Tuberculosis en medicina intensiva 3 Tuberculosis en medicina... · neumonia cavitada las variantes...

Tuberculosis en medicina intensiva 2018

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FACTORES PRONÓSTICOS Y GENOTIPICOS DE PACIENTES

CON TUBERCULOSIS GRAVE EN CUIDADOS INTENSIVOS

Investigador Principal: Dr. Nicolás Nin (MD, PhD)1

Investigadores Asociados: Dr. F. Javier Hurtado1,2, Dra. María Buroni1, Dr.

Alvaro Giordano1, Dr. Gonzalo Greif (PhD)3, Dr. Carlos Robello (PhD)3,4, Dra.

Cecilia Coitinho5, Dr. Fernando Rodríguez1, Dra. Ana María Vilas1, Br. Joaquín

Hurtado3.

Colaboradores: Dra. Cristina Dávila1, Dr. Carlos Quiroga1, Dr. Jordán Tenzi1,

Dra. Mónica Fleitas1, Dr. Leonardo Sande1, Lic Enf. Silvia Esquibel1.

1) Unidad de Medicina Intensiva. Hospital Español Dr. “Juan J. Crottoggini”. ASSE. Montevideo, Uruguay. 2) Dpto. de Fisiopatología. Facultad de Medicina, UdelaR, Montevideo. Uruguay 3) Unidad de Biología Molecular. Institut Pasteur de Montevideo (IPM). Montevideo, Uruguay. 4) Departamento de Bioquímica, Facultad de Medicina, UdelaR, Montevideo, Uruguay 5) Laboratorio de Microbiología. Comisión Honoraria de Lucha Antituberculosa y Enfermedades Prevalentes (CHLA-EP). Montevideo, Uruguay

Este Proyecto de Investigación ha sido financiado parcialmente por ANII –

Fondo Sectorial de Salud 2016 (FSS_X_2016_1_127692) y 2017

(FSS_X_2017_1_136999)

Proyecto aprobado por el Comité de Ética de la Investigación del Hospital

Español (Agosto 2015 y Julio 2017).


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INDICE

1. Introducción e importancia del tema

2. Objetivos generales y específicos

3. Materiales y métodos

4. Resultados

4.1- Epidemiología de la TBC en Cuidados Intensivos

4.2- Hallazgos histológicos y microbiológicos en los

pacientes fallecidos con TBC

4.3- Genotipo de los pacientes con TBC grave

5. Discusión

6. Conclusiones, Proyecciones y Perspectivas

7. Bibliografía


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RESUMEN

Introducción. Mientras en el mundo se registra un lento descenso de la

incidencia y mortalidad por Tuberculosis (TBC), en Uruguay se ha observado

un aumento de casos en los últimos años. Un porcentaje limitado de pacientes

desarrolla graves disfunciones orgánicas que conducen a la muerte. Estos

pacientes ingresan en CTI como alternativa final de soporte vital y tratamiento,

constituyendo una población con alta mortalidad. El estudio de la TBC en

estado crítico requiere un abordaje multidisciplinario para un mejor

conocimiento de los aspectos patogénicos de la enfermedad.

Objetivos. Describir las características clínicas, microbiológicas, anatomo-

patológicas y genotípicas de pacientes con TBC en estado crítico, internados

en una Unidad de Medicina Intensiva (CTI) de un hospital público en

Montevideo, Uruguay.

Pacientes y Métodos. Se estudiaron 91 pacientes con TBC pulmonar o

extrapulmonar, ingresados en CTI del Hospital Español en el período 2010-

2017. Se realizaron necropsias focalizadas a pulmón en 26 fallecidos,

correlacionando los hallazgos clínicos, radiológicos, anatomo-patológicos y

microbiológicos de este subgrupo. Se abordó el estudio de la epidemiología

molecular, tipificando las cepas de Mycobacterium tuberculosis de estos

pacientes.

Resultados. La TBC en estado crítico afecta a una población relativamente

joven, con predominio masculino, baja prevalencia de VIH (19%), y frecuentes

factores socioeconómicos deficitarios. Se registró una alta mortalidad en CTI

(45%), que es aún mayor en los que requirieron ventilación mecánica (58.8%).

Los factores independientes asociados a mortalidad fueron el APACHE II, la

disfunción cardiovascular y la presencia de SDRA. En los pacientes fallecidos,

la co-infección bacteriana inespecífica fue frecuente, siendo los granulomas y la

neumonia cavitada las variantes clínico radiológicas más observadas. Se

estudiaron los perfiles genotípicos destacando la diferente frecuencia y

mortalidades asociadas a las cepas Haarlem, Lan 3 y Ghana en pacientes

críticos, en comparación con la población general.

Conclusiones. La TBC continúa siendo un muy importante problema de salud


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en nuestro país y en el mundo. Las causas que explican la progresión y

gravedad de la misma deben ser estudiadas con mayor profundidad. Contrastar

las formas clínico epidemiológicas de la TBC en estado crítico, con su correlato

anatomo-patológico y la identificación genómica de las cepas circulantes es sin

duda una contribución mayor, que abre un importante campo de posibilidades

para un mejor conocimiento y manejo de la enfermedad.

Palabras clave: Mycobacterium tuberculosis, Tuberculosis Pulmonar, Medicina

Intensiva, Disfunción multiorgánica, Ventilación Mecánica, Mortalidad.

Epidemiología molecular.


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SUMMARY

Introduction. While a decrease in the incidence and global mortality of

Tuberculosis (TBC) has been registered around the world, the number of cases

has increased in Uruguay over the last years. A limited number of these patients

develop severe organ failures and bad outcome. Intensive In this clinical

scenario, the Intensive Care Medicine Units (ICU) may offer vital support and

treatment for this particular high mortality population. The study of TBC in

critical condition requires a multidisciplinary approach to better understand the

pathogenesis of the disease.

Objetives. To analyze and describe the clinical epidemiology,

anatomopathology, microbiological findings, and genomic presentation of TBC

in in patients admitted to an ICU (Hospital Español, Montevideo, Uruguay).

Patients and methods. Ninety one pulmonary and extra pulmonary TBC

patients were admitted in the ICU from 2010 to 2017. A subgroup of 26

deceased patients underwent pulmonary autopsy. These findings were

correlated with clinical, radiologic, microbiological characteristics in this

population. Molecular epidemiology for the typing of Mycobacterium

tuberculosis was studied in critically ill patients and general population, and

correlated with mortality.

Results. TBC in critically ill conditions affects a relatively young subgroup of

patients with male predominance and low HIV frequency (19%). Several

comorbidities and poor socioeconomic conditions are frequently associated.

TBC patients in ICU showed a high mortality rate (45%), which was even higher

in those who need mechanical ventilation (58.8%). Factor independently

associated with mortality were APACHE II, cardiovascular dysfunction, and

ARDS. In deceased patients, nonspecific bacterial coinfections were frequent

and tuberculosis granulomas and cavitary pneumonia were the most frequent

clinical and radiologic presentations. The different genotypes of Mycobacterium

Tuberculosis were identified in critically ill patients and compared to general

population. The Haarlem, Lan 3 y Ghana genotypes showed higher mortality

rates.


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Conclusions. TBC is still a major public health problem in our country and

around the world. The pathophysiological mechanisms that lead to organ failure

and dead, deserve to be more profoundly investigated. The correlation between

clinical epidemiology with anatomopathological findings and genomic

epidemiologic studies in critically ill patients opens a major opportunity to better

understand the mechanisms and treatment of the disease.

Key words: Mycobacterium tuberculosis, Pulmonary tuberculosis, Critical Care

Medicine, Multiorgan failure, Mechanical Ventilation, Mortality. Molecular

Epidemiology. Tuberculosis genotyping.


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RESUMO

Introdução. Enquanto no mundo há uma diminuição lenta na incidência e

mortalidade devido à tuberculose (TB), no Uruguai tem havido um aumento de

casos nos últimos anos. Uma porcentagem limitada de pacientes desenvolve

disfunções orgânicas graves que levam à morte. Esses pacientes entram na

UTI como alternativa final de suporte e tratamento de vida, constituindo uma

população com alta mortalidade. O estudo do TBC em estado crítico requer

uma abordagem multidisciplinar para um melhor conhecimento dos aspectos

patogênicos da doença.

