UNIVALE – UNIVERSIDADE VALE DO RIO DOCE

CURSO DE ODONTOLOGIA

MEDIADORES QUÍMICOS:

PROSTAGLANDINAS, LEUCOTRIENOS, PROSTACICLINAS

GOVERNADOR VALADARES – MG

2014

ANDRÉ LUCAS

BIANCA JUSTINO

DAIANE VIEIRA

LAIZ NEVES

MICHELLE TOLEDO

MEDIADORES QUÍMICOS:

PROSTAGLANDINAS, LEUCOTRIENOS, PROSTACICLINAS

“Trabalho apresentado para

avaliação de rendimento escolar na

disciplina Farmacologia I, do curso de

Odontologia da UNIVALE, administrada

pela Professora Rosimery A. Ferreira”.

GOVERNADOR VALADARES – MG

2014

SUMÁRIO

1 INTRODUÇÃO ..................................................................................................................... 5

2 PROCESSO DA INFLAMAÇÃO ........................................................................................ 7

3 MEDIADORES QUÍMICOS ............................................................................................... 7

4 PROSTAGLANDINAS ......................................................................................................... 8

4.1 MECANISMO DE AÇÃO DAS PROSTAGLANDINAS ........................................... 9

4.2 FUNÇÕES DAS PROSTAGLANDINAS NO ORGANISMO ................................. 10

5 LEUCOTRIENOS ............................................................................................................... 11

6 PROSTACICLINAS ........................................................................................................... 12

6.1 PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS ................................................................ 12

6.2 EFEITOS ....................................................................................................................... 12

7 CONCLUSÃO ...................................................................................................................... 14

REFERÊNCIAS ..................................................................................................................... 16

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1 INTRODUÇÃO

A inflamação é uma reação do tecido vivo vascularizado a uma injuria local, ou seja,

é o mecanismo de defesa (resposta protetora normal) do organismo contra uma lesão tecidual

causada por agentes físicos (trauma mecânico, radiação, calor, frio), químicos (substâncias

irritantes, álcalis e outros) ou biológicos, provocada por microorganismos tais como fungos,

bactérias, vírus ou protozoários. No processo de inflamação, células imunologicamente

competentes são acionadas e agem no sentido de inativar ou destruir microrganismos

invasores, remover substâncias irritantes e proteínas antígenas, além de iniciar a reparação

tecidual. Esse processo possui quatro sinais característicos, descritos há mais de 2000 anos

por CELSUS: rubor, calor, tumor e dor. Quando o processo reparatório se completa,

naturalmente o processo inflamatório e seus sinais desaparecem.

Muito embora este mecanismo de defesa seja geralmente benéfico, efeitos maléficos

indesejáveis são comuns. Estes são ocasionados por uma resposta excessiva que pode causar

lesão tecidual progressiva, como por exemplo, no caso das artrites, onde o processo

inflamatório leva à destruição do osso e da cartilagem, comprometendo a função articular. Em

tais casos, fármacos antiinflamatórios ou imunossupressivos podem ser necessários para

modular o processo antiinflamatório.

O processo inflamatório caracteriza-se pela sua complexidade e dinamismo, sendo

multimediado com a participação de eventos celulares e humorais interdependentes, podendo

manifestar-se de forma diversa tanto no tocante à duração quanto na intensidade da resposta

inflamatória, que por sua vez depende do tipo de injúria ou estímulo nocivo. Basicamente, a

reação inflamatória aguda caracteriza-se por dilatação arteriolar, aumento de permeabilidade

vascular, acúmulo de leucócitos e dor. Os leucócitos são atraídos ao local da lesão por

mediadores inflamatórios com atividade quimiotática1, denominados mediadores químicos.

Os mediadores químicos específicos variam de acordo com o tipo de processo inflamatório.

Eles podem ser aminas, como a histamina e a 5-hidroxitriptamina; lipídios, como as

prostaglandinas; pequenos peptídeos, como a bradicinina, e peptídeos maiores, como a

interleucina-1. A descoberta dessa ampla variedade de mediadores químicos veio esclarecer

um aparente paradoxo, onde um fármaco antiinflamatório ao interferir na ação de um

mediador particularmente importante em um tipo de inflamação, não afeta processos

inflamatórios independentes do mediador-alvo desse fármaco.

