de IV da 7,7-dimetil-4-(3-nitrofenil)-5-oxo-1,4,5,6,7,8-

hexahidroquinolina-3-carboxilato de 2-(S,Z)-11-hidroxiheptadec-8-en-1-ila (13d).

............................................................................................................................ 112

Figura 48. Espectro de RMN 1H da 7,7-dimetil-4-(3-nitrofenil)-5-oxo-1,4,5,6,7,8-


............................................................................................................................ 113

Figura 49. Espectro de RMN 13C da 7,7-dimetil-4-(3-nitrofenil)-5-oxo-1,4,5,6,7,8-


............................................................................................................................ 114



KBr. ..................................................................................................................... 115






hexahidroquinolina-3-carboxilato de 2-pentadecila (14a) em KBr. ...................... 118






hexahidroquinolina-3-carboxilato de 2-heptadecila (14b) em KBr. ...................... 121






hexahidroquinolina-3-carboxilato de 2-(Z)-heptadec-8-enila (14c) em KBr. ........ 124



xiii



Figura 62. Espectro de IV da 7,7-dimetil-4-(3-nitrofenil)-5-oxo-1,4,5,6,7,8-


............................................................................................................................ 127

Figura 63. Espectro de RMN 1H da 7,7-dimetil-4-(3-nitrofenil)-5-oxo-1,4,5,6,7,8-


............................................................................................................................ 128

Figura 64. Espectro de RMN 13C da 7,7-dimetil-4-(3-nitrofenil)-5-oxo-1,4,5,6,7,8-


............................................................................................................................ 129



KBr. ..................................................................................................................... 130



KBr. ..................................................................................................................... 131



xiv

Lista de Esquemas

Esquema 1. Reação multicomponente de Hantzsch ............................................. 20

Esquema 2. Síntese de novas 3,4-diidropirimidinonas graxas. ............................. 22

Esquema 3. Síntese de diidropiridinas (DHP) e poliidroquinolinas (PHQ) graxas. 23

Esquema 4. Procedimento para a síntese dos β-cetoésteres graxos 4a-e. .......... 24

Esquema 5. Procedimento para a síntese das polihidroquinolinas graxas 11-14a-e.

.............................................................................................................................. 25

Esquema 6. Síntese de β-cetoésteres via cloroformiato de etila. .......................... 27

Esquema 7. Síntese de β-cetoésteres via 2-acil-1,1-dimorfolinoetenos. ............... 27

Esquema 8. Síntese de β-cetoésteres via alcóxido de sódio. ............................... 28

Esquema 9. Síntese de β-cetoésteres via haletos de arila. ................................... 29

Esquema 10. Síntese de β-cetoésteres via ácido de Meldrum, DCC e DMAP...... 30

Esquema 11. Síntese de 1,4-diidropiridinas de Hantzsch e limitações. ................ 31

Esquema 12. Mecanismo geral para a síntese de 1,4-dihidropiridinas. ................ 32

Esquema 13. Síntese de polihidroquinolinas usando hidróxido de amônio. .......... 33

Esquema 14. Síntese de polihidroquinolinas usando ácido cítrico e acido láctico

como catalisador. .................................................................................................. 35

Esquema 15. Síntese de polihidroquinolinas usando irradiação de micro-ondas. . 36

Esquema 16. Síntese de polihidroquinolinas 2,4-dissubstituidas usando ácido p-

toluenosulfônico como catalisador. ....................................................................... 37

Esquema 17. Síntese de polihidroquinolinas usando catalisador polimérico

[poly(AMPS-co-AA)]. ............................................................................................. 38

Esquema 18. Mecanismo proposto para a formação dos produtos 51a-u. ........... 38

Esquema 19. Síntese de piranocumarinas. ........................................................... 40

Esquema 20. Síntese de indoís usando compostos carbonílicos α,β-insaturados.41

Esquema 21. Síntese de polihidroquinolinas 65a-i. .............................................. 41

Esquema 22. Mecanismo proposto para a síntese de derivados de triazol[1,2-

a]indazoltrionas 69a-u. .......................................................................................... 42

xv

Esquema 23. Proposta retrossintética para obtenção das polihidroquinolinas 11-

14a-e. .................................................................................................................... 43

Esquema 24. Síntese do ácido ricinoleico. ............................................................ 44

Esquema 25. Obtenção do enol graxo 3a-e, metodologia A. ................................ 45

Esquema 26. Síntese de 5-(diaminometilen)-2,2-dimetil-1,2-dioxan-2,4-diona. .... 45

Esquema 27. Obtenção do enol graxo 3a-e. ......................................................... 46

Esquema 28. Síntese dos β-cetoésteres graxos 4a-e. .......................................... 47

Esquema 29. Síntese das novas polihidroquinolinas graxas 11-14a-e usando acido

sulfâmico como catalisador. .................................................................................. 49

Esquema 30. Proposta mecanística para a formação do composto 11b. ............. 56

xvi

Lista de Tabelas

Tabela 1. Rendimentos e propriedades físicas dos β-cetoésteres graxos 4a-e. .. 47

Tabela 2. Síntese do composto 11b sob diferentes condições catalíticas ............ 50

Tabela 3. Escopo da síntese de polihidroquinolinas graxas 11-14a-e. ................. 51

xvii

Índice

1. Introdução........................................................................................... 18

2. Objetivos.............................................................................................

2.1. Objetivo Geral.................................................................................

2.2. Objetivos Específicos......................................................................

24

24

25

3. Revisão Bibliográfica.........................................................................

3.1. Síntese de β-cetoésteres................................................................

3.2. Síntese e atividade biológica das polihidroquinolinas.....................

3.3. Ácido Sulfâmico como catalisador..................................................

26

26

32

40

4. Resultados e Discussão.....................................................................

4.1. Síntese das polihidroquinolinas (PHQ) graxas...............................

4.2. 4.3. Identificação dos compostos....................................................

44

49

58

5. Conclusões.......................................................................................... 63

6. Parte Experimental............................................................................. 64

7. Anexos................................................................................................. 74

18

1. Introdução

As 1,4-Diidropiridinas são compostos heterocíclicos nitrogenados de grande

interesse por serem análogos ao NADH, coenzima responsável pela transferência

de hidrogênio em rotas metabólicas dos seres vivos.1 Na década de 1970 1,4-

DHPs foram estabelecidas como um dos fármacos de primeira linha para o

tratamento de hipertensão devido ao seu promissor efeito depressor e baixa

toxicidade celular. Medicamentos clinicamente importantes, tais como Felodipina,

Amlodipina, Nifedipina e Nicardipina (Figura 1) estão entre os medicamentos mais

vendidos pela indústria farmacêutica.2 Portanto, 1,4-DHPs têm sido

extensivamente estudados devido à sua importância biológica para o processo

redox do NADH, bem como as suas funções terapêuticas no tratamento de uma

variedade de doenças, tais como doenças cardiovasculares, câncer e Síndrome

da Imunodefiência Adquirida.

As DHPs apresentam também outras aplicações farmacológicas como

agentes vasodilatadores, broncodilatadores, hepatoprotetores, geroprotetores,

agentes antiarteosclerose, antidiabético, antitumoral, antimutagênica, antioxidante

e anticonvulsivante. Embora DHPs tenham sido originalmente desenvolvidas como

agentes cardiovasculares, vários foram utilizados para outras aplicações médicas.

Por exemplo, a Nimodipina é usada como um agente anti-isquêmico no tratamento

da doença de Alzheimer. A Nifedipina é também usada no tratamento da

cardiomiopatia hipertrófica e Síndrome de Raynaud; ele também pode ser usado

no tratamento de neuropatia diabética. A Dexniguldipina é um quimio-

sensibilizador com baixas propriedades hipotensoras. Portanto, é importante que a

1 Indian ETD Repository. Design & Synthesis Of MCR Derived Novel Nuclear Receptor Modulators

As Therapeutic Agents. Disponível em: <http://shodhganga.inflibnet.ac.in:8080/jspui/handle/10603/13532?mode=full> Acesso em: 2 dec.

2013. 2 Shen, L.; Cao, S.; Wu, J.; Zhang, J.; Li, H.; Liu N.; Qian, X. Green. Chem., 2009, 11, 1414.

19

nova geração de derivados DHPs sejam uma fonte potencial de valiosos

candidatos a medicamentos com notável e constante interesse3.

Figura 1. 1,4-Diidropiridinas biologicamente ativas.

Polihidroquinolinas (PHQs) são derivados assimétricos das 1,4-

dihidropiridinas,4geralmente sintetizadas por uma reação de Hantzsch, one-pot, a

qual envolve uma ciclocondensação de quatro componentes (Esquema 1), 1,3-

dicetonas cíclicas, aldeídos, acetoacetato de etila e acetato de amônio.5,6

Recentemente, compostos heterocíclicos nitrogenados da classe das

polihidroquinolinas têm emergido como um dos mais importantes conjuntos de

moléculas bioativas usadas no tratamento de doenças cardiovasculares, incluindo

hipertensão. Em geral, estes compostos apresentam diferentes funções

3 Edraki, N.; Mehdipour, A. R.; Khoshneviszadeh, M.; Miri, R. Drug. Discov. Today., 2009, 14, 1059.

4 Affeldt, R. F.; Benvenutti, E. V.; Russowsky, D. New J. Chem., 2012, 36, 1502.

5 Davoodnia, A.; Khashi, M.; Tavakoli-Hoseini, N. Chin. J. Catal., 2013, 34, 1173.

6 Undale, K. A.; Shaikh, T. S.; Gaikwad, D. S.; Pore, D. M. C. R. Chimie., 2011, 14, 511.

20

medicinais, atuando como neuroprotetores, antiagregantes plaquetários, agentes

antiisquemicos cerebrais e potencializadores em quimioterapia7,8.

Esquema 1. Reação multicomponente de Hantzsch9,10,11

Estudos recentes demostraram a atividade citotóxica das

polihidroquinolinas. Paidepala e colaboradores sintetizaram uma série de

derivados de polihidroquinolina onde foi examinada sua citotoxicidade invitro frente

a três linhagens de células cancerígenas (MCF-7- adenocarcinoma de mama

humano, HeLa- cancro de colo do útero humano e SK-N-SH-neuroblastoma

humano) usando doxorubicin como controle positivo. Os resultados indicaram que

os compostos derivados dos aldeídos que contem cloro na sua estrutura

apesentaram atividade citotóxica contra as linhagens testadas.12

7 (a)Klusa, V. Drugs Future., 1995, 20, 135 (b) Bretzen, R, G.; Bollen, C. C.; Maeser, E., Federlin,

K. F. Am. J. Kidney Dis., 1993, 21, 53 (c) Boer, R.; Gekeler, V. Drugs Future., 1995, 20, 499. 8 Joshi, V. M.; Pawar, R. P. Eur. Chem. Bull., 2013, 2, 679.

9 Eisner, U.; Kuthan, J. Chem. Rev., 1972, 72, 17.

10 Kürti, L.; Czakó, B. In: Strategic Applications of Named Reactions in Organic Synthesis. Elsevier

Academic Press: San Diego, 2005. 11

Paaunooti, K.; Jensen, CH. N.; Chai, H.; Leow, M. L., J. Com. Chem., 2010, 12, 577. 12

Paidepala, H.; Nagendra, S.; Saddanappu, V.; Addlagatta, A.; Das, B. Med. Chem. Res., 2014, 23, 1031.

21

Nosso laboratório vem estudando a síntese de compostos heterocíclicos

nitrogenados derivados de ácidos graxos visando avaliar e aumentar a atividade

biológica destes compostos.

Rodrigues e colaboradores13 sintetizaram derivados graxos da isoniazida

(INH), medicamento utilizado para o tratamento da tuberculose. Estes compostos

foram testados contra cepas de Mycobacterium tuberculose H37Rv (ATCC

27294), e cepas de INH (ATCC 35822 e 1896 HF) resistente à Rifampicina (ATCC

35338). Os derivados graxos da isoniazida (INH graxa) mostraram uma potência

elevada antimicobacteriana contra as cepas estudadas, o que é desejável para um

composto farmacêutico. Isso sugere que o aumento da lipofilicidade da isoniazida

desempenha um papel importante na sua atividade antimicobacteriana. Entre os

derivados testados, a INH derivada do ácido palmítico (Figura 2) representa um

novo protótipo de fármaco anti-TB, uma vez que apresentaram bons valores de

CIM contra todas as cepas estudadas.

Figura 2. Isoniazida graxa derivada do ácido palmítico.

Em relação à atividade antitumoral, Marinho e colaboradores14 sintetizaram

uma serie de novas 3,4-diidropirimidin-2(1H)-onas graxas (DHPMs graxas)

(Esquema 2) e analisaram a citotoxicidade destes compostos pelo método MTT

na linhagem de glioma C6 rato e UG-138 humana. Os resultados obtidos

demonstraram uma maior diminuição da viabilidade celular para os compostos

graxos contendo as cadeias palmítica e oleica derivados da tiouréia e do 3-hidroxi

benzaldeído, respectivamente.

13

Rodrigues, M. O.; Cantos, J. B.; Montes D’Oca, C. R.; Soares, K. L.; Coelho, T. S.; Piovesan, L. A.; Russowsky, D.; da Silva, P. A.; Montes D’Oca, M. G. Bioorg. Med. Chem., 2013, 21, 6910. 14

Marinho, T. G.; Dissertação de Mestrado, Universidade Federal do Rio Grande (Mestrado em Química Tecnológica e Ambiental), 2013.

22

Esquema 2. Síntese de novas 3,4-diidropirimidinonas graxas.