Objetivos. Descrever as características clínicas, microbiológicas,

anatomopatológicas e genotípicas de pacientes com tuberculose crítica

internados em Unidade de Terapia Intensiva (CTI) de um hospital público de

Montevidéu, Uruguai.

Pacientes e Métodos. Noventa e um pacientes com TBC pulmonar ou

extrapulmonar foram admitidos no Hospital Espanhol durante o período de

2010-2017. Necropsias focalizadas nos pulmões foram realizadas em 26

pacientes falecidos, correlacionando os achados clínicos, radiológicos,

anatomopatológicos e microbiológicos deste subgrupo. O estudo da

epidemiologia molecular foi abordado, tipificando as cepas de Mycobacterium

tuberculosis desses pacientes.

Resultados. O TCE em estado crítico afeta uma população relativamente

jovem, com predomínio do sexo masculino, baixa prevalência de HIV (19%) e

fatores socioeconômicos com déficits freqüentes. Houve alta mortalidade no

UTI (45%), sendo ainda maior naqueles que necessitaram de ventilação

mecânica (58,8%). Os fatores independentes associados à mortalidade foram

APACHE II, disfunção cardiovascular e presença de SDRA. Nos pacientes

falecidos, a coinfecção bacteriana inespecífica foi freqüente, sendo os

granulomas e a pneumonia cavitada as variantes radiológicas clínicas mais

observadas. Os perfis genotípicos foram estudados com destaque para as

diferentes frequências e mortalidades associadas às linhagens de Haarlem,

Lan 3 e Gana em pacientes críticos, em comparação com a população geral.

Conclusões. A tuberculose continua a ser um problema de saúde muito

importante em nosso país e no mundo. As causas que explicam a progressão e


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a gravidade do mesmo devem ser estudadas em maior profundidade.

Contrastando formas clínicas epidemiológicos de TB em estado crítico com

correlação e identificação de estirpes circulantes genómicas anatómica e

patológica é, sem dúvida, uma contribuição maior, o que abre um campo

importante de possibilidades para um melhor entendimento e a gestão da

doença.

Palavras-chave: Mycobacterium Tuberculose, Tuberculose Pulmonar, Medicina

Intensiva, Disfunção Multiorgânica, Ventilação Mecânica, Mortalidade.

Epidemiologia Molecular


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1. INTRODUCCION E IMPORTANCIA DEL TEMA

De acuerdo con el último Reporte Anual de Tuberculosis (TBC) de la

Organización Mundial de la Salud (OMS-2017), se estima que 10.4 millones de

personas, en su mayoría adultos (90%), contrajeron TBC durante el año 2016.

Por otra parte, la TBC se presenta como la décima causa de muerte en el

mundo y primera causa de muerte como agente infeccioso específico. En el

mismo año, la OMS reporta que fallecieron 1.3 millones de pacientes VIH

negativos y 374.000 casos de TBC en pacientes portadores de VIH.

Finalmente, se estima que en el mundo existen alrededor de 2 billones de

personas con infección latente por Mycobacterium Tuberculosis. De ellos, al

menos un 10% desarrollarán TBC activa en algún momento de su evolución

(1).

La incidencia de la enfermedad se distribuye de manera heterogénea en el

mundo, siendo para todas las Américas de 27/100.000 habitantes en valores

promedio, mientras que, si consideramos solamente los países de América del

Sur, las tasas promedio son del orden de 58/100.000 habitantes.

Figura 1. Incidencia de TBC en países de Latinoamérica. (modificado de

Referencia 1)


10

En este contexto regional, según los registros del Departamento de

Tuberculosis de la Comisión Honoraria de Lucha Antituberculosa y

Enfermedades Prevalentes (CHLA–EP) de Uruguay, la menor incidencia de

TBC en nuestro país fue de 17/100.00 habitantes en el año 2006. Sin embargo,

a partir de estas fechas se produjo un aumento progresivo del número de

casos, alcanzando una tasa actual de 29/100.000 habitantes (2). Estas cifras

posicionan a Uruguay en la franja media-alta de incidencia de TBC, que

comparte con otros países de Sudamérica. Figura 1.

Considerado globalmente, en el mundo se ha registrado un lento

descenso tanto de la incidencia como de la mortalidad por TBC, aunque existe

consenso de que esta mortalidad continúa siendo inaceptablemente elevada.

Por este motivo, y porque la TBC no ha dejado de ser un importante problema

de salud a nivel mundial, la OMS ha trazado objetivos para tratar de abatir

estas cifras de manera significativa para los próximos años (1) Figura 2.

Figura 2. Tendencia global en el número estimado de TBC y número de muertes por TBC (en millones), 2000-2016. (modificado de Referencia 1)

1.1 Tuberculosis en Pacientes graves en Cuidados Intensivos

Los pacientes con TBC pulmonar o extrapulmonar grave ingresan a las

Unidades de Medicina Intensiva asociando reconocidos factores de riesgo y

comorbilidades propias de las formas activas de la enfermedad. Con frecuencia

variable según la región geográfica en el mundo, existe, por ejemplo, mayor o

menor asociación a virus de inmunodeficiencia humana (VIH). La asociación


11

con otras infecciones inespecíficas y con infecciones nosocomiales es muy

frecuente y de mucho peso e importancia para la evolución de los pacientes.

Los cuadros clínicos pueden evolucionar finalmente con graves

complicaciones, como insuficiencia respiratoria, inestabilidad hemodinámica y

estados de shock, u otras disfunciones orgánicas, como injuria renal aguda,

falla hepática, trastornos hematológicos o de la coagulación, etc. Además, la

TBC puede agregar complicaciones propias de la enfermedad como sangrados

del parénquima pulmonar o de la vía aérea, compromiso pleural como

derrames y neumotórax, etc., que comprometen significativamente el

pronóstico de los pacientes (3). Sólo para referirnos a un aspecto de la

multiplicidad de situaciones que pueden devenir, la aparición de insuficiencia

respiratoria que requiere ventilación mecánica (VM), se asocia a un aumento

de la mortalidad que suele superar el 50% de los casos (4-8).

En la literatura se encuentran relativamente pocas publicaciones que

describen las características y determinantes de la evolución de pacientes con

TBC en estado crítico. Así, en un estudio retrospectivo de 15 años, publicado

por Frame y col. en el año 1987, se reportó que, de 6.000 ingresos en un

hospital general, sólo 1% (61 pacientes) fueron diagnosticados como TBC

activas. De éstos, 43 casos (70%) presentaron insuficiencia respiratoria, siendo

su mortalidad de 81% (9). En otro estudio de Silva y col del año 2010 en Brasil,

que involucró 311 pacientes con TBC activa, el ingreso a medicina intensiva fue

necesario en el 16,7% de los casos. De ellos, 15,4% desarrolló insuficiencia

respiratoria y necesidad de VM (5). Cuando otros autores como Lin SM y col

analizaron los factores asociados a mortalidad de pacientes sin VIH y TBC en

estado crítico, hallaron una mortalidad de 68%. En ese mismo estudio, la

disfunción orgánica múltiple fue uno de los principales factores asociados con

la muerte (7). Por otra parte, en una serie de 53 casos reportados a lo largo de

10 años en Francia por Valade y col., se observó un porcentaje de muerte de

38%, siendo las formas miliares, la necesidad de VM y el uso vasopresores, los

factores asociados a la mortalidad (10). En 2014 Balkema y col en un estudio

observacional y prospectivo realizado en Sudáfrica, país con una elevadísima

incidencia de TBC (935/100.000) y alta carga de VIH, reportaron una mortalidad

para la TBC de 44% en CTI y de 59% a nivel hospitalario. En esta serie los


12

factores asociados a mortalidad fueron el recuento de CD4≤ 200, el valor de

APACHE II, la presencia de infiltrados pulmonares difusos y la injuria renal (11).

Como ha sido señalado, la información acerca de las características de

pacientes con TBC en estado crítico continúa siendo escasa, fragmentaria y

con una gran variabilidad de formas de presentación y desenlaces. Por este

motivo, continúa siendo necesario investigar en los factores asociados a la

progresión y mala evolución de la enfermedad.