A inflamação é desencadeada pela liberação dos mediadores químicos originados nos

tecidos lesados e nas células migratórias, que provocam distúrbios na membrana celular

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ocasionando a ativação da fosfolipase A2 e liberação de ácido araquidônico e seus

metabólitos, PAF-acéter (fator ativador de plaquetas) e enzimas lisossômicas.

Essas enzimas têm potente atividade citotóxica e destroem células vizinhas,

liberando assim novas enzimas. O metabolismo do ácido araquidônico dá origem a inúmeras

substâncias biologicamente ativas como prostaglandinas (PGs), tromboxanas (TXs), ácido

hidroxieicosatetraenóicos (HETEs) e hidroperoxieicosatetraenóicos (HPETEs), leucotrienos

(LTs), lipoxinas (LXs) e ácidos epoxieicosatetraenóicos (EETs), que tem importante papel na

fisiopatologia da inflamação.

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2 PROCESSO DA INFLAMAÇÃO

A resposta inflamatória celular é um mecanismo pelo qual o organismo se defende

contra infecções e repara danos teciduais.

A inflamação representa uma reação do tecido vivo vascularizado e a agressão local

pode ser de origem externa: infecciosas, térmicas, mecânicas, químicas e radiações; e

internas: doenças auto-imunes (artrite reumatoide) doenças do colágeno (lúpus).

Desencadeado por vários estímulos, a inflamação tem como objetivo limitar ou eliminar a

disseminação do dano e reconstruir os tecidos afetados (cicatrização completa).

A nível macroscópico pode apresentar quatro sinais: eritema, edema, hiperalgia e

dor (rubor, tumor, calor e dor).

A inflamação é desencadeada pela liberação dos mediadores químicos originados nos

tecidos lesados e são compostos derivados do hospedeiro que são secretados por células

ativadas, servem para ativar ou aumentar aspectos específicos da inflamação nas células

migratórias que provocam distúrbios na membrana celular ocasionando a ativação da

fosfolipase A2 e liberação de ácido araquidônico e seus metabólitos, PAF-acéter (fator

ativador de plaquetas) e enzimas lisossômicas.

3 MEDIADORES QUÍMICOS

Os mediadores químicos da inflamação consistem em moléculas envolvidas na

resposta inflamatória aguda. São substâncias que, uma vez ativadas, participam

desencadeando, mantendo e amplificando os diversos processos envolvidos na resposta

inflamatória.

Existem dois tipos distintos de mediadores químicos, quanto à sua origem:

Mediadores químicos derivados de células: encontram-se em grânulos

intracelulares, sendo prontamente liberados sob ativação celular, ou então são sintetizados em

resposta a um estímulo.

Mediadores químicos derivados do plasma sanguíneo: na maior parte dos casos

são sintetizados pelo fígado. Na forma de precursores inativos.

Induz seus efeitos através da ligação a receptores específicos nas células-alvo.

Podem estimular a liberação de moléculas efetoras secundárias pelas células-alvo.

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Podem apresentar ações similares, amplificando certa resposta ou podem, ainda,

apresentar efeitos opostos, funcionando, desta forma, no controle da resposta.

A ação da maior parte dos mediadores químicos são estreitamente reguladas. Após

ativados e liberados das células, os mediadores decompõem-se rapidamente ou são inativados

por enzimas, são removidos ou completamente inibidos.

Um dos principais mediadores químicos da inflamação são os metabólicos do ácido

araquidônico (prostaglandina, prostaciclina, tromboxano e leucotrienos)

O ácido araquidônico, é um ácido graxo poli insaturado contendo 20

carbonos presente nos fosfolipídios de membrana, e são liberados pela ação de enzimas como

a fosfolipases A2 (PLA2).

Os leucócitos, mastócitos, células endoteliais e plaquetas são as principais fontes de

metabólitos do ácido aracdônico na inflamação.