Rosa e colaboradores15 realizaram um estudo para a síntese de uma serie

de 1,4-diidropiridinas 3,5-dissubstituidas e polihidroquinolinas graxas 3-

substituídas utilizando acetoacetatos graxos, aldeídos aromáticos, dimedona e

acetato de amônio na presença de ácidos e bases de Lewis como catalisadores,

os resultados obtidos foram satisfatórios e a avaliação da atividade biológica

destes compostos se encontra atualmente em andamento (Esquema 3).

15

(a) Rosa, S. B.; Dissertação de Mestrado, Universidade Federal do Rio Grande (Mestrado em Química Tecnológica e Ambiental), 2014. (b) de Oliveira, F. S.; Tese de Doutorado, Universidade Federal do Rio Grande (Doutorado em fisiologia animal comparada), em andamento.

23

Esquema 3. Síntese de diidropiridinas (DHP) e poliidroquinolinas (PHQ) graxas.

.

Dentro deste contexto, baseados nos resultados obtidos anteriormente

sobre a relação entre lipofilicidade e atividade biológica de compostos

heterocíclicos nitrogenados, neste estudo apresenta-se o desenvolvimento de

compostos de tipo polihidroquinolina com possível potencialização de sua

atividade biológica através da inserção de cadeias graxas derivadas de fontes

renováveis.

24

2. Objetivos

2.1 Objetivo Geral

2.1.1 Sintetizar novas polihidroquinolinas contendo cadeias lipofílicas

derivadas de ácidos graxos saturados e insaturados de ocorrência natural e

disponibilizar estes compostos para a avaliação de sua atividade biológica.

2.2 Objetivos Específicos

2.2.1 Sintetizar β-cetoésteres graxos a partir dos ácidos graxos palmítico

(C16:0), esteárico (C18:0), Oleico (C18:1), ricinoleico (C18:1, 12-OH) e linoleico

(C18:2) (Esquema 4).

Esquema 4. Procedimento para a síntese dos β-cetoésteres graxos 4a-e.

25

2.2.2 Sintetizar polihidroquinolinas substituídas com a cadeia graxa na

posição C-2, a partir da reação multicomponente de Hantzsch, utilizando os

β-cetoésteres graxos 4a-e (Esquema 5).

Esquema 5. Procedimento para a síntese das polihidroquinolinas graxas 11-14a-e.

2.2.3 Contribuir para estudo do ácido sulfâmico (Figura 3) como catalisador

e sua utilização em reações multicomponente e em metodologias voltadas para

química verde.

Figura 3. Estrutura zwitteriônica do ácido sulfâmico.

26

3. Revisão Bibliográfica

3.1 Síntese de β-cetoésteres

β-cetoésteres são compostos 1,3-dicarbonilicos que tem demostrado ser

ferramentas valiosas na síntese de uma variedade de sistemas moleculares.16 Sua

importância está relacionada a sua estrutura (Figura 4) composta por duas

carbonilas eletrofílicas e dois átomos de carbono nucleofílicos que podem reagir

seletivamente sob condições adequadas.16

Figura 4. Unidade estrutural do β-cetoéster

Existem diferentes vias para a obtenção dos β-cetoésteres pela formação

da ligação C2–C3, Couffignal e colaboradores17 descrevem a síntese dos

β-cetoésteres 20 utilizando anidridos mistos 18 como agentes acilantes obtidos a

partir de ácidos carboxílicos 15 e cloroformiato de etila (16) na presença de

trietilamina (17) seguidos da reação com enolatos de lítio-éster 19. Assim, os

compostos sintetizados neste trabalho foram obtidos com rendimentos entre 52-76

%, (Esquema 6).

16

Benetti, S.; Romagnoli, R.; De Risi, C.; Spalluto, G.; Zanirato, V. Chem. Rev., 1995, 95, 1065. 17

Couffignal, R.; Moreau, J. L. J. Organomet. Chem., 1977, 127.

27

Esquema 6. Síntese de β-cetoésteres via cloroformiato de etila.

1,1-diaminoetenos são também utilizados como equivalentes sintéticos para

formação de β-cetoésteres a partir de íons acetato. Armati e colaboradores18

investigaram a reação do 1,1-dimorfolineteno (21) com cloretos de ácido 22 para a

formação de derivados de 2-acil-1,1-dimorfolinoetenos 23 na síntese de metil-

cetonas 25, β-ceto-amidas 24 e β-cetoésteres 26, os rendimentos variaram entre

76-82 % (Esquema 7).

Esquema 7. Síntese de β-cetoésteres via 2-acil-1,1-dimorfolinoetenos.

18

Armati, A.; De Ruggeri, P.; Rossi, E.; Stradi, R. Synthesis., 1986, 573.

28

Košak e colaboradores19 relatam a síntese de β-cetoésteres 31a-e via

cloreto de ácido 27a-e e alcóxido de sódio 28 em etanol usando uma metodologia

one-pot. Os β-cetoésteres 31a-e foram empregados como intermediários na

síntese da 3-cetopalmitoyl coenzima A, substrato potencial para uma importante

enzima biológica (17 β-hidroxiesteroide desidrogenasse tipo 12). Neste caso os

compostos foram obtidos com rendimentos que variaram entre 30-47 %,

(Esquema 8).

Esquema 8. Síntese de β-cetoésteres via alcóxido de sódio.

Uma metodologia para a síntese de β-cetoésteres 34a-w a partir de haletos

de arila foi descrita por Baburajan e colaboradores20, neste trabalho foi

demostrado um efetivo protocolo de reação usando Co2(CO)8 como fonte de CO(g)

in situ sob irradiação de micro-ondas. A carbonilação dos haletos de arila 32a-w

foi realizada usando monoetilmalonato de potássio (33) como nucleófilo na

presença de quantidades catalíticas de Pd(OAc)2/xanthops e Co2(CO)8, neste

19

Košak, U.; Kovač, A.; Govec, S. Synlett., 2012, 23, 1609. 20

Baburajan, P.; Elango, P. K. Tetrahedron Lett., 2014, 55, 3525.

29

casso os rendimentos dos compostos obtidos variaram entre 55-92 %, (Esquema

9)

Esquema 9. Síntese de β-cetoésteres via haletos de arila.

Nosso grupo de pesquisa vem desenvolvendo com sucesso a síntese de β-

cetoésteres derivados de ácidos graxos a partir de ácido de Meldrum (2) utilizando

como agente de acoplamento dicicloexilcarbodiimida (DCC, 35) e quantidades

catalíticas de dimetilaminopiridina (DMAP).

Neste trabalho Brinkerhoff e colaboradores21 realizaram a síntese dos β-

cetoésteres em uma e duas etapas para a obtenção do enol 37a-k tendo como

etapa chave a formação do intermediário O-acilureia 36. Neste trabalho os β-

cetoésteres 38a-k foram obtidos com rendimentos que variaram entre 50 e 84 %,

(Esquema 10)

21

Brinkerhoff, R. C.; Tarazona, H. F.; de Oliveira, P. M.; Flores, D. C.; Montes D’Oca, C. R.; Russowsky, D.; Montes D’Oca, M. G. RSC Adv., 2014, 4, 49556.

30

Esquema 10. Síntese de β-cetoésteres via ácido de Meldrum, DCC e DMAP.

31

3.2 Síntese e atividade biológica das polihidroquinolinas

A reação de Hantzsch sofreu uma extensa evolução na última década

devido á possibilidade de obter compostos com diversas variações estruturais e a

recente aplicação de novos catalisadores.22 A síntese clássica de Hantzsch para a

obtenção de 1-4-diihidropiridinas envolve a ciclo-condensação de uma unidade de

aldeído, uma fonte de amônia e duas unidades de éster acetoacetico. A RMC de

quatro componentes para a obtenção de 1,4-DHPs é uma reação por excelência

para a síntese de uma grande biblioteca de heterocíclos nitrogenados de seis

membros (Esquema 11).22

Esquema 11. Síntese de 1,4-diidropiridinas de Hantzsch e limitações.

A proposta mecanistica de Katritsky e colaboradores23 onde se planteia a

formação de intermediários chave (enamina e composto carbonilico α,β-

insaturado)10 é uns das abordagens importantes para a compreensão da reação

de Hantzsch na síntese de 1,4-dihidropiridinas (Esquema 12).

22

(a) Houck-Biggs, J. E.; Younai, A.; Shaw, J. T. Curr Opin Chem Biol., 2010, 14, 371. (b) Rao, H. S.; Parthiban, A. Org. Biomol. Chem., 2014, 12, 6223. (c) Kappe, C. O. Tetrahedron., 1993, 49, 6937. 23

Katritzky, A. R.; Ostercamp, D. L.; Yousaf, T. I. Tetrahedron., 1987, 43, 5171.

32

Esquema 12. Mecanismo geral para a síntese de 1,4-dihidropiridinas.

Não só os β-cetoésteres tradicionais, mas também, 1,3-dicetonas cíclicas

podem participar neste tipo de reação permitindo a síntese de Hantzsch com

quatro componentes levando a síntese de polihidroquinolinas (PHQs) 41 em bons

rendimentos e com uma ampla variação estrutural (Esquema 12).24

24

Simon, C.; Costantineux, T.; Rodriguez, J. Eur. J. Org. Chem., 2004, 4957.

33

Esquema 13. Síntese de polihidroquinolinas usando hidróxido de amônio.

As Reações Multicomponentes (RMC) são processos convergentes, nos

quais, três ou mais materiais de partida reagem para formar um produto, onde

basicamente, todos ou a maior parte dos átomos envolvidos contribuem para o

produto recentemente formado.25 Em uma reação multicomponente, o produto é

obtido de acordo com uma série de reações químicas elementares, gerando

intermediários em equilíbrio, que, finalmente deslocam-se irreversivelmente em

direção à formação do produto. O desafio em uma RMC é que a série de reações

em equilíbrio desloque-se em direção à formação do produto principal e não forme

produtos secundários. O resultado de uma reação multicomponente depende da

natureza do solvente, da temperatura, do catalisador, dos precursores e dos

grupos funcionais presentes nesses. Estas considerações são de particular

importância em relação ao planejamento e aplicação das RMC em síntese

orgânica.26

Em relação ao desenvolvimento de novos compostos com atividade

farmacológica, RMC oferecem muitas vantagens sobre as metodologias clássicas

de síntese, devido ao fato de serem realizadas em uma única etapa (one pot).

Além disso, a versatilidade das reações “one pot” possibilita a obtenção de uma

ampla biblioteca de compostos, resultando em moléculas com diferentes

propriedades físicas e químicas.27

25

Dömling, A.; Ugi, I. Angew. Chem. Int. Ed., 2000, 39, 3168 26

Dömling, A. Org. Chem. Highlights., 2004, Abril 5. 27

Hulme, C.; Gore, V. Curr. Med. Chem., 2003, 10, 51

34

A formação de biomoleculas é conhecida desde os tempos pré-bióticos; a

natureza utiliza este processo para a síntese de muitos compostos importantes,

um exemplo é a adenina.28 Portanto, a aplicação de RMC permite a obtenção de

um número cada vez maior de produtos similares, incluindo muitos heterocíclos,

que podem ser obtidos apenas pela mistura de três ou mais reagentes, obtendo

rendimentos quantitativos dos produtos puros.

A metodologia one pot envolvendo três componentes para a síntese de

compostos heterocíclicos nitrogenados iniciaram em meados do século XIX com a

α-aminoalquilção de nucleófilos.29 Posteriormente, Hantzsch introduziu a síntese

de heterocíclos nitrogenados (1,4-diidropiridinas e pirróis) por RMC na década de

1880.30 Outra contribuição significativa foi feita por Biginelli (1891) com a síntese

de 3,4-diidropirimidinonas através da ciclocondensação de três componentes,

aldeído, ureia e β-cetoésteres.31

A grande importância biológica das polihidroquinolinas tem conduzido ao

longo dos anos o desenvolvimento de novas metodologias que permitam a

obtenção destes compostos.

Portanto, trabalhos recentes argumentam as valiosas propriedades das 1,4-

diidropiridinas e polihidroquinolinas. Pacheco e colaboradores32 sintetizaram uma

série de polihidroquinolinas 43, usando ácido cítrico ou ácido láctico como

catalisadores. Estes ácidos orgânicos além de apresentar características

biodegradáveis e amigáveis com o meio ambiente são atóxicos, altamente

estáveis, econômicos.33 (Esquema 13).

28

Glaser, R.; Hodgen, B.; Farrely, D.; McKee, E. Astrobiology., 2007, 7, 455 29

Strecker, S. Liebigs. Ann. Chem., 1850, 27 30

(a) Hantzsch, A. Ann. Chern., 1882, 215, 1-82 (b) Hantzsch, A. Ber. Dtsch. Chern. Ges. 1890. 31

Biginelli,P. Ber Dtsch. Chern. Ges.1891, 24, 1317 32

Pacheco, R. S.; Braga, T. C.; da Silva, D. L.; Horta, L. P.; Reis, F. S.; Ruiz, A L. T. G.; de Carvalho, J. E.; Modolo, L. V.; de Fátima, A. Med. Chem., 2013, 9, 889. 33

(a) Saini, A.; Kumar, D.; Sandhu, J.S. Green Chem. Lett. Rev., 2009, 2, 29. (b) Ghorbani-Choghamarani, A.; Tahereh, T. Lett. Org. Chem., 2001, 8, 470.

35

Esquema 14. Síntese de polihidroquinolinas usando ácido cítrico e acido láctico como catalisador.

Os rendimentos obtidos foram satisfatórios e variaram entre 31-92 %. Os

compostos sintetizados foram testados tanto a sua atividade antioxidante quanto a

sua capacidade de inibição da proliferação de nove linhagens de células

cancerosas. Os resultados obtidos nas análises biológicas indicaram que entre os

compostos testados, o aduto derivado do 4-nitrobenzaldeído apresentou o maior

espectro de ação ao afetar sete das nove linhagens celulares com concentrações

abaixo de 15 ng/mL32.