1.2 Importancia de las autopsias clínicas en fallecidos de TBC.

Una de las herramientas propuestas por este estudio para mejorar la

calidad de la atención en Medicina Intensiva (CTI) es la autopsia clínica (12).

La misma ofrece información relevante para aprender y avanzar en el

conocimiento médico, así como, ser una fuente para la formación continua. Sin

duda es una herramienta muy eficaz para la confirmación del diagnóstico

clínico, que contribuye a una mejor docencia médica, conocimiento de las

patologías y valoración de la calidad en el diagnóstico y terapéutica clínica. Las

discrepancias existentes entre el diagnóstico pre-mortem y el post-mortem

pueden variar en un rango que oscila entre el 6%-40%. A pesar del evidente

valor científico que nos aporta dicho estudio, la frecuencia de autopsias

realizadas en general en los hospitales, y sobre todo en hospitales

universitarios, ha ido disminuyendo por diferentes razones: valores éticos y

religiosos, falta de interés por parte del personal médico, la negativa de

consentimiento por la familia, excesiva confianza en el uso de nuevas técnicas

diagnósticas y terapéuticas, represalias legales que pudieran devenir de la

constatación de una mala praxis del personal médico y el costo y la duda sobre

la validez del proceso (13, 14).

El análisis comparativo basado en la autopsia clínica se ha demostrado

de gran utilidad para el control de calidad de los diagnósticos clínicos y

creemos que debería ser utilizado con mayor frecuencia en los hospitales con

objeto de conocer la calidad de la medicina asistencial desarrollada en los

mismos y concretamente en los servicios de medicina intensiva, para mejorar la

sensibilidad y especificidad de los diagnósticos clínicos. Uno de los principales

aportes de la autopsia clínica hoy día, se desarrolla en el área del terreno

microbiológico, ya que los errores nosológicos son cada vez menos frecuentes,


13

a medida que las tecnologías diagnósticas se universalizan y son cada vez más

precisas.

Aunque varios estudios han examinado la correlación de la autopsia con los

diagnósticos clínicos, hay pocos trabajos que examinen esta relación en

pacientes críticos. Más aún, hasta donde sabemos, no existen trabajos

dedicados exclusivamente al análisis de paciente fallecidos de TBC en

Unidades de Cuidados Intensivos. Por tanto, analizar las necropsias de

pacientes fallecidos por TBC es de suma importancia, no sólo para confirmar o

despejar dudas diagnósticas, sino también para establecer asociaciones

lesionales y descubrir o confirmar coinfecciones que pueden servir de patrón de

referencia para futuros casos con igual patología (15).

1.3 Genotipo de la Tuberculosis en Pacientes críticos.

Otro aspecto sumamente relevante es poder caracterizar las cepas

circulantes de Mycobacterium tuberculosis en pacientes críticos, cotejando esta

información con la observada en la población general. De esta manera se

podrán establecer asociaciones entre genotipo y respuesta del hospedero

frente a la infección.

El genotipado permite estudiar la estructura de Mycobacterium

Tuberculosis Complex (MTBC) que comprende distintos linajes filogenéticos

caracterizados por diferencias en la distribución geográfica, inmunogenicidad,

virulencia y resistencia a drogas. Los datos del genotipado aportan información

capital acerca de identificación de cepas emergentes, vigilancia epidemiológica,

discriminación entre recaída y reinfección, desarrollo de nuevos diagnósticos,

entre otros datos, y en última instancia contribuirán a un mejor control de la

enfermedad.

El genotipado o tipificación molecular constituye una herramienta

excelente para estudios epidemiológicos de incidencia, de presencia de

deferentes cepas y su variabilidad, así como también para determinar cuántos

tipos de cepas son las causantes de los nuevos casos de TBC, en qué lugares

lo hacen y qué características tienen.

Si bien el laboratorio de microbiología de la CHLA-EP, en conjunto con la

Unidad de Biología Molecular del Instituto Pasteur de Montevideo ya han

realizado tipificaciones mediante la técnica de MIRU-VNTR (ver Materiales y


14

Métodos), las mismas se ha realizado sobre un número pequeño de aislados y

en algunos casos particulares (16). Asimismo, para aumentar la capacidad de

análisis de genotipado, en el presente proyecto se puso a punto la técnica de

Spoligotyping, que previamente no estaba disponible en nuestro país.

Un ejemplo evidente de la necesidad de este tipo de estudios se puede

observar en los análisis epidemiológicos que se llevan a cabo en algunos

países y que permiten diseñar políticas específicas contra la tuberculosis. Es

importante poder distinguir si, en un área determinada, la afectación de la

población por la tuberculosis se debe a una infección reciente o a la

reactivación de una tuberculosis latente. Si en efecto, los casos por infección

reciente son significativos, deben intensificarse las medidas de búsqueda de

casos y su tratamiento. Si por el contrario, la causa principal es una infección

latente, deberán aplicarse medidas para prevenir la reactivación (17).

El genotipado permite también la comparación de familias de M.

tuberculosis en las grandes bases de datos internacionales existentes, y de

este modo detectar y controlar brotes amplios que podrían no identificarse

adecuadamente en estudios de ámbito local. Es importante que se conozcan

qué cepas son las que predominan en nuestra comunidad, así como determinar

por qué se transmiten y qué colectivos precisan de un mayor cuidado. Todo ello

exige la realización permanente de este tipo de estudios en nuestro país.

En el presente trabajo se realizó la tipificación molecular de todas las

cepas aisladas de pacientes diagnosticados de TBC en la Unidad de Medicina

Intensiva del Hospital Español desde el 2010 a 2017. Asimismo, se realizó la

tipificación de un número similar de cepas de TBC aisladas en la población

general, seleccionadas al azar, para poder realizar análisis comparativos entre

ambas poblaciones.

2. OBJETIVOS GENERALES

El objetivo general de este trabajo es estudiar las características clínicas,

microbiológicas, anatomo-patológicas y genotípicas de pacientes con

Tuberculosis grave, internados en una Unidad de Medicina Intensiva de un

hospital público de Uruguay, país con una tasa media-alta de TBC.


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OBJETIVOS ESPECIFICOS

1. Analizar las características clínico epidemiológicas de pacientes con

TBC en estado crítico en una Unidad de Medicina Intensiva y los principales

determinantes de mortalidad.

2. Estudiar la correlación clínico-radiológica, anatomo-patológica y

microbiológica de pacientes fallecidos por TBC grave en la Unidad de

Tratamiento Intensivo.

3. Caracterización genotípica de las Mycobacterium Tuberculosis

estudiando la prevalencia de cepas responsables de la enfermedad en los

pacientes críticos y su relación con cepas circulantes en la población general.

3. PACIENTES Y METODOS

Se realizó un estudio descriptivo de cohorte, retro y prospectivo, de

pacientes ingresados en el CTI del Hospital Español-ASSE, Montevideo,

Uruguay. El estudio fue aprobado por el Comité de Ética de la Investigación del

Hospital Español-ASSE. Se incluyeron todos los pacientes mayores de 18 años

que estuvieron internados en esta Unidad con diagnóstico de TBC pulmonar

y/o extrapulmonar en el período comprendido entre el 01/01/2010 al

31/12/2017. El estudio se realizó a nivel multidisciplinario y multicéntrico,

incluyendo las siguientes Instituciones: Unidad de Cuidados Intensivos del

Hospital Español, Laboratorio de Microbiología de la CHLA-EP, Laboratorio de

Anatomía Patológica, Laboratorio de Microbiología CDP-laboratorio de Análisis

Clínicos del Hospital Español, y Unidad de Biología Molecular del Instituto

Pasteur de Montevideo.

Diagnóstico de Tuberculosis

El diagnóstico de TBC pulmonar se realizó ante la existencia de un

cuadro clínico-radiológico compatible o de alta sospecha de TBC, y/o uno de

los siguientes hallazgos de laboratorio: a) cultivo positivo para Mycobacterium

tuberculosis, b) baciloscopías positivas para bacilos ácido-alcohol resistentes

(BAAR), c) determinación molecular por Gene-XPERT positivo para TBC en


16

secreciones o lavado bronquio alveolar, d) en las formas extrapulmonares:

cultivo positivo para Mycobacterium tuberculosis en tejidos y/o lesiones

histopatológicas compatibles en biopsias de tejidos o en la necropsia pulmonar.