Formam-se rapidamente, exercem seus efeitos localmente, e se decompõe

espontaneamente ou são destruídos por enzimas. Ocorrem em todos os tecidos, modulam a

resposta inflamatória, e são produzidos principalmente pela atividade de neutrófilos e

macrófagos. Os eicosanóides são produzidos pelas vias da ciclooxigenase e lipoxigenase que,

são sistemas enzimáticos.

4 PROSTAGLANDINAS

Por terem sido primeiramente descobertas e isoladas de líquido seminal, como

secreção da próstata, foram assim denominadas, sendo o sufixo “glandinas” associado à

glândula. Atualmente sabe-se que as PGs estão presentes em todos os tecidos animais,

exercendo várias funções. Quimicamente, são parte de um grupo chamado eicosanóides,

derivados do ácido araquidônico (C 20:4), que sofre ciclização por ação da enzima

cicloxigenase (COX), forma um anel pentano, e recebe várias insaturações.

As prostaglandinas (assim como os leucotrienos) têm sua síntese desencadeada por

estimulos nas membranas celulares, que podem ser de natureza fisiológica, farmacológica ou

patológica. Por ação da fosfolipase A,o ácido araquidônico, constituinte normal dos

fosfolipídios das membranas, é então convertido. Tais estímulos ativam receptores de

membrana, acoplados a uma proteína regulatória ligada a um nucleotídeo guaninico (proteína

“G”). A partir desta ligação, ativa-se a fosfolipase A específica. Faz parte deste complexo

ainda, uma elevação da concentração de cálcio (Ca++) no meio intracelular.

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A fosfolipase A hidrolisa fosfolipídios da membrana, particularmente fosfatidilcolina

e fosfatidiletanolamina, “liberando” assim o ácido araquidônico. Este ácido liberado é então

substrato para duas vias enzimáticas, a das cicloxigenases (COX), que desencadeiam a síntese

das prostaglandinas e dos tromboxanos, e a via das lipoxigenases, responsável pela síntese

dos leucotrienos.

O local de atividade das COX é um canal hidrofóbico que se encontra numa estrutura

entre α hélices associadas à membrana. Desta maneira, o ácido araquidônico não precisa

abandonar a membrana para servir como substrato. A síntese das PGs inicia-se com as COX

catalisando a adição de oxigênio molecular ao ácido araquidônico, formando-se um produto

intermediário, o PGG ou prostaglandina G2. No outro lado da membrana, as COX cumprem

sua função como peroxidases, reduzindo a PG2 a PGH2.

Estas PGs primárias, por assim dizer, têm pouca atividade, mas são substrato para

formação das diversas PGs com atividade, como PGD2, PGE2, PGF2α, prostaciclinas (PGI2)

e também dos tromboxanos (TX).

4.1 MECANISMO DE AÇÃO DAS PROSTAGLANDINAS

A maior parte dos receptores para prostaglandinas é de superfície de membrana

celular, ligadas à proteína “G”, mas há também receptores a nível de membrana de núcleo,

cujos ligantes atuam na transcrição, alterando a expressão gênica celular.

Recentemente, foi demonstrado que eicosanóides como a PGI2 (e outras da série J) e

leucotrieno B4 são ligantes endógenos de uma família de receptores ativadores de

proliferação do peroxissomo PPARs -Peroxisome – Actvated Receptors -, que regulam o

metabolismo lipídico, a diferenciação e proliferação celular. Atualmente, se conhecem 3

isoformas destes receptores, denominados α, δ e γ.

Dois sistemas efetores que atuam a partir da liberação de segundos mensageiros são

associados à ação de prostaglandinas. Um é o da adenilato ciclase, cuja ativação estimula a

síntese do AMPc (adenosina 3´,5´- monofosfato cíclico). As PGI2 PGD2, PGE2, ativam a

adenilato ciclase, aumentando a concentração do AMPc. Outro sistema efetor é o da

fosfolipase C, que por ação das PGs, aumenta a formação de diacilglicerol e 1,4 5 trifosfato de

inositol, resultando na ativação em cascata de proteína – quinases, e elevação de cálcio

intracelular.