Montes-Avila e colaboradores34 avaliaram a utilização da irradiação de

micro-ondas para a síntese de uma série de polihidroquinolinas 45a-t em

condições livres de solvente. Neste estudo, para os compostos obtidos foi testada

sua atividade antioxidante in vitro pelo método DPPH (1,1-difenil-2-picrilhidrazil).

Os resultados indicaram que as polihidroquinolinas foram os compostos mais

ativos onde foi importante a falta do substituinte éster no carbono 5 e a presença

do grupo hidroxila no anel aromático. Por último, os rendimentos destes

34

Montes-Avila, J.; Delgado-Vargas, F.; Díaz-Camacho, S. P.; Rivero, I. A. RSC Advances., 2012, 2, 1827.

36

compostos variaram entre 75-96 %, demostrando simplicidade operacional, curtos

tempos de reação e bons rendimentos (Esquema 14).

Esquema 15. Síntese de polihidroquinolinas usando irradiação de micro-ondas.

Kumar e colaboradores35 descreveram a síntese de polihidroquinolinas 2,4-

dissubstituidas 48a-t a partir de uma reação tricomponente utilizando 1,3-

dicetonas cíclicas 46, chalconas 47 e acetato de amônio (5), usando acido p-

toluenosulfônico (APTS) como catalisador (Esquema 15) obtendo rendimentos

satisfatórios. Entretanto, os compostos obtidos foram avaliados tanto sua atividade

antihiperglicêmica quanto sua atividade antidislipidêmica in vivo, alguns

compostos da série mostraram atividade anti-hiperglicêmica comparável com os

medicamentos padrão e são compostos promissores para um estudo mais

profundo como candidatos no tratamento do diabetes.

35

Kumar, A.; Sharma, S.; Tripathi, V, D.; Maurya, R. A.; Srivastava, S. P.; Bhatia, G.; Tamrakar, A. K.; Srivastava, A. K. Bioorg. Med. Chem., 2010, 18, 4138.

37

Esquema 16. Síntese de polihidroquinolinas 2,4-dissubstituidas usando ácido p-

toluenosulfônico como catalisador.

Maleki e colaboradores36 relatam a síntese de polihidroquinolinas 51a-u

usando catalisador polimérico [poly(AMPS-co-AA)] sob condições livres de

solvente. Essa metodologia oferece diversas vantagens tais como fácil isolamento

do produto e utilização não tóxica, reciclável e segura do catalizador. As reações

prosseguiram eficientemente em tempos de reação curtos (20-30 minutos) a 120

°C e os produtos foram obtidos em bons rendimentos que variaram entre 68-89 %

(Esquema 16).

Os autores propuseram o possível mecanismo de reação para a formação

dos produtos 51a-u. De acordo com a proposta, as polihidroquinolinas podem ser

formadas através dos passos I-III ou os passos IV-VI. O catalisador atua

diretamente nos passos I e IV, onde catalisa o acoplamento do tipo Knoevenagel

dos aldeídos com os intermediários metilênicos ativos, e nas etapas III e VI, onde

catalisa a adição de Michael dos intermediários 52, 53, 54, e 55 para a obtenção

dos produtos 51a-u (Esquema 17).

36

(a) Maleki, B.; Tayebee, R.; Sepehr, Z.; Kermanian, M. Acta. Chim. Slov., 2012, 59, 814. (b) Das, B.; Ravikanth, B.; Ramu, R.; Rao, R. V. Chem. Pharm, Bull., 2006, 54, 1044. (c) Cherkupally, S. R.; Mekala, R. Chem, Pharm, Bull., 2008, 56, 1002. (d) Song, G.; Wang, B.; Wu, X.; Kang, Y.; Yang, L. Synth. Commun., 2005, 35, 2875

38

Esquema 17. Síntese de polihidroquinolinas usando catalisador polimérico

[poly(AMPS-co-AA)].

Esquema 18. Mecanismo proposto para a formação dos produtos 51a-u.

39

3.3 Ácido Sulfâmico como Catalisador

Catalizadores heterogêneos têm atraído grande atenção devido a sua

eficiência, desenvolvimento econômico e por razões ambientais.

O desenvolvimento de catalisadores heterogêneos recicláveis e reutilizáveis

é uma importante área de pesquisa. Nos últimos anos, o ácido sulfâmico

(HSO3NH2) tem atraído muito interesse como catalisador devido a sua baixa

toxicidade, fácil manipulação, baixo custo, não volatilidade e suas propriedades

não higroscópicas e não corrosivas.37,38,39 Além disso, sua propriedade

zwitteriônica, torna-o solúvel em água e permite sua recuperação quantitativa.

Entretanto, sua aplicação em síntese orgânica ainda têm sido pouco explorada.

Siddiqui e colaboradores40 descreveram a síntese de piranocumarinas 59h-j

e 60j em meio aquoso usando ácido sulfâmico como catalisador em quantidades

catalíticas. Neste estudo foi avaliada a eficiência do ácido sulfâmico em diversas

condições de temperatura, tempo, solvente e sua eficácia em comparação com

outros ácidos de Bronsted e Lewis. Os resultados foram satisfatórios e os

rendimentos variaram entre 85-94 %, (Esquema 18).

37

Jin, T. S.; Sun, G.; Li, Y. W.; Li, T. S. Green Chem., 2002, 4, 255. 38

Rostami, A.; Ahmad-Jangi, F. Chinese Chem Lett., 2011, 22, 1029. 39

Heravi, M. M.; Ranjbar, L.; Derikvand, F.; Alimadadi, B. Mol Divers., 2008, 12, 191. 40

Siddiqui, Z. N. Tetrahedron Lett., 2014, 55, 163.

40

Esquema 19. Síntese de piranocumarinas.

Ácido sulfâmico também tem sido reportado como catalisador na alquilação

Friedel-Crafts de indois usando compostos carbonílicos α,β-insaturados. Yang e

colaboradores41 descreveram a síntese de uma série de compostos indólicos 63a-

h através de uma reação de Michael usando álcool benzílico e ciclopenten-2-

enona (62) como eletrófilos (Esquema 19). Os autores relatam o desempenho do

ácido sulfâmico aplicado em grande escala e sua recuperação do meio reacional.

Quando a reação foi realizada em uma escala maior, o rendimento dos produtos

obtidos permaneceu inalterado demostrando a capacidade reutilizável, sendo

recuperado simplesmente por filtração. Neste trabalho os produtos foram obtidos

em rendimentos que variaram entre 76-97 %.

41

Yang, J.; Zhang, J.; Chen, T. T.; Sun, D. M.; Li, J.; Wu, X. F. Chinese Chem Lett., 2011, 22, 1391.

41

Esquema 20. Síntese de indoís usando compostos carbonílicos α,β-insaturados.

Em trabalho recente publicado por Lambat e colaboradores42 foi relatado a

síntese de polihidroquinolinas usando ácido sulfâmico como catalisador com

rendimentos que variaram entre 90-98 % (Esquema 20). Os autores também

descreveram a atividade catalítica do ácido sulfâmico recuperado onde os

resultados indicaram que o catalisador pode ser reciclado com sucesso sem perda

significativa de sua capacidade até o quarto ciclo.

Esquema 21. Síntese de polihidroquinolinas 65a-i.

42

Lambat, T.; Deo, S.; Deshmukh, T. J. Chem. Pharm. Res., 2014, 6, 888.

42

A proposta mecanística de Kidwai e colaboradores43 para a síntese de

derivados de triazol[1,2-a]indazoltrionas descreve as vantagens do ácido sulfâmico

como catalisador (Esquema 21). Em todo o processo, o ácido sulfâmico é

regenerado e reutilizado proporcionando rendimentos que variaram entre 62-92 %.

Esquema 22. Mecanismo proposto para a síntese de derivados de triazol[1,2-

a]indazoltrionas 69a-u.

43

Kidwai, M.; Chauhan, R. RSC Adv., 2012, 2, 7660.

43

4. Resultados e Discussão

A través da análise retrossintética, conforme é mostrado no Esquema 22,

as polihidroquinolinas graxas 11-14a-e podem ser sintetizadas a partir da reação

multicomponente de Hantzsch de quatro componentes por ciclocondensaçâo entre

os β-cetoésteres 4a-e, aldeídos aromáticos 7-10, dimedona (6) e acetato de

amônio (5).

Esquema 23. Proposta retrossintética para obtenção das polihidroquinolinas 11-14a-e.

Portanto, os resultados obtidos para a síntese das polihidroquinolinas 11-

14a-e são apresentados a seguir.

44

A partir dos trabalhos realizados no grupo foram sintetizados os β-

cetoésteres 4a-e utilizando os ácidos graxos palmítico (1a), esteárico (1b), oleico

(1c) e linoleico (1e) adquiridos comercialmente. No caso do β-cetoéster 4d

derivado do ácido ricinoleico (1d), o ácido foi obtido a partir de uma reação de

hidrolise do ricinoleato de metila (Esquema 23).

Esquema 24. Síntese do ácido ricinoleico.

Como foi observado em trabalhos anteriores do nosso grupo de

pesquisa,13,21 os β-cetoésteres 4a-e foram sintetizados via reação de acilação do

ácido de Meldrum utilizando DCC como agente de acoplamento e quantidades

catalíticas de DMAP.

Para a obtenção destes compostos foi utilizada a metodologia B que

descreve a adição em duas etapas dos reagentes, o trabalho propõe outra

Metodologia (Metodologia A) que descreve a adição de todos os reagentes numa

única etapa; ácido graxo, ácido de Meldrum, DCC, DMAP e piridina, para a

formação do enol graxo (Esquema 24).

45

Esquema 25. Obtenção do enol graxo 3a-e, metodologia A.

No entanto, a utilização da Metodologia A pode levar a formação de

subprodutos por meio de reações concorrentes que interfiram na formação do

enol. Por exemplo, a reação do acido de Meldrum com o DCC, relatada por

Augustin e colaboradores descrevendo a síntese de 5-(diaminometilen)-2,2-

dimetil-1,2-dioxan-2,4-dionas44 (Esquema 25) em diversos trabalhos.45,46,47

Esquema 26. Síntese de 5-(diaminometilen)-2,2-dimetil-1,2-dioxan-2,4-diona.

44

Augustin, M.; Gunther, E. Z Chem., 1990, 30, 169. 45

Augustin, M.; Gunther, E. Z Chem., 1988, 12, 436 46

Jeon, M. M.; Kim, K. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 2000, 3107 47

Dorokhov, V. A.; Komkov, A. V. Russ. Chem. Bull., Int. Ed., 2004, 53, 676.

46

Portanto, foi escolhida a Metodologia B para a obtenção dos β-cetoésteres

graxos. Neste procedimento, os ácidos graxos (1 mmol),DCC (1,1 mmol) e DMAP

(20 mol %) foram misturados utilizando agitação magnética sob atmosfera inerte

por um tempo de 30 minutos visando à formação do intermediário O-acilureia.

Posteriormente foi adicionado o ácido de Meldrum (2 mmol) e a piridina (3,6 mmol)

onde a mistura reacional foi mantida sob agitação constante por 24 horas para a

formação dos enóis 3a-e (Esquema 26).

Esquema 27. Obtenção do enol graxo 3a-e.

Após os enóis 3a-e foram então refluxados em metanol por 12 horas para

obtenção dos β-cetoésteres graxos 4a-e (Esquema 27). Finalmente, os

compostos 4a-e foram purificados por cromatografia em coluna utilizando sílica

flash 60-200 µm e gradientes de éter etílico e hexano ou acetato de etila e hexano.

Os rendimentos obtidos foram entre 75-84 % (Tabela 1)

47

Esquema 28. Síntese dos β-cetoésteres graxos 4a-e.

Tabela 1. Rendimentos e propriedades físicas dos β-cetoésteres graxos 4a-e.

Entrada Composto Rendimento (%) Ponto de fusão (°C)

1

80 49-51

2

84 56-58

3

81 -a

4

75 -a

5

79 -a

a Compostos obtidos na forma de óleo.

48

4.1 Síntese das polihidroquinolinas (PHQ) graxas.

Como foi descrito anteriormente, em nosso grupo de pesquisa já foi

investigada a síntese de polihidroquinolinas substituídas com a cadeia graxa na

posição C-3 utilizando ácidos e bases de Lewis como catalisadores obtendo-se

bons resultados. Em consequência, para a síntese das novas polihidroquinolinas

11-14a-e substituídas com a cadeia graxa na posição C-2 a partir dos β-

cetoésteres21 a investigação foi centralizada na utilização do ácido sulfâmico como

catalisador. O ácido sulfâmico foi escolhido para dar continuidade a esses estudos

em função de seu menor impacto sobre o meio ambiente e para a investigação de

sua eficácia na catálise de RMC com substratos graxos.

A síntese das novas polihidroquinolinas graxas 11-14a-e foi realizada a

partir da reação multicomponente de Hantzsch utilizando os β-cetoésteres graxos

4a-e (1 mmol) obtidos na etapa anterior, aldeídos aromáticos 6-9 (1 mmol),

Dimedona 10 (1 mmol) e acetato de amônio 5 (1,5 mmol) na presença de

quantidades catalíticas de ácido sulfâmico (20 %) e Metanol como solvente

(Esquema 28).

49

Esquema 29. Síntese das novas polihidroquinolinas graxas 11-14a-e usando

acido sulfâmico como catalisador.