3.1 Estudio clínico-epidemiológico.

Se registraron datos demográficos, presencia de comorbilidades,

resultados de baciloscopías y cultivo de secreciones traqueales para BAAR,

investigación de resistencia a la Isoniacida y Rifampicina, estudios

microbiológicos para gérmenes inespecíficos y necesidad de ventilación

mecánica (VM) invasiva y no invasiva. Se registraron las características

radiológicas, presencia de complicaciones como hemoptisis, neumotórax,

atelectasisas, etc. Al ingreso de los pacientes también se registraron

parámetros fisiológicos y paraclínicos, presencia de disfunciones orgánicas y

Score APACHE II. Los desenlaces documentados fueron, días de VM, estadía y

mortalidad en CTI.

3.2 Estudios de autopsias pulmonares focalizadas a pulmón.

En los casos pacientes fallecidos, luego de obtener consentimiento

informado por parte de familiares, se procedió a la realización de autopsia

parcial, focalizada en pulmón. Se analizaron las mismas características clínicas

en los pacientes no fallecidos.

Para la realización de la autopsia pulmonar se procedió de la siguiente

manera:

• Se explicó a familiares la importancia de la autopsia, con los mayores

recaudos de manejo ético de la situación, y un particular cuidado y rigurosidad

de los procedimientos a realizar sobre el fallecido.

• Se aseguró reserva, confidencialidad y manejo apropiado de los tiempos del

procedimiento.

• Los resultados de la autopsia pulmonar parcial, tanto en los aspectos

anatomo-patológicos como microbiológicos, son comunicados a la familia una

vez que han sido recibidos.

• Una vez de fallecido el paciente y previo a retirar la sonda oro-traqueal, se

realizó una toma de aspirado traqueal que se envió a bacteriología con vistas a


17

comparar los resultados de este cultivo con la última muestra tomada en vida y

con los cultivos del tejido pulmonar

• La autopsia se realizó en estrictas medidas de asepsia por toracotomía

antero-lateral del/los hemitórax afectado/s, de acuerdo a técnica quirúrgica

habitual.

• El tiempo entre la muerte y la toma de las muestras fue siempre inferior a

las 2 horas de forma de evitar la colonización post-mortem por migración

bacteriana.

• En caso de existir, se tomaron muestras de líquido pleural para análisis

bioquímico, bacteriológico, investigación de Tuberculosis y otros exámenes

que se estimaron pertinentes

• Se obtuvieron fragmentos pulmonares de los sectores más comprometidos,

enviándose una muestra de tejidos para: anatomía patológica, bacteriología,

estudios micológicos y muestras para baciloscopías y cultivo enviadas al

Laboratorio de la Comisión Honoraria de Lucha Anti-tuberculosa

• Finalizado el procedimiento, se realizó el cierre de la toracotomía por

técnica habitual.

• Se analizaron los hallazgos macroscópicos y microscópicos de la autopsia,

junto al juicio diagnóstico y la evaluación de las complicaciones y otros

hallazgos no relacionados con la enfermedad base, que causó la muerte.

• Análisis Microbiológico. Se realizó tinción Gram, cultivo en caldos

enriquecidos, análisis micológico, baciloscopía directa y Cultivo para

Mycobacterium Tuberculosis.

• Análisis Anatomo-patológico. Se realizó estudio macroscópico tomando

fragmentos representativos para inclusión en parafina. Se obtuvieron cortes a

5 micras que se tiñen con Hematoxilina y Eosina (HE).

3.3 Estudio Genotípico de Mycobacterium tuberculosis.

Identificación de las muestras bacteriológicas en el laboratorio de

microbiología de la CHLAT-EP.

La CHLA-EP posee un banco de ADN de todas las cepas que pueden

ser aisladas en el país. Se realizó la tipificación de cepas por las técnicas de


18

MIRU-VNTR (Mycobacterial Interspersed Repetitive Units - Variable Number of

Tandem Repeats) y Spoligotyping (Spacer Oligonucleotide typing Clustered

regularly interspaced short palindromic repeats. CRISPRs) a partir de ADN de

aislados de la Población General (n=80) y los aislados de pacientes de CTI del

Hospital Español entre los años 2010-2017 (n=61).

Brevemente, el spoligotyping detecta la presencia o ausencia de regiones

espaciadores en un locus cromósomico presente únicamente en el MTBC, la

región DR (repetidos directos). La región DR consiste en 36 bases que se

repiten entre regiones de ADN no repetidas, estas regiones intermedias tienen

entre 35 y 41 bases. El método determina la presencia o ausencia de 43

regiones intermedias de secuencia conocida. En el caso del MIRU-VNTR se

amplifica una región denominada Mycobacterial interspersed repetitive unit-

Variable Number Tándem Repeat (MIRU-VNTR). El genotipado por este

método puede realizarse utilizando 12, 15 o 24 marcadores (MIRU’s) lo cual

incrementa su poder de discriminación. El método consiste en la amplificación

mediante cebadores específicos de un número determinado de MIRU

diferentes, los cuales varían en cantidad de repetidos (VNTR) dependiendo de

la cepa. La técnica puede ser automatizada de forma de procesar gran

cantidad de cepas en simultáneo. El análisis de los resultados (tanto los datos

de Spoligotyping como de MIRU-VNTR) se realizan en la base de datos

(http://www.miru-vntrplus.org/MIRU/index.faces) (17).

Definiciones operativas.

Se definió síndrome de distres respiratorio agudo (SDRA) según la

definición de Berlín (18) La definición de injuria renal aguda se realizó según

criterios KDIGO (19). Se consignó disfunción hemodinámica si presentaba un

escore SOFA cardiovascular mayor de 2.

Análisis estadístico.

Los datos se expresaron como media (desviación estándar), mediana

(rango intercuartílico), frecuencias absolutas y relativas, según correspondiera.

Se utilizaron las pruebas de ANOVA o Kruskal - Wallis para comparar las

variables continuas y pruebas de chi- cuadrado para las variables categóricas.

En la primera parte se realizó un análisis multivariante mediante regresión

http://www.miru-vntrplus.org/MIRU/index.faces


19

logística binaria para determinar la asociación de cada disfunción orgánica y

comorbilidades con mortalidad, ajustando para la presencia de las otras

variables indicativas de disfunción orgánica, según un modelo estimativo. Las

variables se fueron eliminando (estrategia hacia atrás) del modelo máximo si no

modificaban significativamente el Chi cuadrado. El criterio para dejar o eliminar

cada variable era un valor de p<0.05 o de p<0.10 respectivamente. Se

consideró significativa una p<0.05. Se utilizó el paquete estadístico IBM SPSS

17.0 software (IBM Inc, Nueva York).


20

4. RESULTADOS

4.1-Resultados Clínicos y Epidemiológicos de la TBC en

Cuidados Intensivos

En el período señalado egresaron un total de 5.760 pacientes del CTI

polivalente, de los cuales 91 presentaron TBC activa, representando el 1,6 %

del total de los egresos. La edad promedio de los casos con TBC fue de 41 ±

15 años, siendo más numerosos los pacientes de género masculino (67%). La

media de APACHE II al ingreso fue de 19 ± 10. El 70% de estos pacientes

presentó insuficiencia respiratoria grave, que determinó la necesidad de

ventilación mecánica. Las comorbilidades más frecuentes fueron desnutrición

(73%), tabaquismo (70%) y abuso de drogas (42%). La coinfección con VIH se

asoció en el 19% de los casos. Fueron frecuentes la coexistencia de

situaciones socio económicas deficitarias como situación de calle (21%),

hacinamiento y/o privación de libertad (21%) (Tabla 1).

El 70% de los pacientes fue positivo para BAAR en secreciones

traqueales. La presencia de resistencia a fármacos antituberculosos fue de

2,2% (Rifampicina 2 casos), aunque no se encontró multidroga-resistencia

(MDR, XDR). La localización pulmonar de la enfermedad fue la más frecuente

(82%). Entre las complicaciones pulmonares o de la vía aérea se destaca que

la hemoptisis, que estuvo presente en 14 casos, neumotórax en 2 casos,

atelectasia en 3 oportunidades y 1 aspergiloma en cavidad preexistente.