Como é conhecido, as prostaglandinas participam de diversas ações metabólicas,

processos fisiológicos e patológicos, vasodilatação ou vasoconstrição; hiperalgesia; contração

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ou relaxamento da musculatura brônquica e uterina; hipotensão; ovulação; aumento do fluxo

sanguíneo renal; proteção da muscosa gástrica e inibição da secreção ácida também no

estômago; resposta imunológica (p. ex: inibição da agregação plaquetária); regulação de

atividade quimiotáxica; progressão metastática; função endócrina, entre outras. Desta forma,

as PGs poderão estar sendo produzidas a partir do ácido araquidônico em praticamente todos

os tecidos do organismo, sempre que necessário.

Na maioria dos vasos, as prostaglandinas do grupo E são mais potentes

vasodilatadores, e esta ação envolve principalmente arteríolas, esfíncteres pré-capilares e

vênulas pós-capilares. A PGD2 está por trás de vasodilatação nos vasos mesentéricos, nas

coronárias e nos rins, e pela vasoconstrição na circulação pulmonar. Já a PGI2 é potente

vasodilatador, podendo causar hipotensão arterial importante. O tromboxano A (TXA) tem

potente atividade como vasoconstritor arterial.

As prostaglandinas são ainda produzidas no SNC, em vasos e neurônios,

participando dos mecanismos de sono e despertar; mais recentemente, têm -se estudado sua

participação no processo de doenças como a esclerose múltipla e o mal de Alzheimer.

Agora sabemos então que estes lipídios não desempenham funções estruturais, mas

sim fazem parte de diversos processos fisiológicos de comunicação intracelular, e atuam de

maneira diferente nos diferentes tecidos. As prostaglandinas são estudadas e classificadas

como hormônios, embora atuem próximo aos locais de síntese, sendo ali mesmo, rapidamente

degradadas.

4.2 FUNÇÕES DAS PROSTAGLANDINAS NO ORGANISMO

Reprodução: principalmente a PGF 2α, em ações como: luteólise, contração uterina

(parto, menstruação ou aborto), transporte do sêmen, motilidade das trompas, contração do

canal deferente.

Sistema circulatório: algumas PGs são vasodilatadoras, proporcionando melhor

irrigação.

PG I2 é um “antiagregante plaquetário” (os tromboxanos fazem o efeito

contrário, e se encontram no sangue).

Nos rins, as PGs melhoram a filtração glomerular, por melhorarem a irrigação

local.

Sistema digestivo:

PGE 2 e PGI 2 são importantes na motilidade e no peristaltismo

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PGI 2 está associada à proteção da mucosa gástrica, aumento de secreção de

muco e cicatrização de feridas e úlceras.

Sistema imunitário: importante ação vasodilatadora, permitindo extravasamento de

plasma e migração de células em tecidos inflamados, sendo liberada pelas células que

participam do processo inflamatório, assim: mastócitos = PGD 2, macrófagos = PGE 2 e

plaquetas = PGI 2. E ainda causam inibição da agregação plaquetária, eritema, diminuição da

resistência periférica.

Sistema Respiratório: broncodilatação.

Outros: lipólise, termorregulação, febre, dor, anafilaxia,quimiotaxia.

5 LEUCOTRIENOS

Na década de 40, a substância de reação lenta da anafilaxia (SRS-A) foi descoberta,

mas somente no final dos anos 70 é que os investigadores concluíram que ela é constituída

por três compostos relacionados, que foram denominados leucotrienos. O

termo leucotrieno (LT) foi proposto porque a sua síntese ocorre nos leucócitos e sua estrutura

química apresenta três ligações alternadas (trieno) de um total de quatro ligações duplas (daí o

número 4, por exemplo, LTD4). Diferentes do LTB4, os leucotrienos C4, D4 e E4 contêm o

aminoácido cisteína em sua molécula e, por isto, eles são chamados de cisteinil-leucotrienos.

Os leucotrienos são derivados do metabolismo oxidativo do ácido araquidônico

das membranas perinucleares. Diferente da histamina, que é sintetizada e armazenada em

grânulos que são rapidamente liberados quando a célula é ativada, os leucotrienos são

sintetizados após a ativação celular e então liberados. Grandes quantidades de cisteinil-

leucotrienos são sintetizadas por mastócitos e eosinófilos, células comprometidas com a

patogênese da asma.