Inicialmente a fim de obter as melhores condições reacionais, a síntese das

polhidroquinolinas graxas foi realizada usando o β-cetoéster esteárico (4b),

benzaldeído (6), dimedona (10), e acetato de amônio (5), seguindo o protocolo de

Li e colaboradores48,42,49, o processo foi monitorado por cromatografia em camada

delgada. Após 4 horas de reação ainda foi observada a presença dos reagentes

de partida, resultado que pode ser explicado pela baixa reatividade do β-cetoéster

graxo.

Assim, a reação foi mantida por mais tempo sendo igualmente monitorada

por CCD a cada 4 horas. Após 24 horas de reação foi notado que não existia a

presença de nenhum dos reagentes de partida. Posteriormente o composto 11b

foi purificado por meio de cromatografia em coluna utilizando sílica flash 60-200

µm e gradientes de hexano e acetato de etila (75:25) com rendimento de 83 %.

48

Li, J.; Qiu, J.; Li, H.; Guisheng, Z. Chin. J. Chem., 2011, 29, 511. 49

Foroughifar, N.; Mobinikhaledi, A.; Bodaghi Fard, M. A.; Moghanian, H.; Ebrahimi, S. Synth. React. Inorg. Me., 2009, 39, 161.

50

Com o intuito de avaliar a eficiência do processo, a reação anteriormente

descrita foi feita sob diferentes condições catalíticas as quais estão listados na

Tabela 2.

Tabela 2. Síntese do composto 11b sob diferentes condições catalíticas

Entrada Solvente Catalisador (mol%) Tempo(h) Rendimento (%)

1 MeOH H2NSO3H (5%) 24 48

2 MeOH H2NSO3H (10%) 24 55

3 MeOH H2NSO3H (20%) 24 83

4 MeOH H2NSO3H (30%) 24 81

5 MeOH H2NSO3H (20%) 4 31

6 MeOH H2NSO3H (20%) 12 51

7 MeOH H2NSO3H (20%) 36 60

8 MeOH InCl3 (20%) 24 40

9 CH3CN InCl3 (20%) 24 17

A partir dos resultados observados, pôde-se analisar que a variação no

rendimento da reação quando foram variadas as quantidades de ácido sulfâmico

51

em 5, 10 ou 30 % (Tabela 2, Entradas 1, 2 e 4) foi menor em comparação com a

utilização do 20 mol% (Tabela 2, Entrada 3), comprovando-se que a quantidade

catalítica do ácido sulfâmico utilizada inicialmente foi a correta.

Também pôde-se observar que o tempo é um fator determinante no

rendimento final da reação, a variação do rendimento após de 4 e 12 horas

permite descrever que o processo depende do aumento do tempo e este origina

uma melhoria no rendimento do produto (Tabela 2, Entradas 5 e 6), mas, depois

de 36 horas de reação (Tabela 2, Entrada 7) houve uma diminuição no

rendimento. Esta característica se pode explicar já que na maioria dos protocolos

descritos na literatura para a síntese de polihidroquinolinas via Hantzsch os

tempos reacionais variam entre 5 min e 7 horas, tendo em conta que estes

compostos não provem de derivados graxos.32,34,42,48,49

A reação também foi realizada na presença de InCl3 como catalisador, o

InCl3 é um catalisador reconhecido pela sua baixa toxicidade, sua compatibilidade

com ar e água, sua simplicidade operacional e sua notável capacidade para

suprimir reações secundarias50. No entanto, os rendimentos não foram maiores

em comparação aos obtidos com o ácido sulfâmico (Tabela 2, Entradas 8 e 9) o

que ratifica a eficácia do catalisador utilizado.

Desse modo, tendo otimizado as condições para a síntese do composto

11a a partir das reações com o β-cetoéster 4b, estas condições foram estendidas

aos outros β-cetoésteres para obtenção da serie de compostos 11-14a-e. Por

tanto, os rendimentos obtidos na síntese das novas polihidroquinolinas graxas 11-

14a-e e os dados físicos dos compostos estão listados na Tabela 3.

Tabela 3. Escopo da síntese de polihidroquinolinas graxas 11-14a-e.

50

Naidu, P. S.; Borah, P.; Bhuyan, P. J. Tetrahedron Lett., 2012, 53, 4015.

52

Entrada Composto a Rendimento (%)

b Ponto de fusão (°C)

1

72 104-106

2

83 110-112

3

77 89-91

4

53 76-78

5

79 88-90

6

81 81-83

7

74 87-89

8

80 91-93

53

9

57 93-95

10

77 88-90

11

53 96-98

12

57 83-85

13

63 85-86

14

64 62-64

15

57 85-87

16

50 98-100

17

64 89-91

18

70 68-70

54

19

55 69-71

20

61 86-88

A eficiência deste protocolo foi avaliada utilizando diferentes aldeídos

aromáticos contendo grupos doadores e retiradores de elétrons. Por tanto, não

houve diferença significativa nos rendimentos obtidos devido à substituição no

anel aromático com exceção das PHQs derivadas dos nitro-benzaldeídos as quais

apresentaram maior dificuldade no processo de purificação (entradas 11 a 20).

Também foi observada a eficácia da metodologia usando diferentes cadeias

graxas saturadas, insaturadas e funcionalizadas. Estudos realizados por Srilatha e

colaboradores explicam o comportamento e a Influência da cadeia de carbono na

esterificação de ácidos graxos.51 À medida que aumenta o comprimento da

cadeia, a capacidade do ácido para liberar elétrons aumenta o que por sua vez

aumenta o efeito indutivo, responsável por mais energia, impedindo e limitando a

velocidade do o ataque nucleofílico pelo álcool. O fator decisivo e o componente

estérico que aumenta com o aumento do comprimento da cadeia de alquilo do

ácido. O impedimento estérico aumenta com o tamanho molecular, induzindo a

repulsão eletrônica entre os átomos não ligados das moléculas da reação,

diminuindo a densidade eletrônica na região e alterando as interações

intermoleculares da ligação. Por isto, os fatores que contribuem para a diminuição

da reatividade dos ácidos carboxílicos são sua natureza indutiva e estérica.

51

Srilatha, K.; Lingaiah, N.; Prasad, P. S. S.; Devi, B. L. A. P.; Prasad, R. B. N.; Venkateswar, S. Ind. Eng. Chem. Res., 2009, 48, 10816.

55

Para a síntese das polihidroquinolinas 11-14a-e se utilizaram ácidos graxos

saturados de 16 e 18 átomos de carbono 1a e 1b, e ácidos graxos insaturados e

funcionalizados de 18 átomos de carbono 1c, 1d e 1e, dados estes parâmetros e

comparando os rendimentos obtidos no trabalho, pode-se observar que a

influencia do comprimento da cadeia graxa seja saturada ou insaturada e um fator

fundamental na obtenção de rendimentos maiores para a síntese dos compostos

descritos neste estudo, que por sua vez considerando o trabalho referido

anteriormente comprova que o efeito indutivo e o impedimento estérico são

propriedades decisivas na reatividade de compostos que possuem cadeias graxas

na sua estrutura. Para o caso dos compostos derivados do ácido ricinoléico (1d

entradas 4, 9, 14 e 19), os rendimentos tiveram um resultado similar entre eles, no

entanto a presença do grupo hidroxila no carbono 12 da cadeia insaturada tem

uma influência significativa no rendimento final dos compostos, este resultado

pode ser devido ao aumento do efeito indutivo gerado pelo grupo hidroxila e o

efeito estérico que apresenta este grupo já que o carbono onde se encontra é

quiral e pode diminuir na reatividade do precursor graxo da reação.

Nas propostas mecanisticas para a formação das polihidroquinolinas existe

uma ambiguidade entre a reatividade dos compostos metilenicos ativos (1,3-

dicetonas cíclicas e β-cetoésteres) na condensação de Knoevenagel. Estudos

demostram a obtenção do intermediário formado entre o aldeído, a 1,3-dicetona

cíclica e o acetato de amônio em maior quantidade que o intermediário formado

pela reação entre o aldeído e o β-cetoéster e a fonte de amônia.52

Levando em conta as características anteriormente discutidas, os

β-cetoésteres graxos devem ter uma reatividade especifica neste tipo de reação,

influindo particularmente na condensação de Knoevenagel e orientando a reação

para o intermediário formado entre o aldeído e a dimedona. Sendo assim, a

52 Indian ETD Repository. Organic transformations involving Carbonyl compounds as a precursor.

Disponível em: <http:// http://shodhganga.inflibnet.ac.in:8080/jspui/handle/10603/4343 Acesso em:

20 jan. 2015.

56

proposta mecanística para a formação destes compostos implicaria a formação do

intermediário 75 pela condensação de Knoevenagel entre o aldeído 7 e a

dimedona (6), posteriormente o intermediário 74 formado pela reação entre o

acetato de amônia (5) e o β-cetoéster esteárico 4b reage com o intermediário 75 a

partir de uma adição de Michael e posterior ciclocondensação o que leva a

formação do composto 11b. Como foi possível observar, o ácido sulfâmico atua

em todas as etapas do mecanismo estabilizando os intermediários formados e

permitindo que a reação mantenha seu equilíbrio.

Esquema 30. Proposta mecanística para a formação do composto 11b.

57

4.2 Identificação dos compostos

A caracterização dos compostos sintetizados 11-14a-e foi realizada por

espectroscopia de absorção na região de infravermelho (IV) e espectroscopia de

RMN 1H e RMN 13C.

Como exemplo para os derivados de cadeias graxas saturadas no espectro

de RMN 1H do composto 14b (Figura 5) derivado do β-cetoéster esteárico 4b em

clorofórmio deuterado (CDCl3); os hidrogênios aromáticos foram observados na

forma de dois dubletos, na região de 8,07 e 7,46 ppm os dois com J = 9 Hz.

Também foram observados um singleto em 6,23 ppm referente ao hidrogênio

ligado no nitrogênio piridínico, um singleto em 5,17 ppm referente ao hidrogênio

ligado no centro estrogênico, o que evidencia a formação do composto. Ainda

foram observados um singleto em 3,59 ppm referente aos hidrogênios do grupo

OCH3, um multipleto em 2,75 ppm referentes aos hidrogênios metilênicos

derivados da dimedona, um multipleto em 2,28 ppm referente aos hidrogênios

alílicos da cadeia graxa e metilênicos vizinhos a carbonila de cetona, um multipleto

em 1,61 ppm referente aos hidrogênios homoalílicos ao heterocíclo nitrogenado.

Por último foram observados um multipleto em 1,25 ppm referente aos grupos

metilênicos da cadeia graxa, um singleto em 1,08 ppm referente aos hidrogênios

metílicos derivados da dimedona, e um singlete em 0,87 que coincide na mesma

região com a sinal do triplete em 0,85 com J = 6 Hz, referentes aos hidrogênios

metílicos da cadeia graxa e aos hidrogênios metílicos de um dos agrupamentos da

dimedona.

58

13b.esp

8.5 8.0 7.5 7.0 6.5 6.0 5.5 5.0 4.5 4.0 3.5 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5 0

7.2

4

4.0

1

34.1

3

1.9

3

5.1

6

2.0

2

3.3

2

1.0

0

0.9

1

2.1

6

2.2

08

.09

8.0

6

7.4

77

.44

6.2

3

5.1

7

3.5

9

2.8

32

.81

2.7

82

.75

2.7

22

.72

2.4

22

.37

2.2

82

.23

2.1

72

.12

1.6

51

.63

1.6

11

.60

1.5

81

.25

1.0

80

.89

0.8

70

.85

Figura 5. Espectro de RMN 1H (300 MHz) do 7,7-dimetil-5-oxo-4-(4-nitrofenil)-

1,4,5,6,7,8-hexahidroquinolina-3-carboxilato de 2-heptadecila (14b).

No espectro de RMN 13C do composto 14b (Figura 6) foi observado em

195,2 ppm sinal referente a carbonila de cetona. Em 166,8 ppm sinal referente a

carbonila de éster. Em 154,1 um sinal referente ao carbono 2 do anel piridinico.

Em 149,2 ppm um sinal referente ao carbono quaternário da 4-nitrofenila. Em

148,6 ppm um sinal referente ao carbono 9 da polihidroquinolina. Em 146,2 ppm

um sinal referente ao carbono quaternário do grupo nitro. Em 128, 6 e 123,4 ppm

sinais referentes aos carbonos do anel aromático. Em 111,1 e 114,2 ppm sinais

referentes os carbonos C3 e C10 da polihidroquinolina. Em 51,2 ppm sinal

referente ao carbono do grupo OCH3. Em 50,2 ppm sinal referente ao carbonos

metilenicos vizinho a carbonila da dimedona. Em 41,2 ppm sinal referente ao

carbono carbinolico. Em 36,9 ppm sinal referente ao carbono metilenico vizinho

aos dois grupos metilas da dimedona. Por ultimo foi observado entre 32,7 e 22,6

ppm sinais referentes aos carbonos metilenicos da cadeia graxa da molécula e em

14,1 ppm sinal referente ao carbono metílico da cadeia graxa.

59

13b.esp

200 180 160 140 120 100 80 60 40 20 0

195

.23

166

.89

154

.15

149

.19

148

.63

146

.23

128

.69

123

.44

111

.04

104

.19

51.2

05

0.5

0

41.1

23

6.9

03

2.7

23

1.9

22

9.7

02

9.4

32

8.6

92

6.9

62

2.6

81

4.1

3

Figura 6. Espectro de RMN 13C (75 MHz) do 7,7-dimetil-5-oxo-4-(4-nitrofenil)-

1,4,5,6,7,8-hexahidroquinolina-3-carboxilato de 2-heptadecila (14b).