Las otras localizaciones diagnosticadas, en su mayoría de manera

simultánea con las formas pulmonares fueron: pericárdica en 3 casos, que se

manifestaron como derrame pericárdico y/o taponamiento cardíaco;

meningoencefalitis tuberculosa en 1 caso; tuberculosis intestinal en 2

oportunidades y 1 localización en músculo esquelético.

Con referencia a las características radiológicas, los patrones

radiológicos fueron heterogéneos a veces superpuestos. Las imágenes de

consolidación (25%), cavitaciones (21%) y los infiltrados de 2 o más cuadrantes

(21%) fueron los patrones radiológicos más frecuentes. Además, se observaron

formas de presentación miliar (14%), compromiso pleural (7%) y en

oportunidades la presencia de imágenes en árbol brotado (13%).


21

Tabla 1

Principales características de los pacientes y desenlaces

n= 91

Edad, media (DS) 41 (15)

Hombres, n (%) 61 (67)

APACHE, media (DS) 19 (10)

Ventilación mecánica, n (%) 62 (70)

Localización pulmonar 75 (82)

Comorbilidades

Tabaquismo, n (%) 62 (70)

Consumo de drogas, n (%) 38 (42)

HIV, n (%) 17 (19)

Desnutrición, n (%) 66 (73)

Condiciones Socio-económicas

Situación de calle, n (%) 19 (21)

Hacinamiento/privación de libertad, n (%) 19 (21)

Desenlaces

Ventilación Mecánica, días (mediana, RIQ) 4 (0-12)

Estancia en UCI, días (mediana, RIQ) 8 (5-19)

Mortalidad en UCI, n (%) 41 (45)

Desenlaces.

La estadía en la CTI tuvo una mediana de 8 (RIQ 5-19) días, la duración

de la ventilación mecánica fue de 4 (RIQ 0-12) días. La mortalidad intra CTI fue

del 45%, mientras que la mortalidad de los pacientes que requirieron VM fue de

58.8%.

Variables asociadas a mortalidad intra CTI.

Como se muestra en la tabla 2, en el análisis univariante, las variables

asociadas a la mortalidad en CTI fueron el APACHE II al ingreso, la necesidad


22

de VM, la PaCO2 elevada acompañada de descenso del pH arterial, el nivel de

presión positiva de fin de espiración (PEEP) y la presencia de disfunción renal,

cardiovascular y SDRA.

Tabla 2

Factores asociados a Mortalidad en UCI. Análisis univariante.

Vivos Fallecidos P

Score APACHE II 14 (7) 25 (9) 0,0001

Edad, años (Media, DS) 39 (14) 43 (15) 0,2

Sexo Masculino, n (%) 29 (48) 32 (52) 0,04

Comorbilidades

HIV 8 (66,7) 4 (33,3) 0,484

Abuso de drogas 15 (60) 10 (40) 0,758

EPOC 5 (41,7) 7 (58,3) 0,224

Desnutrición 30 (57,7) 22 (42,3) 0,966

Ventilación Mecánica 21(41,2) 30 (58,8) 0,001

Gasometría (día 1)

pH 7,37 (0,1) 7,24 (0,1) 0,001

PaO2/FIO2 220 (103) 190 (108) 0,2

PaCO2 44 (11) 56 (17) 0,001

PEEP 7,2 (1,9) 8,6 (2,6) 0,02

Disfunciones Orgánicas

SDRA, n (%) (n/s)

46 (75) 19 (31)

2 (8) 23 (92)

0,001

Injuria Renal Aguda, n (%) (n/s)

42 (69) 19 (31)

5 (28) 13 (72)

0,001

SOFA Hepático ≥ 2, n (%) (n/s)

44 (56) 2 (40)

34 (44) 3 (60)

0,4

SOFA Cardiovascular ≥ 2 (n/s) 42 (82) 9 (18)

5 (15) 29 (85)

0,0001

SOFA Plaquetas ≥ 2 (n/s)

46 (59) 2 (40)

34 (44) 3 (60)

0,1

SDRA = Síndrome de distrés respiratorio agudo; (n/s): no tener disfunción/tener disfunción.

En el análisis multivariante el APACHE II al ingreso (OR 1.1 IC95% 1.0-

1.2, p = 0.03), el SDRA (OR 7.4 IC95% 1.2-45.9, p=0.03), y la disfunción

cardiovascular (SOFA CV) (OR 6.9 IC95% 1.6-28.2, p=0.01) fueron los factores

independientes que se asociaron a mortalidad en CTI (Tabla 3).


23

Tabla 3

Factores asociados a Mortalidad en UCI. Análisis multivariante.

Variable OR IC 95% p

SDRA 7,4 1,2-45,9 0,03 SOFA CV 6,9 1,6-28,2 0,01 APACHE II 1,1 1,0-1,2 0,03

SDRA = Síndrome de distrés respiratorio agudo; SOFA CV = Score SOFA cardiovascular.

4.2-Resultados de estudios de autopsias pulmonares

focalizadas a pulmón.

Demográfico, condición social previa y comorbilidades

En el subgrupo de pacientes que fallecieron por la enfermedad o sus

complicaciones se pudo acceder, en muchos casos, a la realización de la

autopsia pulmonar. Se describen las características generales de este

subgrupo particularmente grave de TBC. Se incluyeron 26 pacientes fallecidos,

que presentaron una edad media de 41 ± 13 años, con predominio de género

masculino con 80% de los casos. La estadía promedio antes del deceso fue de

8 días (rango 0 a 52 días), con 7 días de mediana de ventilación mecánica. La

media de APACHE II fue de 25 ± 7. (Tabla 4) Los pacientes presentaron un

gran porcentaje de comorbilidades, la más frecuente fueron el tabaquismo con

un 69%, seguida de las adicciones con un 38%. El 19 % de los pacientes

presentaban HIV positivo. La totalidad de estos pacientes estaban apoyados

con ventilación mecánica invasiva.

A nivel social, se encontraba en situación de calle al momento del

ingreso el 30%, el 7% vivían en condiciones de hacinamiento y/o privados de

libertad. La desnutrición al ingreso fue un hallazgo frecuente, afectando al 61%

para esta población (Tabla 4).


24

Tabla 4

Principales características de los pacientes fallecidos que se estudiaron

con autopsia focalizada a pulmón

n= 26

Edad, media (DS) 41 (13)

Hombres, n (%) 21 (80)

APACHE, media (DS) 25 (7)

Ventilación mecánica, n (%) 26 (100)

Localización pulmonar 26 (100)

Comorbilidades

Tabaquismo, n (%) 18 (69)

Consumo de drogas, n (%) 10 (38)

HIV, n (%) 5 (19)

Desnutrición, n (%) 16 (61)

Condiciones Socio-económicas

Situación de calle, n (%) 8 (30)

Hacinamiento/privación de libertad, n (%) 2 (7)

Estancia/Día de VM

Ventilación Mecánica, días (mediana, RIQ) 7 (2-16)

Estancia en UCI, días (mediana, RIQ) 8 (2-19)

Localización, motivo de ingreso y patrón radiológico de pacientes

fallecidos que se estudiaron con autopsia focalizada a pulmón.

El principal motivo de ingreso fue la insuficiencia respiratoria (80%). La

localización más frecuente de la TBC fue la pulmonar. Los pacientes bacilíferos

al ingreso fueron el 84%, y en el 92 % de los pacientes el bacilo pudo ser

cultivado en fragmentos de parénquima pulmonar autopsiado.

De los hallazgos radiológicos, la presentación más frecuente fue el infiltrado de

2-4 cuadrantes (46%) y las cavitaciones pulmonares (34%) (Tabla 5).


25

La principal causa de muerte fue el shock circulatorio refractario, lo que se

observó en 92% de los pacientes.