Os leucotrienos atuam ligando e ativando receptores específicos da superfície das

células-al-vo. Até o momento já foram identificados três tipos de receptores em pulmões

humanos: um receptor para LTB4 e dois receptores para cisteinil-leucotrienos

(receptores CysLt1 e CysLt2). Em seres humanos, o principal receptor para cisteinil-

leucotrienos é o CysLt1. Os receptores CysLt2 são intermediários da contração vascular da

musculatura lisa pulmonar.

Pesquisas têm demonstrado que os LTC4 e LTD4 são praticamente equipotentes,

com a ação de bronco constrição aproximadamente 1000 vezes mais intensa que a da

histamina, estando entre os bronco constritores mais potentes já conhecidos. A ação dos

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leucotrienos inicia-se mais lentamente que a da histamina, mas a sua duração é muito maior

que a induzida por ela. O LTE4 é dez vezes menos potente que os LTC4 e LTD4. Testes de

provocação com alérgeno inalado têm sido associados ao aumento de LTE4 urinário durante a

fase imediata, mas não na fase tardia da asma. O volume de LTE4 na urina correlaciona-se

com a magnitude da queda de VEF1 após a provocação com alérgeno.

6 PROSTACICLINAS

A prostaciclina (PGI2) é uma prostaglandina, cuja fórmula química é C20H32O5. Um

membro da família dos lípidos chamados eicosanóides. A prostaciclina sintética é utilizada

como medicamento, também chamado epoprostenol. A síntese das prostaciclinas ocorre em

células endoteliais através da ação da enzima prostaciclina sintase para prostaglandina H2 .

A prostaciclina é considerada um mediador independente chamado IGP2 (I2

prostaglandina) na nomenclatura de eicosanoides e membro das prostanóides (prostaglandinas

e tromboxano). O seu peso molecular é 352,47 g/mol. A enzima prostaciclina sintase pode

também atuar sobre a PGH prostaglandina para que ocorra a produção de prostaciclina

IGP 3 . O termo "prostaciclina" geralmente refere-se ao IGP2. O IGP2 é um derivado do ácido

araquidônico (ômega-6) e o IGP-3 do ácido eicosapentaenóico (ômega-3).

A prostaciclina foi descoberta em 1976 por uma equipe de pesquisadores anglo-

polonês incluindo Gryglewski e Szczeklik.

6.1 PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

A principal ação da prostaciclina é prevenir a agregação plaquetária. É também um

vasodilatador eficaz. O Tromboxano tem efeitos opostos, o que sugere um mecanismo

homeostático entre esses dois hormônios em resposta à lesão de um vaso sanguíneo. A

prostaciclina é então utilizada como vasodilatador para inalação e infusão.

6.2 EFEITOS

A prostaciclina receptor liga-se a IP (proteína do receptor do G-acoplada), e atua em

eventos inflamatórios e vasculares. A PGI2, em conjunto com a PGE 2 , está envolvido na

inflamação, pois aumenta o inchaço de tecido e o fluxo de sangue (com vermelhidão

associadas), e reforça a dor (que também aciona outras substâncias inflamatórias, tais como

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bradicinina ou histamina) em terminações nervosas nociceptivas. Atua modulando a atividade

dos canais iônicos e a liberação de neurotransmissores pela ativação de uma enzima quinase.

No sistema cardiovascular, a síntese de prostaciclina é importante para o equilíbrio normal do

fluxo sanguíneo, inibe a agregação plaquetária, atua como um vasodilatador e reduz a pressão

arterial. Nos pulmões, a broncodilatação produz prostaciclina.

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7 CONCLUSÃO

A ativação de células da resposta imune inata pode ser induzida através de diferentes

estímulos, como agentes infecciosos e seus produtos, materiais tóxicos, traumas, partículas ou

células estranhas, que resultam na síntese de diferentes mediadores. Dentre estes mediadores

podemos citar citocinas, quimiocinas, proteínas do sistema do complemento e os derivados

dos fosfolipídeos de membrana, como o Fator Ativador de Plaquetas (PAF) ou os metabólitos

do Ácido Araquidônico (AA). Após a liberação do AA, a partir de fosfolipídeos de mebrana

(em especial a mebrana nuclear) pela ação da fosfolipase A2 citosólica (PLA2c), o mesmo

pode ser metabolizado por lipoxigenases (gerando os leucotrienos e/ou lipoxinas) ou

ciclooxigenases (gerando as prostaciclinas).