Como exemplo para os derivados de cadeias graxas insaturadas no

espectro de RMN 1H do composto 11c (Figura 7) derivado do β-cetoéster oleico

4c em clorofórmio deuterado (CDCl3); os hidrogênios aromáticos foram

observados na forma de multipleto, na região de 7,20 ppm. Também foram

observados um singleto em 6,42 ppm referente ao hidrogênio ligado no nitrogênio

piridínico, um multipleto na região de 5,36 ppm referente aos hidrogênios vinilicos

da cadeia graxa, um singleto em 5,09 ppm referente ao hidrogênio ligado no

centro estrogênico, o que evidencia a formação do composto. Ainda foram

observados um singleto em 3,61 ppm referente aos hidrogênios do grupo OCH3,

um multipleto em 2,78 ppm referentes aos hidrogênios metilênicos derivados da

dimedona, um multipleto em 2,22 ppm e um outro multipleto em 2,03 ppm

referentes aos hidrogênios alílicos da cadeia graxa e metilênicos vizinhos a

carbonila de cetona, um multipleto em 1,62 ppm referente aos hidrogênios

homoalílicos ao heterocíclo nitrogenado. Por último foram observados um

multipleto em 1,28 ppm referente aos grupos metilênicos da cadeia graxa, um

60

singleto em 1,07 ppm referente aos hidrogênios metílicos derivados da dimedona,

e um singlete em 0,92 que coincide na mesma região com a sinal do triplete em

0,89 com J = 6 Hz, referentes aos hidrogênios metílicos da cadeia graxa e aos

hidrogênios metílicos de um dos agrupamentos da dimedona.

10c.esp

8.0 7.5 7.0 6.5 6.0 5.5 5.0 4.5 4.0 3.5 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5 0

6.7

4

3.8

8

24.6

5

2.3

9

4.6

4

4.8

4

2.1

9

3.4

0

1.0

0

2.3

3

0.9

7

6.1

7

7.3

17

.28

7.2

27

.20

7.1

77

.10

7.0

97

.07

6.4

2

5.4

15

.37

5.3

65

.34

5.3

05

.09

3.6

1

2.8

62

.84

2.8

32

.78

2.7

32

.70

2.6

82

.36

2.3

02

.22

2.1

82

.13

2.0

32

.01

1.6

51

.62

1.5

91

.57

1.2

81

.07

0.9

20

.89

0.8

7

Figura 7. Espectro de RMN 1H da 7,7-dimetil-5-oxo-4-fenil-1,4,5,6,7,8-hexahidroquinolina-3-carboxilato de 2-(Z)-heptadec-8-enila (11c).

No espectro de RMN 13C do composto 11c (Figura 8) foi observado em

195,5 ppm sinal referente a carbonila de cetona. Em 167,4 ppm sinal referente a

carbonila de éster. Em 149,2 um sinal referente ao carbono 2 do anel piridinico.

Em 148,5 ppm um sinal referente ao carbono 9 da polihidroquinolina. Em 146,8

ppm um sinal referente ao carbono quaternário do benzaldeído. Em 130 ppm e

129,7 ppm duas sinais referentes aos carbonos vinilicos da cadeia graxa. Em

129,2, 128,9, 127,9, 127,3, e 126,0 ppm sinais referentes aos carbonos do anel

aromático. Em 111,8 e 105,3 ppm sinais referentes os carbonos C3 e C10 da

polihidroquinolina. Em 51,0 ppm sinal referente ao carbono do grupo OCH3. Em

61

50,5 ppm sinal referente ao carbonos metilenicos vizinho a carbonila da dimedona.

Em 40,9 ppm sinal referente ao carbono carbinolico. Em 36,2 ppm sinal referente

ao carbono metilenico vizinho aos dois grupos metilas da dimedona. Por ultimo foi

observado entre 32,7 e 22,6 ppm sinais referentes aos carbonos metilenicos da

cadeia graxa da molécula e em 14,1 ppm sinal referente ao carbono metílico da

cadeia graxa.

10c.esp

220 200 180 160 140 120 100 80 60 40 20 0 -20

195

.56

167

.49

149

.23

148

.56

146

.84

130

.00

129

.72

127

.99

127

.73

126

.04

111

.80

105

.35

51.0

44

1.5

24

0.9

83

2.6

93

2.4

82

9.7

62

9.6

42

9.3

22

9.2

72

7.2

32

7.2

02

7.0

2

22.6

81

4.1

3

Figura 8. Espectro de RMN 13C da 7,7-dimetil-5-oxo-4-fenil-1,4,5,6,7,8-hexahidroquinolina-3-carboxilato de 2-(Z)-heptadec-8-enila (11c).

62

5. Conclusões

Este trabalho mostrou pela primeira vez a síntese de polihidroquinolinas 11-

14a-e C2 substituídas com cadeias alquílicas provenientes de ácidos graxos

saturados e insaturados.

A síntese das polihidroquinolinas graxas 11-14a-e foi desenvolvida a partir

de procedimentos descritos na literatura e em alguns casos estudados no nosso

grupo de pesquisa o que permite uma contribuição para o estudo da variação

estrutural de compostos heterocíclicos nitrogenados e aplicação de metodologias

sintéticas mais sustentáveis e ambientalmente viáveis.

A reação multicomponente para a síntese dos compostos utilizou ácido

sulfâmico como catalisador e os rendimentos, após purificação em coluna

cromatográfica, variaram entre 50-83 %.

A síntese dos compostos 11-14d foi realizada utilizando ácidos graxos

obtidos de fontes renováveis, como, por exemplo, o ácido ricinoleico que foi obtido

do óleo de mamona e permite a aplicação deste levando em consideração

princípios da química verde para síntese de novos compostos com atividade

biológica.

Os estudos sobre a atividade biológica das polihidroquinolinas graxas 11-

14a-e são propostos como perspectiva deste trabalho, sendo desenvolvidos em

parceria com grupos de pesquisa, permitindo uma adequada aplicação do trabalho

realizado neste tempo.

63

6. Parte Experimental

6.1. Materiais, Métodos e equipamentos.

Todos os reagentes e solventes utilizados neste trabalho foram obtidos de

fontes comerciais e, quando necessário, purificados previamente por destilação ou

recristalização. As reações foram monitoradas por Cromatografia de Camada

Delgada em sílica gel Merck 60GF245 e quando necessário, os produtos foram

purificados por cromatografia em coluna utilizando sílica gel (ACROS 60-200

mesh).

As análises de RMN de 1H e 13C foram realizadas em um aparelho Varian

VNMRS, operando a 300 MHz para 1H e 75 MHz para 13C (Instituto de

Química/UFRGS). Os deslocamentos químicos (δ) são registrados em ppm. Os

espectros de RMN de 1H tem seus dados expressos como: multiplicidade (s,

singleto; d, dubleto; t, tripleto; m, multipleto) e constantes de acoplamento.

Os espectros de infravermelho foram obtidos em um espectrômetro

Shimadzu-IR PRESTIGIE-21, utilizando pastilhas de KBr e os dados foram

expressos em número de ondas. Os pontos de fusão foram determinados com

equipamento Fisatom 430D.

6.2. Síntese do ácido ricinoleico

Em um balão de 500 mL de fundo redondo contendo 200 g de biodiesel

metílico de mamona foram adicionados 400 mL de solução alcoólica de etanol

contendo 40 g de KOH. A solução permaneceu sob refluxo e agitação por 4 horas.

O resíduo sólido obtido é dissolvido em éter etílico seguido da adição de 1 L de

uma solução aquosa de HCl 10 %. Após, para a extração do acido ricinoleico,

hexano é adicionado a mistura e a fase orgânica é separada e seca com MgSO4,

filtra-se e o solvente é evaporado em evaporador rotatório.

64

6.3. Procedimento geral para a síntese dos β-cetoésteres graxos 4a-e.

Em um balão de duas bocas de 50 mL e sobre atmosfera inerte (N2)

contendo o ácido graxo (1a-e) (1 mmol), foram adicionados os reagentes DCC (1,1

mmol) e DMAP (0,3 mmol) dissolvidos em 15 mL de diclorometano (CH2Cl2) seco.

A mistura reacional foi mantida sob agitação constante por 30 min. Após foram

adicionados os reagentes ácido de Meldrum (2 mmol) e piridina (3,6 mmol)

dissolvidos em 10 mL de CH2Cl2 seco mediante funil de adição, a mistura total foi

mantida sobre agitação constante a temperatura ambiente por 24 horas.

Posteriormente a diciclohexilureia formada foi removida por filtração e a fase

orgânica foi lavada com solução ácida (HCl ao 10 %, 3 x 25 mL) e seca com

MgSO4. O solvente foi removido por pressão reduzida e o enol correspondente foi

obtido (2a-e). O produto bruto foi dissolvido em metanol (25 mL), e foram

adicionados 5 gotas de H2SO4, a mistura foi mantida sobre refluxo e agitação

constante durante 12 horas. O solvente foi removido por pressão reduzida, o

resíduo foi dissolvido em diclorometano (25 mL) e a fase orgânica foi lavada com

H2O destilada (3 x 25 mL) e seca com MgSO4. O solvente foi removido por

pressão reduzida e o resíduo obtido foi purificado por cromatografia flash em

coluna de sílica gel, eluente hexano / éter etílico (97:3) para os β-cetoésteres 3a-d

e hexano/acetato de etila (80:20) para o β-cetoéster 3e.

6.4. Procedimento geral para a síntese das poliidroquinolinas graxas 11-

14a-e.

65

Em um balão de fundo redondo de 25 mL contendo β-cetoéster graxo 4a-e

(1 mmol), aldeído 6-9 (1 mmol), dimedona 10 (1 mmol), acetato de amônia 5 (1,5

mmol) e 20 % em mol de ácido sulfâmico, foram adicionados 10 mL de metanol. A

mistura reacional foi mantida sobre refluxo e agitação constante durante 24 horas

e monitorada por CCD eluente hexano / acetato de etila (60:40). Após a

observação do consumo total do β-cetoéster o solvente foi removido por pressão

reduzida, o resíduo foi dissolvido em diclorometano (10 mL) e a fase orgânica foi

lavada com H2O destilada (2 x 20 mL) e seca com MgSO4. O solvente foi removido

por pressão reduzida e o resíduo obtido foi purificado por cromatografia flash em

coluna de sílica gel, eluente hexano / acetato de etila (75:25) para as

poliidroquinolinas 11-14a-e.

6.5. Dados de caracterização

7,7-dimetil-5-oxo-4-fenil-1,4,5,6,7,8-hexahidroquinolina-3-carboxilato de 2-

pentadecila (11a): F. M.: C34H51NO3. M.M.: 521,39 g.mol-1. P. F.: 104-106 °C.

Sólido. Rend.: 72 %. IV-TF (KBr, cm-1): 696; 835; 914; 1072; 1213; 1305; 1386;

1490; 1606; 1708; 2357; 2848; 2922; 3080; 3190; 3265. RMN 1H (300 MHz,

CDCl3): δ 7,25 – 6,98 (m, 5H, Ph); 6,19 (s, 1H, NH); 5,00 (s, 1H, CH); 3,53 (s, 3H,

O-CH3); 2,81 – 2,55 (m, 2H, 2CH2); 2,32 – 2,03 (m, 4H, 2CH2); 1,66 – 1,46 (m, 2H,

CH2); 1,18 (s, 24H, 12CH2); 0,99 (s, 3H, CH3); 0,87 (s, 3H, CH3); 0,8 (t, J = 6 Hz,

3H, CH3). RMN 13C (75 MHz, CDCl3): δ 195,4; 167,5; 162,2; 148,0; 146,8; 127,7;

127,4; 126; 112,1; 105,2; 53,7; 52,1; 51,0; 47,4; 41,2; 36,8; 33,8; 32,6; 32,5; 32,4;

31,9; 29,7; 29,6; 29,6; 29,5; 29,4; 29,1; 28,6; 28,2; 27,1; 25,6; 24,9; 22,7; 14,1.

7,7-dimetil-5-oxo-4-(3-hidroxifenil)-1,4,5,6,7,8-hexahidroquinolina-3-

carboxilato de 2-pentadecila (12a): F. M.: C34H51NO4. M.M.: 537,38 g.mol-1. P.

F.: 81-83 °C. Sólido. Rend.: 81 %. IV-TF (KBr, cm-1): 696; 783; 871; 1026; 1072;

1217; 1386; 1487; 1587; 1708; 1915; 2852; 2924; 3076; 3203; 3304; 3429. RMN

1H (300 MHz, CDCl3): δ 7,05 – 6,98 (m, 1H, Ph); 6,91 (s, 1H, Ph); 6,80 (d, J = 7,9

66

Hz, 1H, Ph); 6,60 (d, J = 7,9 Hz, 1H, Ph); 5,05 (s, 1H, CH); 3,62 (s, 3H, O-CH3);

2,80 – 2,62 (m, 2H, 2CH2); 2,32 – 2,12 (m, 4H, 2CH2); 1,65 – 1,53 (m, 2H, CH2);

1,25 (s, 24H, 12CH2); 1,01 (s, 3H, CH3); 0,88 (s, 3H, CH3); 0,87 (t, J = 6 Hz, 3H,

CH3). RMN 13C (75 MHz, CDCl3): δ 196,6; 168,1; 156,3; 150,3; 149,0; 148,2;

129,1; 119,5; 114,8; 113,5; 111,4; 104,9; 51,2; 50,5; 40,7; 36,2; 32,7; 31,9; 29,7;

29,7; 29,5; 29,4; 29,2; 28,8; 27,2; 22,7; 14,1.

7,7-dimetil-5-oxo-4-(3-nitrofenil)-1,4,5,6,7,8-hexahidroquinolina-3-carboxilato

de 2-pentadecila (13a): F. M.: C34H50N2O5. M.M.: 566,37 g.mol-1. P. F.: 96-98 °C.