Tabla 5

Método diagnóstico, patrón radiológico, disfunciones orgánicas y

causa de muerte

n= 26

Método diagnóstico n (%)

Baciloscopía/ Gene Xpert 22 (84)

Cultivo de pulmón 24 (92)

Resistencia a la Rifampicina 0 (0)

Patrón radiológico al ingreso

Cavitaciones 9 (34)

Infiltrado de 2-4 cuadrantes 12 (46)

Siembra miliar 4 (15)

Árbol brotado 3 (12)

Disfunciones al ingreso a CTI

Renal 9 (34)

ARDS 9 (34)

Shock circulatorio 16 (61)

Causa de muerte

Shock circulatorio 24 (92)

Injuria encefálica 2 (8)

Localización

Pulmonar 26 (100)

Extra Pulmonar 2 (8)

Ambas 2 (8)


26

FIGURA 3. Diferentes patrones observados en la radiografía de tórax al ingreso

a la Unidad de Medicina Intensiva.

FIGURA 4. Ejemplos de diferentes patrones tomográficos observados.


27

Anatomía Patológica

En la evaluación anatomo patológica, los patrones macroscópicos más

frecuentes fueron los granulomas, cavitaciones o cavernas y la presencia de

caseum (Figura 5). En cuanto a la microscopía, los hallazgos más frecuentes

fueron los granulomas en el 77% y la necrosis caseosa en el 77% de los

pacientes. La consolidación neumómica aguda se observó en la mitad de los

pacientes (Tabla 6 y Figura 6).

Tabla 6

Hallazgos histopatológicos

n (%) n= 26

Granulomas 20 (77)

Necrosis caseosa 20 (77)

Daño alveolar difuso 8 (30)

Edema intersticial 4 (15)

Condensación neumónica aguda 13 (50)

Células multinucleadas 17 (65)

Enfisema 4 (15)


28

Figura 5. Presentaciones macroscópicas en la necropsia pulmonar.

Figura 6. Patrones anatomo-patológicos en los estudios microscópicos

Neumonia intersticialNeumonia aguda

Granulomas Celulas gigantes

Membranas hialinas

Confluencia de numerosas macrófagos epitelioides


29

Hallazgos microbiológicos.

En el 92% de los casos, los fragmentos de pulmón obtenidos en

autopsia fueron positivos para M. tuberculosis. La sobreinfección bacteriana fue

muy frecuente, observándose en el 65% de los casos y la neumonía aguda se

confirmó por estudio anatomo-patológico en el mismo porcentaje (65%). En

cuanto a los cultivos de bacterias no BK en el pulmón, los gérmenes

encontrados más frecuentes fueron Pseudomona aeruginosa 35%, Candida

albicans 47% y el Acinetobacter baumani 5%. Figura 7.

Figura 7. Cultivo de gérmenes inespecíficos (no TBC) en parénquima pulmonar

(número absoluto de casos). La columna co-infección representa la totalidad de

casos que asociaron otras infecciones pulmonares a la TBC.

4.3-Resultados del estudio Genotípico de Mycobacterium

Tuberculosis en población general y en pacientes de CTI.

4-3-1 Tipificación de pacientes en población general y en CTI

Se realizó la tipificación molecular mediante MIRU-VNTR y Spoligotyping

de 61 aislados de Mycobacterium tuberculosis provenientes de pacientes del

CTI del Hospital Español y 80 aislados seleccionados al azar del banco de ADN

de la CHLA-EP para determinar que cepas circulaban en la población general

Co-infección Candida Ps Aureginosa SAMS/Staph Acinetobacter0

2

4

6

8

10

12

14

16

18 17

8

6

21


30

en los mismos años del estudio. En la Tabla 7 se muestran los datos de los

principales genotipos encontrados en ambas poblaciones.

Tabla 7

Genotipos en población de CTI (HE) y Población General (2010-2017)

Genotipo HE CTL % HE % CTL

EAI 0 1 0 1.25

Ghana 1 0 1.64 0

Haarlem 30 33 49.18 41.25

Lam10 7 14 11.48 17.50

Lam9 6 9 9.84 11.25

Lam3 17 21 27.87 26.25

S 0 1 0 1.25

X 0 1 0 1.25

Total 61 80 100 100

Un análisis estadístico de los datos (Chi cuadrado realizado con método

de Spoligotyping: p=0.01) indica que ambas poblaciones se comportan de

manera diferente, observándose una mayor proporción de genotipos Haarlem

en la población de cepas aisladas en el HE cuando se lo compara con el

Control de la población general. En la Figura 8 se muestran la distribución de

los genotipos encontrados en las diferentes poblaciones de estudio (Control y

HE), clasificados según el año de aislamiento.

La edad de los Grupos Control vs HE no fue significativamente diferente

(38 vs 39 años, p =0.8) y tampoco se encontraron diferencias de género entre

ambos grupos. (Control 70% masculinos vs HE 66% masculinos; p=0.2.)


31

Figura 8. Gráfico de barras mostrando los diferentes genotipos encontrados en

la población Control y HE, según el año de aislamiento.

4.3.2 Asociación entre mortalidad de pacientes en CTI y genotipo.

Se analizó el genotipo de los pacientes graves en cuidados intensivo. El

mayor porcentaje de los pacientes presentaron un genotipo tipo Haarlem en el

50%, el segundo genotipo más frecuente fue el Lam 3 con un (28%), y solo 1

paciente presentó el fenotipo Ghana (Figura 9).

Se estudiaron los porcentajes de mortalidad mediante análisis

univariante de genotipos a través del test de chi cuadrado, que resultó

significativo con una p=0.04. Los genotipos que se asociaron a mayor

mortalidad fueron el Lan 3 (100%), el Ghana (100%), mientras que las cepas

Haarlem presentaron una mortalidad del 70% (Figura 9). Hemos de destacar

que algunos de estos grupos, como el Ghana y el Lam 3, tenían un número

reducido de casos, lo que limita la interpretación de estos resultados.


32

Figura 9. Gráfico de barras mostrando los diferentes genotipos incluyendo

número de casos para cada uno de ellos y el correspondiente porcentaje de

mortalidad.

5. DISCUSION

Una de las fortalezas de esta investigación deriva del abordaje

multidisciplinario utilizado para el estudio de la TBC en esta población de

pacientes críticos. Se trató, además, de pacientes en estadios muy avanzados

de la enfermedad, que tienen en común la necesidad de medidas de soporte

vital proporcionadas en una Unidad de Medicina Intensiva

Así, en este estudio analizamos de manera concomitante, tres aspectos

muy relevantes de la TBC de los pacientes críticos. En primer término, se

analizaron las características epidemiológicas de los pacientes y los factores

asociados a la mortalidad. En segundo lugar, se hizo un exhaustivo análisis de

un subgrupo de pacientes fallecidos, tanto desde el punto de vista clínico, como

histomorfológico y microbiológico. Finalmente, se desarrollaron técnicas para

estudiar las características genotípicas de Mycobacterium tuberculosis, a partir

de muestras de ADN en un importante subgrupo de pacientes críticos de

nuestra serie. Estos resultados se compararon, además, con un grupo control

de pacientes con TBC aislados en la población general.

Haarlem Lan 3 Lan 9 Ghana Lan 100

20

40

60

80

100

120

70

100

52

100

28

n=30 n=6

n=17

n=1

n=30


33

En cuanto a las características de nuestra población a semejanza de lo

observado en otras series, en el análisis clínico y observacional, se destaca la

alta mortalidad de los pacientes ingresados a Cuidados Intensivos, que

presentaban formas pulmonares de la misma, en la amplia mayoría de los

casos. Las cifras reportadas por otros estudios demuestran una gran

variabilidad, a veces relacionada con una alta incidencia de TBC en la región.

En términos generales, la mortalidad reportada en distintos estudios oscila

entre 26 a 81% (3-8, 20-24). Existe coincidencia en que la mortalidad es mayor

cuando la TBC se acompaña de insuficiencia respiratoria y necesidad de

ventilación mecánica (25-27). Al igual que otras publicaciones (3-6),

registramos una población relativamente joven, con un promedio de 41 años y

con una ligera prevalencia de género masculino. De acuerdo con la edad,

podría de tratarse de primo infecciones con un fenotipo muy severo desde el

inicio o recaídas de procesos infecciosos previos (3). Hay alto porcentaje de

casos con condiciones socioeconómicas y/o culturales deficitarias que explican

en parte la falta de acceso a recursos sanitarios, o falta de cumplimiento de

tratamientos previos para el caso de las recidivas.