Os leucotrienos (LTs) são liberados após ativação celular por patógenos, mediadores

solúveis, reação antígeno-anticorpo entre outros. Estes fatores produzem um distúrbio da

membrana celular e aumento de cálcio intracelular que resulta na translocação de fosfolipase

A2 citosólica (cPLA2) da membrana citoplasmática para membrana nuclear onde,

seletivamente hidrolisa os fosfolipídios do envelope nuclear liberando AA. O AA liberado

interage com a Proteína Ativadora da 5-lipoxigenase (FLAP) que em conjunto com a 5-LO

gera o ácido 5-hidroperoxieicosatetraenóico (5- HPETE) que por ser instável é rapidamente

convertido em leucotrieno A4 (LTA4) . O LTA4 pode ser transformado em LTB4, pela ação da

LTA4 hidrolase, ou em LTC4 intracelular pela ação da enzima LTC4 sintase que catalisa a

conjugação de LTA4 com glutationa reduzida. LTC4 intracelular é transportado através da

membrana plasmática e convertido extracelularmente, pela ação gama-glutamil transferase,

em LTD4 e LTE4, os chamados cystenil-leucotrienos. As ações biológicas dos LTs são

mediadas por receptores acoplados à proteína G. O LTB4 e os cystenil-LTs (LTC4, LTD4 e

LTE4) interagem com dois tipos diferentes de receptores chamados BLT1,2 e cys-LT1,2,

respectivamente.

Dentre os prostanóides (prostaglandinas, prostaciclina e tromboxanos) PGE2 é um

dos principais mediadores produzidos no processo inflamatório. Esse lipídio é gerado a partir

da ação da enzima fosfolipase A2 (PLA2) que leva a liberação do ácido araquidônico (AA)

que pode ser metabolizado pelas ciclooxigenases (COX). Existem duas isoformas de COX,

COX-1 que é constitutiva e COX-2 que é induzida e expressa em baixos níveis em células não

ativadas. O aumento da expressão de COX-2 ocorre em situações de estresse como processos

inflamatórios ou infecciosos.

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As principais células responsáveis pela síntese de PGE2 no pulmão são AECs (do

inglês alveolar epithelial cells), macrófagos e fibrobastos. Dependendo do modelo

experimental, sua ação pode ser pró-inflamatória ou antiinflamatória, sendo a última a mais

predominante. PGE2 inibe a migração de leucócitos, geração de O2, síntese de leucotrienos e

de várias citocinas.

Atualmente são conhecidas quatro classes de receptores EP (do inglês E prostanoid),

os quais são acoplados à proteína G. EP1 é acoplado à Gq, que resulta no aumento de Ca2+

intracelular. EP3 é acoplado à Gi, cuja ativação leva à diminuição de cAMP. EP2 e EP4 são

acoplados à Gs, resultando no aumento de cAMP intracelular. Vários trabalhos têm

demonstrado que o caráter supressor da PGE2 deve-se ao aumento da cAMP, como resultado

da interação com os receptores EP2 e/or EP4.

Os mediadores lipídicos podem ser secretados por diferentes tipos celulares, entre

eles macrófagos, neutrófilos, eosinófilos e mastócitos. Dentre essas células destacam-se os

macrófagos alveolares (MA) residentes, que são células responsáveis pela manutenção da

esterilidade do espaço alveolar e cuja capacidade fagocítica, microbicida e de síntese destes

mediadores, excede às dos macrófagos de outros tecidos. Atualmente sabe-se que os

mediadores lipídicos não possuem apenas um papel importante no recrutamento celular, mas

também um papel chave na regulação da reposta imune e nos mecanismos de defesa do

hospedeiro.

16

REFERÊNCIAS

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