1606; 1710; 1743; 1907; 2355; 2657; 2852; 2924; 3084; 3215; 3290. RMN 1H (300

MHz, CDCl3): δ 8,10 (s, 1H, Ph); 7,99 (d, J = 8,2 Hz, 1H, Ph); 7,73 (d, J = 7,9 Hz,

1H, Ph); 7,41 – 7,35 (m, 1H, Ph); 6,53 (s, 1H, NH); 5,18 (s, 1H, CH); 3,62 (s, 3H,

O-CH3); 2,92 – 2,64 (m, 2H, 2CH2); 2,45 – 2,11 (m, 4H, 2CH2); 1,70 – 1,54 (m, 2H,

CH2); 1,26 (s, 24H, 12CH2); 1,08 (s, 3H, CH3); 0,91 (s, 3H, CH3); 0,88 (t, J = 6 Hz,


128,8; 122,6; 121,4; 110,9; 104,6; 51,2; 50,3; 41,0; 36,7; 32,8; 32,6; 31,9; 29,7;

29,7; 29,5; 29,4; 28,8; 27,0; 22,7; 14,2.


de 2-pentadecila (14a): F. M.: C34H50N2O5. M.M.: 566,37 g.mol-1. P. F.: 98-100 °C.


1384; 1489; 1517; 1606; 1708; 1919; 2358; 2447; 2852; 2924; 3080; 3207; 3286.

RMN 1H (300 MHz, CDCl3): δ 8,07 (d, J = 8,5 Hz, 2H, Ph); 7,46 (d, J = 8,8 Hz, 2H,

Ph); 6,23 (s, 1H, NH); 5,17 (s, 1H, CH); 3,60 (s, 3H, O-CH3); 2,89 – 2,66 (m, 2H,

2CH2); 2,45 – 2,10 (m, 4H, 2CH2); 1,68 – 1,54 (m, 2H, CH2); 1,25 (s, 24H, 12CH2);

1,08 (s, 3H, CH3); 0,89 (s, 3H, CH3); 0,87 (t, J = 6 Hz, 3H, CH3). RMN 13C (75

MHz, CDCl3): δ 195,3; 166,9; 154,2; 149,3; 148,8; 146,3; 128,7; 123,5; 111,0;

104,2; 51,2; 50,6; 41,1; 37,0; 32,7; 31,9; 29,7; 29,4; 27,0; 22,7; 14,1.

67


heptadecila (11b): F. M.: C36H55NO3. M.M.: 549,42 g.mol-1. P. F.: 110-112 °C.


1490; 1606; 1708; 2357; 2848; 2922; 3080; 3190; 3265. RMN 1H (300 MHz,

CDCl3): δ 7,25 – 6,98 (m, 5H, Ph); 6,25 (s, 1H, NH); 5,01 (s, 1H, CH); 3,53 (s, 3H,

O-CH3); 2,82 – 2,56 (m, 2H, CH2); 2,31 – 2,03 (m, 4H, 2CH2); 1,69 – 1,47 (m, 2H,

CH2); 1,18 (m, 28H, 14CH2); 0,99 (s, 3H, CH3); 0,83 (s, 3H, CH3); 0,81 (t, J = 6 Hz,


128,4; 126,6; 112,4; 105,6; 51,6; 51,4; 49,7; 41,6; 36,9; 34,6; 33,3; 32,6; 30,4;

30,3; 30,2; 30,0; 29,4; 27,7; 26,2; 25,6; 23,3; 14,8.


carboxilato de 2-heptadecila (12b): F. M.: C36H55NO4. M.M.: 565,41 g.mol-1. P.

F.: Sólido. Rend.: 74 %. IV-TF (KBr, cm-1): 696; 785; 871; 935; 1072; 1219; 1386;

1487; 1587; 1707; 1915; 2607; 2850; 2924; 3080; 3190; 3305. RMN 1H (300 MHz,

CDCl3): δ 7,06 – 6,95 (m, 1H, Ph); 6,84 (d, J = 7.9 Hz, 1H, Ph); 6,61 (d, J = 7,9 Hz,

1H, Ph); 5,09 (s, 1H, CH); 3,64 (s, 3H, O-CH3); 2,81 – 2,57 (m, 2H, CH2); 2,31 –

2,11 (m, 4H, 2CH2); 1,69 – 1,45 (m, 2H, CH2); 1,27 (m, 28H, 14CH2); 1,01 (s, 3H,

CH3); 0,90 (s, 3H, CH3); 0,89 (t, J = 6 Hz, 3H, CH3). RMN 13C (75 MHz, CDCl3): δ

196,4; 168,0; 164,9; 156,2; 148,9; 148,1; 129,1; 119,4; 114,8; 113,2; 111,4; 104,8;

51,2; 50,5; 40,7; 36,1; 32,6; 31,9; 29,7; 29,4; 29,3; 29,2; 28,7; 27,1; 22,6; 14,1.


de 2-heptadecila (13b): F. M.: C36H54N2O5. M.M.: 594,40 g.mol-1. P. F.: 83-85 °C.


1529; 1604; 1710; 2657; 2852; 2924; 3078; 3211; 3284. RMN 1H (300 MHz,

CDCl3): δ 8,10 (s, 1H, Ph); 7,98 (d, J = 8,2 Hz, 1H, Ph); 7,73 (d, J = 7,9 Hz, 1H,

Ph); 7,38 (t, J = 7,9 Hz, 1H, Ph); 6,42 (s, 1H, NH); 5,18 (s, 1H, CH); 3,62 (s, 3H, O-

CH3); 2,92 – 2,64 (m, 2H, CH2); 2,43 – 2,10 (m, 4H, 2CH2); 1,69 – 1,56 (m, 2H,

68


3H, CH3). RMN 13C (75 MHz, CDCl3): δ 196,0; 167,6; 150,1; 149,7; 149,0; 135, 2;

129,3; 123,2; 121,9; 111,7; 104,9; 51,8; 51,2; 41,6; 37,3; 33,4; 32,6; 31,6; 30,4;

30,3; 30,1; 29,4; 27,6; 23,3; 14,8.


de 2-heptadecila (14b): F. M.: C36H54N2O5. M.M.: 594,40 g.mol-1. Sólido. Rend.:

64 %. IV-TF (KBr, cm-1): 721; 835; 1068; 1107; 1217; 1340; 1481; 1510; 1595;

1639; 1708; 1965; 2443; 2850; 2922; 3072; 3392. RMN 1H (300 MHz, CDCl3): δ

8,07 (d, J = 8,8 Hz, 2H, Ph); 7,46 (d, J = 8.8 Hz, 2H, Ph); 6,23 (s, 1H, NH); 5,17 (s,

1H, CH); 3,59 (s, 3H, O-CH3); 2,89 – 2,66 (m, 2H, CH2); 2,43 – 2,10 (m, 4H, 2CH2);

1,68 – 1,55 (m, 2H, CH2); 1,25 (m, 28H, 14CH2); 1,08 (s, 3H, CH3); 0,89 (s, 3H,

CH3); 0,87 (t, J = 6 Hz, 3H, CH3). RMN 13C (75 MHz, CDCl3): δ 195,2; 166,9;

154,2; 149,2; 148,6; 146,2; 128,7; 123,4; 111,0; 51,2; 50,5; 41,1; 36,9; 32,7; 31,9;

29,7; 29,4; 28,7; 27,0; 22,7; 14,1.

7,7-dimetil-5-oxo-4-fenil-1,4,5,6,7,8-hexahidroquinolina-3-carboxilato de 2-(Z)-

heptadec-8-enila (11c): F. M.: C36H53NO3. M.M.: 547,40 g.mol-1. P. F.: 89-91 °C.


2358; 2852; 2926; 3080; 3209; 3275. RMN 1H (300 MHz, CDCl3): δ 7,34 – 7,06 (m,

5H, Ph); 6,42 (s, 1H, NH); 5,43 – 5,29 (m, 2H, CH); 5,09 (s, 1H, CH); 3,61 (s, 3H,

O-CH3); 2,89 – 2,63 (m, 2H, CH2); 2,39 – 2,12 (m, 8H, 4CH2); 2,05 – 1,99 (m, 4H,

2CH2); 1,69 – 1,54 (m, 2H, CH2); 1,28 (m, 16H, 8CH2); 1,07 (s, 3H, CH3); 0,92 (s,

3H, CH3); 0,89 (t, J = 6 Hz, 3H, CH3). RMN 13C (75 MHz, CDCl3): δ 195,6; 167,5;

149,2; 148,6; 146,8; 130,0; 129,7; 128,0; 127,7; 126,0; 111,8; 105,4; 51,0; 50,5;

41,5; 41,0; 36,3; 32,7; 29,8; 29,6; 29,5; 29,3; 29,3; 28,9; 27,2; 27,2; 27,0; 23,5;

22,7; 14,1.


carboxilato de 2-(Z)-heptadec-8-enila (12c): F. M.: C36H53NO4. M.M.: 563,40

69

g.mol-1. P. F.: Sólido. Rend.: 80 %. IV-TF (KBr, cm-1): 603; 698; 779; 881; 1068;

1219; 1388; 1483; 1579; 1707; 1840; 1919; 2852; 2924; 3292. RMN 1H (300 MHz,

CDCl3): δ 7,07 – 7,00 (m, 1H, Ph); 6,94 (s, 1H, Ph); 6,82 (d, J = 7,3 Hz, 1H, Ph);

6,76 (s, 1H, Ph); 6,60 (d, J = 10,5 Hz, 1H, Ph); 5,42 – 5,29 (m, 2H, CH); 5,08 (s,

1H, CH); 3,63 (s, 3H, O-CH3); 2,80 – 2,63 (m, 2H, CH2); 2,31 – 2,10 (m, 8H, 4CH2);

2,07 – 1,96 (m, 4H, 2CH2); 1,67 – 1,53 (m, 2H, CH2); 1,27 (m, 16H, 8CH2); 1,03 (s,

3H, CH3); 0,90 (s, 3H, CH3); 0,88 (t, J = 6 Hz, 3H, CH3). RMN 13C (75 MHz,

CDCl3): δ 196,4; 167,8; 156,1; 148,6; 148,0; 130,0; 129,8; 129,2; 119,3; 114,9;

113,5; 111,3; 105,5; 51,3; 50,1; 40,9; 36,1; 32,7; 31,9; 29,8; 29,7; 29,6; 29,4; 29,3;

29,3; 29,2; 28,7; 27,3; 27,2; 22,7; 14,2.


de 2-(Z)-heptadec-8-enila (13c): F. M.: C36H52N2O5. M.M.: 592,39 g.mol-1. P. F.:

85-86 °C. Sólido. Rend.: 63 %. IV-TF (KBr, cm-1): 698; 827; 896; 1068; 1213; 1346;

1492; 1529; 1604; 1710; 1907; 2358; 2852; 2924; 3082; 3213; 3290. RMN 1H (300

MHz, CDCl3): δ 8,09 (s, 1H, Ph); 7,98 (d, J = 8,2 Hz, 1H, Ph); 7,73 (d, J = 7,6 Hz,

1H, Ph); 7.38 (t, J = 7,9 Hz, 1H, Ph); 6,36 (s, 1H, NH); 5,42 – 5,27 (m, 2H, CH);

5,18 (s, 1H, CH); 3,61 (s, 3H, O-CH3); 2,93 – 2,63 (m, 2H, CH2); 2,44 – 2,10 (m,

8H, 4CH2); 2,08 – 1,94 (m, 4H, 2CH2); 1,71 – 1,56 (m, 2H, CH2); 1,27 (m, 16H,

8CH2); 1,08 (s, 3H, CH3); 0,91 (s, 3H, CH3); 0,88 (t, J = 6 Hz, 3H, CH3). RMN 13C

(75 MHz, CDCl3): δ 196,0; 167,6; 150,0; 149,7; 149,5; 149,0; 135,2; 130,7; 130,3;

129,3; 123,2; 121,9; 111,8; 104,9; 51,8; 51,2; 41,6; 37,3; 33,4; 33,3; 32,5; 31,6;

30,4; 30,4; 30,3; 30,3; 30,2; 30,1; 30,0; 30,0; 29,9; 29,4; 27,9; 27,8; 27,6; 23,3;

14,8.


de 2-(Z)-heptadec-8-enila (14c): F. M.: C36H52N2O5. M.M.: 592,39 g.mol-1. Sólido.

Rend.: 80 %. IV-TF (KBr, cm-1): 731; 831; 866; 1068; 1226; 1348; 1521; 1610;

1708; 1919; 2447; 2852; 3078; 3203; 3338; 3574. RMN 1H (300 MHz, CDCl3): δ

8,07 (d, J = 8,8 Hz, 2H, Ph); 749 - 7.43 (d, J = 8,8 Hz, 2H, Ph); 6,43 (s, 1H, NH);

5,42 – 5,26 (m, 2H, CH); 5,16 (s, 1H, CH); 3,59 (s, 3H, O-CH3); 2,88 – 2,66 (m, 2H,

70

CH2); 2,44 – 2,09 (m, 8H, 4CH2); 2,06 – 1,94 (m, 4H, 2CH2); 1,69 – 1,54 (m, 2H,



146,3; 130,1; 129,7; 128,7; 123,5; 123,1; 111,1; 104,2; 53,4; 52,4; 51,2; 50,5; 41,1;

36,9; 32,7; 31,9; 31,5; 29,6; 29,1; 27,0; 22,7; 14,1.