Clásicamente se ha descrito que existe un conjunto de factores de riesgo

para el desarrollo de la enfermedad y que al mismo tiempo empeoran el

pronóstico. Ello incluye la concomitancia de diabetes, estados de desnutrición,

tabaquismo e inmuno-compromiso asociado o no a diagnóstico de VIH. El

consumo o abuso de drogas con frecuencia se asocia a problemas socio-

económicos, como padecen aquellos que viven en situación de calle, de

hacinamiento, o en poblaciones privadas de libertad, en quienes la incidencia

de TBC alcanza sus mayores cifras (3). Sin embargo, si bien las

comorbilidades y condicionantes socioeconómicas han sido frecuentes en

nuestra serie, ellos no fueron determinantes mayores de mortalidad. De la

misma forma, en países con baja incidencia de TBC, el 25% de los pacientes

ingresados a CTI también vivían en situaciones de precariedad o de calle (5-6).

A diferencia de algunas regiones del mundo nuestra población de TBC en

estado crítico presentó un porcentaje relativamente bajo de asociación con VIH.

En otras regiones como África y el Sudeste Asiático, un alto porcentaje de

casos de TBC grave se desarrolla en pacientes VIH positivos (20, 23-24). En

nuestra serie sólo 19% de los pacientes TBC presentaron VIH y esta asociación


34

no fue determinante de mayor mortalidad, hallazgo por otra parte, ya observado

por otros autores (5-6).

En el análisis univariante, los pacientes fallecidos presentaron mayor

gravedad cuando se los evaluó por el escore de APACHE II. En varios estudios

se ha señalado una discordancia entre la mortalidad predicha por APACHE II al

ingreso y la mortalidad real observada en la evolución. Así, en un estudio

coreano se mostró que los pacientes tenían un APACHE II promedio de 16,

cuya mortalidad predicha era de 20-30%, en tanto que la mortalidad real fue de

59% (4). De la misma forma, en el estudio de Silva et al. se observó un

APACHE II de 21.5, con una mortalidad estimada de 30 a 40%, pero resultando

en desenlace fatal real casi tres veces superior al predicto (5). En concordancia

con lo señalado, el APACHE II calculado en nuestra población al ingreso 19 ±

10, no fue un buen predictor global de mortalidad dado que la mortalidad real

fue muy superior a la predicha. Sin embargo, en el análisis multivariado, el

escore APACHE II fue factor independiente asociado a mal pronóstico vital.

En el análisis univariado, el diagnóstico de SDRA fue significativamente más

frecuente entre los fallecidos. Aunque con una gran heterogeneidad de formas

de presentación, los patrones radiológicos más característicos de los pacientes

tuberculosos fueron el SDRA con infiltrados difusos bilaterales, la presencia de

lesiones cavitadas y en menor proporción, las formas condensantes o

neumónicas y la distribución difusa micronodular de tipo miliar. Estas

presentaciones radiológicas, sumadas a hipoxemia severa, cumplieron en

muchos casos con la definición de SDRA de Berlín. En un estudio de Lee et al

se describe por primera vez una población de pacientes con TBC y SDRA (27).

A diferencia de la nuestra, en esa serie el patrón radiológico más característico

fue la forma miliar, que alcanzó una elevada mortalidad cercana al 61% (27).

Bhurayanontachai et al. observaron, entre otras variables, que la existencia de

imágenes radiológicas de consolidación era una de las variables asociadas a

mayor mortalidad de su serie de casos (25). Si bien el grado de daño pulmonar

y por tanto, sus manifestaciones radiológicas pueden ser muy variadas, se ha

señalado que la mayor destrucción pulmonar se asocia a peor evolución.

Observamos que el grupo de pacientes fallecidos cursó con mayor

insuficiencia y acidosis respiratoria, mayor necesidad de ventilación mecánica y

niveles de PEEP más altos para mantener la oxigenación arterial. Ello permite


35

sospechar también que el grado de progresión lesional a nivel pulmonar era

más avanzada.

Entre las disfunciones orgánicas también se registró un importante

número de casos con Injuria Renal Aguda. Esto ha sido reconocido también en

otras series (4-6). La Injuria Renal puede llegar a requerir técnicas de

reemplazo renal, aunque esto no constituyó, a diferencia de lo ocurrido con el

SDRA y del shock, un factor asociado a la mortalidad en el análisis

multivariado. Contrariamente, Balkema et al, estudiando una población de alta

prevalencia de VIH, encontraron que el recuento de CD4, el APACHE II y el

fracaso renal agudo fueron las variables que se asociaron de manera

independiente con la mortalidad (11).

La disfunción hemodinámica, identificada en nuestro caso por un SOFA

≥ 2, estuvo presente en el 85% de los pacientes fallecidos y se constituye en

determinante de la muerte. Esto resulta similar a lo reportado por otros

investigadores (4-6, 11). Como en otros procesos infecciosos, la TBC puede

desembocar en septicemia y shock séptico con hipoperfusión e hipoxia tisular,

mecanismos últimos de la disfunción orgánica y la muerte.

La resistencia a antibióticos y las formas multirresistentes a drogas

complican el manejo terapéutico, pueden explicar la progresión lesional y se

asocian con peor pronóstico. (28, 29) Nuestra serie refleja una baja resistencia

a antibióticos y no se observaron casos de multiresistencia por lo cual, la alta

mortalidad no podría ser atribuida a estos factores. Sin embargo, la elevada

mortalidad de nuestra serie debe poner en la pista de otros numerosos factores

que podrían ser determinantes de la mala evolución de estos pacientes. El

retraso del diagnóstico, el acceso tardío a recursos asistenciales de

poblaciones marginadas o de bajos recursos económicos, condiciones

especiales de hacinamiento de grupos familiares o personas privadas de

libertad, el deterioro del estado nutricional por temas socioeconómicos y el

derrumbe inmunológico en asociación con condiciones como el VIH, que

pueden observarse en algunos grupos de pacientes. Todos estos factores

están presentes en nuestra población, aunque ninguno de ellos tuvo suficiente

peso como factor independiente de mal pronóstico.

Un capítulo especial, ya señalado por otros autores y que merece ser

estudiado con mayor profundidad es la mala biodisponibilidad de las drogas


36

antituberculosas TBC en el paciente crítico. Es muy probable que la

administración de dosis fija combinada (DFC) por vía enteral, no asegure

niveles terapéuticos por diversos motivos: trastornos disabsortivos

gastrointestinales, gastroparesia o ileo prolongado, alteraciones de la

microbiota intestinal, etc. Además, en los estados de inestabilidad

hemodinámica o shock séptico, es claro que la hipoperfusión esplácnica

contraindica la vía enteral como base del tratamiento. Finalmente, el paciente

crítico tiene cambios de la volemia, aumento del volumen de distribución,

disturbios de la permeabilidad vascular y alteraciones de la función hepática y

renal que participan, en diferente medida, determinando la biodisponibilidad de

las drogas antituberculosas. Si bien no hemos tenido acceso a dosificación de

estos fármacos en nuestra serie, es posible plantear que sus niveles

terapéuticos difícilmente podrían estar en rangos adecuados (30-31).

Existen muy pocos estudios en donde se analizan autopsias con

biopsias pulmonares en pacientes fallecidos con TBC grave en Cuidados

Intensivos, por lo que nuestros hallazgos son de mucho interés para la

comunidad científica y estos aportes pueden generar líneas futuras de

investigación en el tratamiento de pacientes con esta entidad. Nuestra serie de

autopsias focalizadas a pulmón en fallecidos por TBC grave se constituye

entonces en la más numerosa considerando pacientes graves ingresados en

Cuidados Intensivos.

En el análisis del subgrupo de fallecidos hemos observado que la

población involucrada era mayormente de género masculino, fumadores,

adictos a consumo de drogas, con un bajo porcentaje de HIV, y un alto

porcentaje de una situación socio-económica deficiente como es la situación de

calle que se asocia también a estados de desnutrición. Mucho de los pacientes

presentaron diagnóstico tardío, tratamiento insuficiente o abandono del mismo.