(S,Z)-11-hidroxiheptadec-8-en-1-ila (11d): F. M.: C36H53NO4. M.M.: 563,40

g.mol-1. Sólido. Rend.: 53 %. IV-TF (KBr, cm-1): 696; 839; 1070; 1219; 1384; 1489;

1602; 1707; 2358; 2852; 2926; 3080; 3205; 3278; 3493. RMN 1H (300 MHz,

CDCl3): δ 7,30 – 7,05 (m, 5H, Ph); 6.20 (s, 1H, NH); 5,61 – 5,34 (m, 2H, CH); 5,06

(s, 1H, CH); 3,67 – 3,56 (m, 4H, O-CH3, CH); 2,88 – 2,60 (m, 2H, CH2); 2,37 – 2,10

(m, 8H, 4CH2); 2,09 – 2,00 (m, 4H, 2CH2); 1,77 – 1,70 (m, 2H, CH2); 1,64 – 1,55

(m, 2H, CH2); 1,51 – 1,43 (m, 2H, CH2); 1,28 (m, 12H, 6CH2); 1,06 (s, 3H, CH3);

0,90 (s, 3H, CH3); 0,87 (t, J = 6 Hz, 3H, CH3). RMN 13C (75 MHz, CDCl3): δ 195,5;

167,5; 164,9; 148,4; 146,8; 133,5; 127,9; 127,7; 126,0; 125,2; 112,0; 105,1; 71,5;

51,0; 50,6; 41,1; 36,8; 36,2; 35,3; 32,5; 31,8; 29,3; 28,5; 27,0; 25,7; 22,6; 14,1.


carboxilato de 2-((S,Z)-11-hidroxiheptadec-8-en-1-ila (12d): F. M.: C36H53NO5.

M.M.: 579,39 g.mol-1. P. F.: 93-95 °C. Sólido. Rend.: 57 %. IV-TF (KBr, cm-1): 696;

837; 1070; 1170; 1217; 1276; 1309; 1485; 16011; 1707; 1938; 2854; 2929; 3013;

3082; 3205; 3293. RMN 1H (300 MHz, CDCl3): δ 7,07 (t, J= 7,7 Hz, 1H, Ph); 6,88-

6,83 (m, 2H, Ph); 6,29 (s, 1H, NH); 5,63 - 5,38 (m, 2H, 2CH); 5,09 (s, 1H, CH);

3,62 (m, 4H, O-CH3, CH); 2,91 – 2,61 (m, 2H, CH2); 2,36 – 2,17 (m, 8H, 4CH2);

2,11 – 2,03 (m, 4H, 2CH2); 1,72 – 1,58 (m, 2H, CH2); 1,54 – 1,45 (m, 2H, CH2);

1,27 (m, 12H, 6CH2); 1,08 (s, 3H, CH3); 0,94 (s, 3H, CH3); 0,87 (t, J = 6 Hz, 3H,

CH3). RMN 13C (75 MHz, CDCl3): δ 195,5; 167,5; 164,9; 148,4; 146,8; 133,5;

127,9; 127,7; 126,0; 125,2; 112,0; 105,1; 71,5; 51,0; 50,6; 41,1; 36,8; 36,2; 35,3;

32,5; 31,8; 29,3; 28,5; 27,0; 25,7; 22,6; 14,1.

71

7,7-dimetil-4-(3-nitrofenil)-5-oxo-1,4,5,6,7,8-hexahidroquinolina-3-carboxilato

de 2-(S,Z)-11-hidroxiheptadec-8-en-1-ila (13d): F. M.: C36H52N2O6. M.M.: 608,38

g.mol-1. P. F.: 62-64 °C. Sólido. Rend.: 64 %. IV-TF (KBr, cm-1): 696; 837; 1099;

1112; 1145; 1167; 1216; 1347; 1383; 1433; 1493; 1530; 1606; 1710; 2895; 2929;

2964; 3008; 3211; 3284. RMN 1H (300 MHz, CDCl3): δ 8,10 (s, 2H, Ph); 7,99 (d, J=

9,6 Hz, 2H, Ph); 7,74 (d, J = 7.8 Hz, 2H, Ph); 7,39 (t, J = 7,9 Hz, 2H, Ph); 6,46 (s, 1

H, NH); 5,61 – 5,38 (m, 2H, 2CH); 5,19 (s, 1H, CH); 3,68 (m, 4H, O-CH3, CH); 2,95

– 2,64 (m, 4H, 2CH2); 2,43 – 2,13 (m, 8H, 4CH2); 2,07 – 1,98 (m, 4H, 2CH2); 1,83

– 1,59 (m, 2H, CH2); 1,39 (m, 10H, 5CH2); 1,10 (s, 3H, CH3); 0,92 (s, 3H, CH3);

0,89 (t, J = 6,8 Hz, 3H, CH3). RMN 13C (75 MHz, CDCl3): δ 195,3; 167,0; 149,5;

149,0; 148,9; 148,4; 134,6; 133,5; 128,7; 125,2; 122,5; 121,3; 111,1; 104,2; 71,5;

51,2; 50,5; 41,0; 36,8; 36,6; 35,3; 32,7; 32,6; 31,8; 29,5; 29,4; 29,3; 29,1; 29,0;

28,6; 27,3; 27,0; 25,7; 22,6; 14,1.

7,7-dimetil-4-(3-nitrofenil)-5-oxo-1,4,5,6,7,8-hexahidroquinolina-3-carboxilato

de 2-(S,Z)-11-hidroxiheptadec-8-en-1-ila (14d): F. M.: C36H52N2O6. M.M.: 608,38


1110; 1145; 1187; 1219; 1222; 1309; 1383; 1387; 1435; 1498; 1510; 1607; 1709;

1743; 2854; 2927; 3008; 3206; 3276; 3422. RMN 1H (300 MHz, CDCl3): δ 8,09 (d,

J = 8,8 Hz, 2H, Ph); 7,48 (d, J = 8,6 Hz, 2H, Ph); 6,24 (s, 1H, NH); 5,63 – 5,38 (m,

2H, 2CH); 5,19 (s, 1H, CH); 3,68 (m, 4H, O-CH3, CH); 2,90 – 2,68 (m, 4H, 2CH2);

2,43 – 2,14 (m, 8H, 4CH2); 2,12 – 2,04 (m, 4H, 2CH2); 1,83 – 1,57 (m, 2H, CH2);


CH3). RMN 13C (75 MHz, CDCl3): δ 195,2; 166,9; 164,9; 154,2; 154,2; 149,3;

149,3; 148,7; 148,6; 146,1; 128,1; 128,0; 123,5; 123,3; 111,0; 110,9; 104,0; 71,2;

50,8; 49,9; 37,6; 36,8; 36,5; 36,0; 32,6; 31,8; 29,4; 29,3; 29,0; 29,0; 28,6; 27,2;

27,2; 25,7; 22,6; 14,0.

72


(8Z,11Z)-heptadeca-8,11-dienila (11e): F. M.: C36H51NO3. M.M.: 545,39 g.mol-1.

P. F.: 88-90 °C. Sólido. Rend.: 79 %. IV-TF (KBr, cm-1): 696; 837; 1070; 1147;

1219; 1386; 1498; 1604; 1707; 1938; 2854; 2927; 3080; 3205; 3277. RMN 1H (300

MHz, CDCl3): δ 7,32 – 7,05 (m, 5H, Ph); 6,62 (s, 1H, NH); 5,44 – 5,27 (m, 4H,

2CH); 5,07 (s, 1H, CH); 3,60 (s, 3H, O-CH3); 2,89 – 2,62 (m, 4H, 2CH2); 2,37 –

2,11 (m, 8H, 4CH2); 2,09 – 2,00 (m, 4H, 2CH2); 1,67 – 1,54 (m, 2H, CH2); 1,31 (m,

10H, 5CH2); 1,06 (s, 3H, CH3); 0,91 (s, 3H, CH3); 0,88 (t, J = 6 Hz, 3H, CH3). RMN

13C (75 MHz, CDCl3): δ 195,5; 167,5; 164,9; 148,4; 146,8; 130,2; 130,0; 127,9;

127,7; 127,2; 126,0; 111,9; 105,1; 53,5; 52,2; 51,0; 50,6; 41,0;, 36,2; 32,6; 32,5;

31,4; 29,6; 29,2; 28,1; 27,1; 27,0; 25,6; 22,5; 14,0.


carboxilato de 2-(8Z,11Z)-heptadeca-8,11-dienila (12e): F. M.: C36H51NO4. M.M.:

561,38 g.mol-1. P. F.: Sólido. Rend.: 77 %. IV-TF (KBr, cm-1): 698; 785; 873; 1072;

1219; 1386; 1487; 1589; 1707; 1734; 1840; 1919; 2854; 2927; 3298; 3498. RMN

1H (300 MHz, CDCl3): δ 7,02 (t, J = 7,8 Hz, 1H, Ph); 6,92 (s, 1H, Ph); 6,81 (s, 1H,

Ph) 6,79 (s, 1H, Ph); 6,79 (s, 1H, Ph); 6,60 (d, J = 10,3 Hz, 1H, Ph); 5,44 – 5,26

(m, 4H, 2CH); 5,06 (s, 1H, CH); 3,62 (s, 3H, O-CH3); 2,85 – 2,65 (m, 4H, 2CH2);

2,32 – 2,12 (m, 8H, 4CH2); 2,09 – 1,99 (m, 4H, 2CH2); 1,66 – 1,52 (m, 2H, CH2);


CH3). RMN 13C (75 MHz, CDCl3): δ 196,3; 167,7; 164,9; 155,9; 148,4; 148,2;

130,2; 130,0; 129,1; 128,0; 127,8; 119,5; 114,9; 114,5; 113,3; 111,6; 105,1; 53,4;

52,5; 51,2; 50,4; 40,9; 36,0; 32,7; 31,5; 29,6; 29,1; 28,6; 27,2; 25,6; 22,5; 14,1.


de 2-(8Z,11Z)-heptadeca-8,11-dienila (13e): F. M.: C36H50N2O5. M.M.: 590,37


896; 1068; 1215; 1346; 1386; 1492; 1529; 1604; 1710; 1907; 2439; 2854; 2926;

3008; 3080; 3211; 3286. RMN 1H (300 MHz, CDCl3): δ 8,08 (s, 1H, Ph); 7,97 (d, J

= 10,3 Hz, 1H, Ph); 7,72 (d, J = 7,9 Hz, 1H, Ph); 7,37 (t, J = 7,9 Hz, 1H, Ph); 6,21

73

(s, 1H, NH); 5,45 – 5,25 (m, 4H, 2CH); 5,17 (s, 1H, CH); 3,61 (s, 3H, O-CH3); 2,92

– 2,63 (m, 4H, 2CH2); 2,45 – 2,10 (m, 8H, 4CH2); 2,04 – 1,90 (m, 4H, 2CH2); 1,70

– 1,55 (m, 2H, CH2); 1,32 (m, 10H, 5CH2); 1,08 (s, 3H, CH3); 0,90 (s, 3H, CH3);

0,88 (t, J = 6 Hz, 3H, CH3). RMN 13C (75 MHz, CDCl3): δ 195,3; 166,9; 164,9;

149,3; 149,0; 148,3; 134,5; 130,2; 129,9; 128,6; 128,0; 127,8; 122,4; 121,2; 111,1;

104,2; 51,1; 50,5; 40,9; 36,6; 32,7; 32,6; 31,5; 29,6; 29,4; 29,3; 29,2; 28,7; 27,1;

26,9; 25,6; 22,5; 14,0.


de 2-(8Z,11Z)-heptadeca-8,11-dienila (14e): F. M.: C36H50N2O5. M.M.: 590,37

g.mol-1. Sólido. Rend.: 61 %. IV-TF (KBr, cm-1): 698; 729; 831; 866; 1068; 1111;

1219; 1344; 1382; 1489; 1517; 1606; 1707; 1919; 2439; 2854; 2926; 3076; 3203;

3290, 3558. RMN 1H (300 MHz, CDCl3): δ 8,09 (d, J = 9,1 Hz, 2H, Ph); 7,48 (d, J =

8,8 Hz, 2H, Ph); 6,30 (s, 1H, NH); 5,45 – 5,28 (m, 4H, 2CH); 5,18 (s, 1H, CH); 3,61

(s, 3H, O-CH3); 2,89 – 2,68 (m, 4H, 2CH2); 2,44 – 2,11 (m, 8H, 4CH2); 2,06 – 1,87

(m, 4H, 2CH2); 1,70 – 1,56 (m, 2H, CH2); 1,32 (m, 10H, 5CH2); 1,09 (s, 3H, CH3);

0,90 (s, 3H, CH3); 0,89 (t, J = 6 Hz, 3H, CH3). RMN 13C (75 MHz, CDCl3): δ 195,3;

166,9; 154,2; 149,3; 148,8; 146,2; 130,2; 129,9; 128,7; 128,1; 127,8; 123,4; 110,9;

104,1; 51,2; 50,5; 41,0; 36,9; 32,6; 31,5; 29,6; 29,4; 29,2; 28,7; 27,2; 26,9; 25,6;

22,5;14,1.

74

7. Anexos

Figura 9. Espectro de IV da 7,7-dimetil-5-oxo-4-fenil-1,4,5,6,7,8-hexahidroquinolina-3-carboxilato de 2-pentadecila (11a) em KBr.

75

he

Figura 10. Espectro de RMN 1H da 7,7-dimetil-5-oxo-4-fenil-1,4,5,6,7,8-hexahidroquinolina-3-carboxilato de 2-pentadecila (11a).

76

Figura 11. Espectro de RMN 13C da 7,7-dimetil-5-oxo-4-fenil-1,4,5,6,7,8-hexahidroquinolina-3-carboxilato de 2-pentadecila (11a).

77

Figura 12. Espectro de IV da 7,7-dimetil-5-oxo-4-fenil-1,4,5,6,7,8-hexahidroquinolina-3-carboxilato de 2-heptadecila (11b) em KBr.

78

Figura 13. Espectro de RMN 1H da 7,7-dimetil-5-oxo-4-fenil-1,4,5,6,7,8-hexahidroquinolina-3-carboxilato de 2-heptadecila (11b).

79

Figura 14. Espectro de RMN 13C da 7,7-dimetil-5-oxo-4-fenil-1,4,5,6,7,8-hexahidroquinolina-3-carboxilato de 2-heptadecila (11b).

80

Figura 15. Espectro de IV da 7,7-dimetil-5-oxo-4-fenil-1,4,5,6,7,8-hexahidroquinolina-3-carboxilato de 2-(Z)-heptadec-8-enila (11c) em KBr.

81

Figura 16. Espectro de RMN 1H da 7,7-dimetil-5-oxo-4-fenil-1,4,5,6,7,8-hexahidroquinolina-3-carboxilato de 2-(Z)-heptadec-8-enila (11c).

82

Figura 17. Espectro de RMN 13C da 7,7-dimetil-5-oxo-4-fenil-1,4,5,6,7,8-hexahidroquinolina-3-carboxilato de 2-(Z)-heptadec-8-enila (11c).

83

Figura 18. Espectro de IV da 7,7-dimetil-5-oxo-4-fenil-1,4,5,6,7,8-hexahidroquinolina-3-carboxilato de 2-11-(S,Z)-hidroxiheptadec-8-enila (11d) em KBr.

84

Figura 19. Espectro de RMN 1H da 7,7-dimetil-5-oxo-4-fenil-1,4,5,6,7,8-hexahidroquinolina-3-carboxilato de 2-11-(S,Z)-hidroxiheptadec-8-enila (11d).

85

Figura 20. Espectro de RMN 13C da 7,7-dimetil-5-oxo-4-fenil-1,4,5,6,7,8-hexahidroquinolina-3-carboxilato de 2-11-(S,Z)-hidroxiheptadec-8-enila (11d).

86

Figura 21. Espectro de IV da 7,7-dimetil-5-oxo-4-fenil-1,4,5,6,7,8-hexahidroquinolina-3-carboxilato de 2-(8Z,11Z)-heptadeca-8,11-dienila (11e) em KBr.

87

Figura 22. Espectro de RMN 1H da 7,7-dimetil-5-oxo-4-fenil-1,4,5,6,7,8-hexahidroquinolina-3-carboxilato de 2-(8Z,11Z)-heptadeca-8,11-dienila (11e).

88

Figura 23. Espectro de RMN 13C da 7,7-dimetil-5-oxo-4-fenil-1,4,5,6,7,8- hexahidroquinolina-3-carboxilato de 2-(8Z,11Z)-heptadeca-8,11-dienila (11e).

89

Figura 24. Espectro de IV da 7,7-dimetil-5-oxo-4-(3-hidroxifenil)-1,4,5,6,7,8-hexahidroquinolina-3-carboxilato de 2-pentadecila (12a) em KBr.

90

Figura 25. Espectro de RMN 1H da 7,7-dimetil-5-oxo-4-(3-hidroxifenil)-1,4,5,6,7,8-hexahidroquinolina-3-carboxilato de 2-pentadecila (12a).

91

Figura 26. Espectro de RMN 13C da 7,7-dimetil-5-oxo- 4-(3-hidroxifenil)-1,4,5,6,7,8-hexahidroquinolina-3-carboxilato de 2-pentadecila (12a).

92

Figura 27. Espectro de IV da 7,7-dimetil-5-oxo-4-(3-hidroxifenil)-1,4,5,6,7,8-hexahidroquinolina-3- carboxilato de 2-heptadecila (12b) em KBr.

93

Figura 28. Espectro de RMN 1H da 7,7-dimetil-5-oxo-4-(3-hidroxifenil)-1,4,5,6,7,8-hexahidroquinolina-3- carboxilato de 2-heptadecila (12b).

94

Figura 29. Espectro de RMN 13C da 7,7-dimetil-5-oxo-4-(3-hidroxifenil)-1,4,5,6,7,8-hexahidroquinolina-3- carboxilato de 2-heptadecila (12b).

95

Figura 30. Espectro de IV da 7,7-dimetil-5-oxo-4-(3-hidroxifenil)-1,4,5,6,7,8-hexahidroquinolina-3-carboxilato de 2-(Z)-heptadec-8-enila (12c) em KBr.

96

Figura 31. Espectro de RMN 1H da 7,7-dimetil-5-oxo-4-(3-hidroxifenil)-1,4,5,6,7,8-hexahidroquinolina-3-carboxilato de 2-(Z)-heptadec-8-enila (12c).

97

Figura 32. Espectro de RMN 13C da 7,7-dimetil-5-oxo -4-(3-hidroxifenil)-1,4,5,6,7,8-hexahidroquinolina-3-carboxilato de 2-(Z)-heptadec-8-enila (12c).

98

Figura 33. Espectro de IV da 7,7-dimetil-5-oxo-4-(3-hidroxifenil)-1,4,5,6,7,8-hexahidroquinolina-3-carboxilato de 2-((S,Z)-11-hidroxiheptadec-8-en-1-ila (12d).

99

Figura 34. Espectro de RMN 1H da 7,7-dimetil-5-oxo-4-(3-hidroxifenil)-1,4,5,6,7,8-hexahidroquinolina-3-carboxilato de 2-((S,Z)-11-hidroxiheptadec-8-en-1-ila (12d).

100

Figura 35. Espectro de IV da 7,7-dimetil-5-oxo-4-(3-hidroxifenil)-1,4,5,6,7,8-hexahidroquinolina-3-carboxilato de 2-(8Z,11Z)-heptadeca-8,11-dienila (12e) em KBr.

101

Figura 36. Espectro de RMN 1H da 7,7-dimetil-5-oxo-4-(3-hidroxifenil)-1,4,5,6,7,8-hexahidroquinolina-3-carboxilato de 2-(8Z,11Z)-heptadeca-8,11-dienila (12e).

102

Figura 37. Espectro de RMN 13C da 7,7-dimetil-5-oxo-4-(3-hidroxifenil)-1,4,5,6,7,8-hexahidroquinolina-3-carboxilato de 2-(8Z,11Z)-heptadeca-8,11-dienila (12e).

103

Figura 38. Espectro de IV da 7,7-dimetil-5-oxo-4-(3-nitrofenil)-1,4,5,6,7,8-hexahidroquinolina-3-carboxilato de 2-pentadecila (13a) em KBr.

104

Figura 39. Espectro de RMN 1H da 7,7-dimetil-5-oxo-4-(3-nitrofenil)-1,4,5,6,7,8-hexahidroquinolina-3-carboxilato de 2-pentadecila (13a).

105

Figura 40. Espectro de RMN 13C da 7,7-dimetil-5-oxo-4-(3-nitrofenil)-1,4,5,6,7,8-hexahidroquinolina-3-carboxilato de 2-pentadecila (13a).

106

Figura 41. Espectro de IV da 7,7-dimetil-5-oxo-4-(3-nitrofenil)-1,4,5,6,7,8-hexahidroquinolina-3-carboxilato de 2-heptadecila (13b) em KBr.

107

Figura 42. Espectro de RMN 1H da 7,7-dimetil-5-oxo-4-(3-nitrofenil)-1,4,5,6,7,8-hexahidroquinolina-3-carboxilato de 2-heptadecila (13b).

108

Figura 43. Espectro de RMN 13C da 7,7-dimetil-5-oxo-4-(3-nitrofenil)-1,4,5,6,7,8-hexahidroquinolina-3-carboxilato de 2-heptadecila (13b).

109

Figura 44. Espectro de IV da 7,7-dimetil-5-oxo-4-(3-nitrofenil)-1,4,5,6,7,8-hexahidroquinolina-3-carboxilato de 2-(Z)-heptadec-8-enila (13c) em KBr.

110

Figura 45. Espectro de RMN 1H da 7,7-dimetil-5-oxo-4-(3-nitrofenil)-1,4,5,6,7,8-hexahidroquinolina-3-carboxilato de 2-(Z)-heptadec-8-enila (13c).

111

Figura 46. Espectro de RMN 13C da 7,7-dimetil-5-oxo-4-(3-nitrofenil)-1,4,5,6,7,8-hexahidroquinolina-3-carboxilato de 2-(Z)-heptadec-8-enila (13c).

112

Figura 47. Espectro de IV da 7,7-dimetil-4-(3-nitrofenil)-5-oxo-1,4,5,6,7,8-hexahidroquinolina-3-carboxilato de 2-(S,Z)-11-hidroxiheptadec-8-en-1-ila (13d).

113

Figura 48. Espectro de RMN 1H da 7,7-dimetil-4-(3-nitrofenil)-5-oxo-1,4,5,6,7,8-hexahidroquinolina-3-carboxilato de 2-(S,Z)-11-hidroxiheptadec-8-en-1-ila (13d).

114

Figura 49. Espectro de RMN 13C da 7,7-dimetil-4-(3-nitrofenil)-5-oxo-1,4,5,6,7,8-hexahidroquinolina-3-carboxilato de 2-(S,Z)-11-hidroxiheptadec-8-en-1-ila (13d).

115

Figura 50. Espectro de IV da 7,7-dimetil-5-oxo-4-(3-nitrofenil)-1,4,5,6,7,8-hexahidroquinolina-3-carboxilato de 2-(8Z,11Z)-heptadeca-8,11-dienila (13e) em KBr.

116

Figura 51. Espectro de RMN 1H da 7,7-dimetil-5-oxo-4-(3-nitrofenil)-1,4,5,6,7,8-hexahidroquinolina-3-carboxilato de 2-(8Z,11Z)-heptadeca-8,11-dienila (13e).

117

Figura 52. Espectro de RMN 13C da 7,7-dimetil-5-oxo-4-(3-nitrofenil)-1,4,5,6,7,8-hexahidroquinolina-3-carboxilato de 2-(8Z,11Z)-heptadeca-8,11-dienila (13e).

118

Figura 53. Espectro de IV da 7,7-dimetil-5-oxo-4-(4-nitrofenil)-1,4,5,6,7,8-hexahidroquinolina-3-carboxilato de 2-pentadecila (14a) em KBr.

119

Figura 54. Espectro de RMN 1H da 7,7-dimetil-5-oxo-4-(4-nitrofenil)-1,4,5,6,7,8-hexahidroquinolina-3-carboxilato de 2-pentadecila (14a).

120

Figura 55. Espectro de RMN 13C da 7,7-dimetil-5-oxo-4-(4-nitrofenil)-1,4,5,6,7,8-hexahidroquinolina-3-carboxilato de 2-pentadecila (14a).

121

Figura 56. Espectro de IV da 7,7-dimetil-5-oxo-4-(4-nitrofenil)-1,4,5,6,7,8-hexahidroquinolina-3-carboxilato de 2-heptadecila (14b) em KBr.

122

Figura 57. Espectro de RMN 1H da 7,7-dimetil-5-oxo-4-(4-nitrofenil)-1,4,5,6,7,8-hexahidroquinolina-3-carboxilato de 2-heptadecila (14b).

123

Figura 58. Espectro de RMN 13C da 7,7-dimetil-5-oxo-4-(4-nitrofenil)-1,4,5,6,7,8-hexahidroquinolina-3-carboxilato de 2-heptadecila (14b).

124

Figura 59. Espectro de IV da 7,7-dimetil-5-oxo-4-(4-nitrofenil)-1,4,5,6,7,8-hexahidroquinolina-3-carboxilato de 2-(Z)-heptadec-8-enila (14c) em KBr.

125

Figura 60. Espectro de RMN 1H da 7,7-dimetil-5-oxo-4-(4-nitrofenil)-1,4,5,6,7,8-hexahidroquinolina-3-carboxilato de 2-(Z)-heptadec-8-enila (14c).

126

Figura 61. Espectro de RMN 13C da 7,7-dimetil-5-oxo-4-(4-nitrofenil)-1,4,5,6,7,8-hexahidroquinolina-3-carboxilato de 2-(Z)-heptadec-8-enila (14c).

127

Figura 62. Espectro de IV da 7,7-dimetil-4-(3-nitrofenil)-5-oxo-1,4,5,6,7,8-hexahidroquinolina-3-carboxilato de 2-(S,Z)-11-hidroxiheptadec-8-en-1-ila (14d).

128

Figura 63. Espectro de RMN 1H da 7,7-dimetil-4-(3-nitrofenil)-5-oxo-1,4,5,6,7,8-hexahidroquinolina-3-carboxilato de 2-(S,Z)-11-hidroxiheptadec-8-en-1-ila (14d).

129

Figura 64. Espectro de RMN 13C da 7,7-dimetil-4-(3-nitrofenil)-5-oxo-1,4,5,6,7,8-hexahidroquinolina-3-carboxilato de 2-(S,Z)-11-hidroxiheptadec-8-en-1-ila (14d).

130

Figura 65. Espectro de IV da 7,7-dimetil-5-oxo-4-(4-nitrofenil)-1,4,5,6,7,8-hexahidroquinolina-3-carboxilato de 2-(8Z,11Z)-heptadeca-8,11-dienila (14e) em KBr.

131

Figura 66. Espectro de RMN 1H da 7,7-dimetil-5-oxo-4-(4-nitrofenil)-1,4,5,6,7,8-hexahidroquinolina-3-carboxilato de 2-(8Z,11Z)-heptadeca-8,11-dienila (14e) em KBr.

132

Figura 67. Espectro de RMN 13C da 7,7-dimetil-5-oxo-4-(4-nitrofenil)-1,4,5,6,7,8-hexahidroquinolina-3-carboxilato de 2-(8Z,11Z)-heptadeca-8,11-dienila (14e).

Síntese de Novas Polihidroquinolinas Graxas Derivadas de ... · Ao meu orientador Marcelo D’Oca,...

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