El presente estudio destaca la magnitud de la tuberculosis pulmonar grave y las

disfunciones orgánicas que acompañan a estos casos y conducen a la muerte.

Por otra parte, los errores diagnósticos tanto nosológicos como los

errores microbiológicos son hallazgos relevantes. Existe un alto porcentaje de

co-infecciones bacterianas, muchas de las cuales persisten en el paciente

grave y se demuestran en los cultivos del tejido pulmonar al momento de

fallecer. Una profundización de los estudios de autopsias, podrían tener


37

especial relevancia para generar más información que deriven en

intervenciones directas en políticas de salud pública. Las autopsias realizadas

poco después de la muerte son una oportunidad única para comprender la

patogenia de Mycobacterium tuberculosis, la patogénesis de las muertes

tempranas y la efectividad del tratamiento (32-34).

En nuestra serie encontramos dos casos de TBC pulmonar (2/26; 7.6%) que no

fueron diagnosticados en vida y cuya confirmación fue a través de la autopsia.

Se trató en estos dos casos de un error nosológico con una confirmación post-

mortem. En una serie extensa de autopsias, Pavic et al se encontraron casi un

2% de TBC no diagnosticada antes de la muerte (33). En otra serie española

de 90 casos de TBC en autopsias, la TBC sólo se había diagnosticado

clínicamente en el 46% previo a la muerte y tenían una radiología normal en el

30% de los casos (34). Este error nosológico frecuente puede explicarse

porque las presentaciones radiológicas son diversas y en algunos pacientes,

muy difícil de diferenciar de una neumonía comunitaria lobar o de un SDRA

como hemos ejemplificado en la figura 3 y como también se reportó en el

trabajo español (34).

Los patrones histo-morfológicos son bastante similares en todos los

casos. Ozsoy et al. en un estudio sobre patrones de tuberculosis en casos de

autopsia observaron que el tipo de lesión más frecuente en el pulmón fue la

variedad fibrocaseosa, similar a los hallazgos de nuestra serie (35). Otro

elemento de nuestra casuística a destacar y que no siempre ha sido

jerarquizado en estudios previos, fue la elevada coexistencia con otras

infecciones y la sobre-infección bacteriana o micótica, generando un gran

porcentaje de errores de tratamiento microbiológico (figura 7).

En nuestra serie la mayoría de las muertes se produjeron por shock y en

proporción baja por insuficiencia respiratoria. Por lo tanto, evidenciamos una

población joven con comorbilidades altas, con patrones radiológicos

heterogéneos y un elevado porcentaje de sobre-infección bacteriana y micótica

que nos debe hacer cambiar o pensar precozmente otros abordajes

terapéuticos cuando los casos no responden a los planes antibióticos

habituales.

En cuanto al perfil genético, si bien no es posible realizar análisis

estadísticos más profundos debido al pequeño número de muestras por año, se


38

observa en los últimos años un aumento del porcentaje de los genotipos

Haarlem entre las poblaciones de cepas aisladas en el Hospital Español.

Durante el mismo período de tiempo, esta cepa se encontró circulando en

menor porcentaje en los aislados de la población general. El análisis demuestra

la necesidad de continuar estos estudios y ampliar el número de muestras

analizadas. Es de destacar que, en nuestro medio, ésta es la primera vez que

se tipificación de las cepas de TBC en pacientes críticos y en la población

general. Para obtener datos con mayor confianza estadística será necesario

realizar la tipificación de un número mayor de aislados e idealmente hacerlo

para todos los aislados anualmente. Esta información es sin duda de enorme

relevancia clínica pero también epidemiológica y contribuirá al desarrollo de

políticas de salud más eficientes para el control de la TBC en nuestro país.

Son poco los datos que se encuentran en la bibliografía respecto a las

características del genotipo Haarlem. Sin embargo, se sabe que esta cepa

tiene distribución mundial y se la ha reportado como responsable de brotes

MDR en Argentina y Colombia (36). Al centrar el foco de análisis en los

pacientes internados en CTI, se encontró asociación entre el genotipo de las

cepas y la mortalidad habiendo 3 genotipos con mayor mortalidad cuando se

los compara con las demás cepas. Este hallazgo tiene que ser corroborado en

un mayor grupo de estudio para poder ser contrastado y corregido por

comorbilidades y otros factores que determinan gravedad. De la misma

manera, se podrá determinar si la mayor mortalidad de los pacientes

portadores de estas cepas está asociada al fenotipo del germen, a la

susceptibilidad del hospedero, o ambos factores. Existen algunos estudios

recientes que se enfocan en posibles mecanismos, junto al genotipo de la

Mycobacterium tuberculosis y su asociación con los desenlaces (37). Una

continuación de este trabajo, ya prevista en el proyecto original, investigará los

aspectos relacionados con la respuesta del paciente, analizando

particularmente la presencia de ARN pequeños en suero, que puedan

eventualmente utilizarse como marcadores de valor diagnóstico y pronóstico de

la enfermedad.

Por último, el mayor interés de nuestro equipo de trabajo es el de

profundizar la investigación caracterizando mejor los casos aislados de TBC,

con sus expresiones fenotípicas, buscando nuevas asociaciones hospedero-


39

patógeno que, en última instancia resulten en un mejor manejo clínico de estos

pacientes.

Limitaciones del estudio. Este estudio presenta información recogida en un

solo centro y si bien la cantidad de casos es igual o superior a otras series

reportadas, una casuística mayor podría contribuir a un mejor discernimiento de

los determinantes de gravedad y mortalidad. Los resultados presentados en

este trabajo no pueden ser extrapolados a la realidad de otros países y

regiones del mundo donde la carga de TBC y otros factores, por ejemplo, la

incidencia de VIH, la organización y el acceso al sistema sanitario, etc., pueden

ser muy diferentes.

Los errores microbiológicos observados en esta serie de casos, tienen

una relevancia limitada para otras unidades de Medicina Intensiva ya que

reflejan en parte la particular ecología microbiana de nuestro centro asistencial.

El estudio genotípico con tipificación de cepas circulantes de Mycobacterium

tuberculosis tanto en la población de pacientes críticos como en la población

general, aunque original en sí mismo, deberá extenderse a un número mayor

de casos para poder confirmar los hallazgos comentados.

6. CONCLUSIONES, PROYECCIONES Y PERSPECTIVAS

La TBC en estado crítico afecta a una población relativamente joven, con

un predominio de género masculino, con baja prevalencia de asociación con

VIH y con frecuentes factores socioeconómicos deficitarios. Estos pacientes

tienen una alta mortalidad en UCI, la cual resulta aún mayor en aquellos que

requirieron ventilación mecánica. En el análisis multivariado, los factores

independientes asociados a mortalidad fueron el APACHE II al ingreso, la

disfunción cardiovascular y la presencia de SDRA. En los pacientes fallecidos,

la co-infección bacteriana fue muy frecuente y las formas anatomo patológicas

más frecuentes fueron los granulomas y la neumonía cavitada. A nivel del perfil

genético evidenciamos que varios genotipos encontrados, se asocian con

mayor mortalidad, hallazgo de alta relevancia que habrá que profundizar y

validar.


40

Dado que nuestra serie involucra exclusivamente pacientes críticos, se

entiende que dichos casos llegan a CTI por diferentes motivos: no fueron

diagnosticados a tiempo, no accedieron a las prestaciones del sistema

sanitario, presentaron formas muy virulentas de la enfermedad o sufrían de

comorbilidades o situaciones de inmunodebilidad frente a la infección

tuberculosa. Es necesario identificar los factores determinantes de la gravedad

y mala evolución, con intervenciones más precoces que eviten llegar a la

condición de pacientes críticos. Vemos entonces que la TBC continúa siendo

un muy importante problema de salud por lo cual, la investigación de las

causas que explican la gravedad y progresión de la enfermedad deben seguir

siendo estudiadas. Correlacionar las formas clínicas más graves con su

correlato anatomopatológico y microbiológico, junto con la identificación

genómica de las cepas circulantes, es sin duda una contribución mayor para un

mejor conocimiento y manejo de la enfermedad.

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