Prof. Ricardo Vieira ([email protected])Bioquímica do Envelhecimento
Universidade Federal do ParáCentro de Ciências Biológicas
Departamento de Fisiologia
Bioquímica do Envelhecimento
Prof. Ricardo Vieira
Prof. Ricardo Vieira ([email protected])Bioquímica do Envelhecimento
Envelhecimento
• Acúmulo de danos celulares
• Perda de funções biológicas
• Diminuição da fertilidade
• Aumento da mortalidade
• Ocorre após a maturidade sexual
• A morte é o evento final e ocorre em tempo que depende da massa corpórea
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Longevidade comparativa entre animais
1. Cavalo marinho 1-22. Camudongo 33. Garoupa 54. Porquinho da índia75. Abelha rainha 76. Peixe dourado 77. Besouro 5-108. Minhoca 5-109. Andorinha 910. Morcego 10-15
11. Esponja 1512. Coelho 1213. Ovelha 1514. Rã 12-2015. Estornilho 1916. Caranguejeira 2017. Cão 2018. Foca 20-2519. Gato 2720. Gado 30
21. Cobras & Lagartos 25-3022. Ostra 2723. Pombo 3524. Leão 30-3525. Newt 3526. Sapo 3627. Zebra 3828. Chipanzé 3929. Avestruz 30-4030. Cavalo 40
31. Hipopótamo 5432. Carpa 5033. Lagosta 5034. Pelicano 4035. Mexilhão 50-10036. Ganso 4737. Crocodilo 50-6038. Anêmona do mar 60-7039. Elefante indiano 7740. Cacatua 70-85
41. Águia dourada 8042. Esturjão 80-10043. Homem 11244. Abutre 11745. Tartaruga gigante 100-150
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Aspectos evolutivos do envelhecimento
• Seleção natural: não permite que um grande número de animais cheguem a idade avançadas, impedindo o aparecimento dos genes responsáveis pelos efeitos deletérios típicos da velhice.
• Antagonismo pleiotrópico: (efeitos múltiplos em um simples gene): genes que trazem efeitos benéficos na fase inicial da vida mas deletérios na fase final são selecionados.
• Recursos descartáveis: um organismo se beneficiará mais se “investir” mecanismos de reprodução ou sobrevivência do que em processos da “reparo”.
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Sintomas do envelhecimento1 Artérias• Aumento plasmático de colesterol• espessamento, calcificação e endurecimento• Hipertensão• Aumento do risco para DAC
2 Bexiga• Enfraquecimento do tecido de revestimento• Baixa capacidade de armazenar urina • Reduzida capacidade de esvaziamento
3 Sangue• Queda na produção de hemácias e leucócitos
4 Peso corpóreo• Queda de peso após 55 anos devido a perda de massa muscular,
água tecidual e composição óssea
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Sintomas do envelhecimento
5 Audição• Perda gradual na habilidade de ouvir altas freqüencias após 30
anos• Crescimento de pelos no canal auditivo
6 Olfato• Queda no olfato depois de 65 anos.
7 Paladar• Perda gradual de todos os sabores com a idade
8 Visão• Presbiopia• Dificuldades de foco sob luz intensa• Percepção de cores alterada
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Sintomas do envelhecimento9 Ossos• Perda acelerada de células ósseas a partir de 35 anos devido a
desmineralização• Osteoporose é mais comum em mulheres
10 Cérebro• Perda gradual de tecido nervoso (5-10% até os 90 anos)• Baixo reflexo muscular• Perda de memória• Insônia
11 Face• Rugas• Pêlos faciais• Bolsas sobre os olhos• Queixo duplo• Afinamento de bochechas• Orelhas e nariz mais longos
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Sintomas do envelhecimento
12 Gordura• Aumento no armazenamento
13 Cabelos• Afinamento, embranquecimento e queda acentuada
14 Coração• Espessamento do miocárdio• Perda gradual da eficácia no bombeamento sanguíneo
15 Hormônios• Queda na concentração plasmática de vários hormônios
16 Imunidade• Declínio na resposta imune• Aumento a respostas auto-imunes
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Sintomas do envelhecimento
17 Articulação• Cartilagem torna-se quebradiça• Líquido sinovial torna-se menos denso• Tendões e ligamentos perdem a elasticidade
18 Rins• Diminuição na massa e volume renal• Diminuição na depuração renal• Aumento de impurezas sangüíneas
19 Fígado• Não há sintomas associados ao envelhecimento
20 Pulmões• Perda na elasticidade• Diminuição na capacidade de ventilação pulmonar a partir de 20
anos (cerca de 40% aos 70 anos)• Retenção de CO2 e menor oxigenação tecidual.
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Sintomas do envelhecimento
21 Metabolismo• Queda no metabolismo da glicose• Redução de alimentos ricos em carboidratos prolonga a vida
22 Músculos• Perda de massa muscular relacionada ao desuso, queda no fluxo
sanguíneo e suprimento energético.
23 Próstata• Redução na produção de esperma depois de 60 anos.• Aumento no volume prostático leva a dificuldade na micção.
24 Sistema reprodutivo• Menopausa após 45 anos devido a queda de estrógenos• Possível disfunção erétil após 80 anos
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Sintomas do envelhecimento
25 Pele• Rugas• Ressecamento• Manchas senis negras (mãos, colo e rosto)
26 Termoregulação• Diminuição de adaptação a variações bruscas de temperatura
27 Tumores• Comum a incidência aumentada em órgãos reprodutivos
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Radicais livres
K 1s2O que é um radical livre?
L 2s2 2p4Átomo de oxigênioNúmero atômico: 8
++ +
++
+++
L K
Átomo ou molécula com número ímpar de elétrons na última camada
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Radicais livres
O que é um radical livre?
Átomo de oxigênioNúmero atômico: 8
++ +
++
+++
L K
++ +
++
+++
L K
Átomo ou molécula com número ímpar de elétrons na última camada
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Radicais livres
K 1s2
L 2s2 2p4
O que é um radical livre?
Molécula de oxigênio (O2)União de dois átomos de Oxigênio
L 2s2 2p4
K 1s2
++ +
++
+++
L K
++ +
++
+++
L K
Última camada: 12 e-
Átomo ou molécula com número ímpar de elétrons na última camada
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Radicais livres
Glicose
Proteínas
Fontes endógenas ou exógenas
Triglicerídeos
Acetil-CoA
Aminoácidos
Ácidos graxos
Metabolismo energético
ATP
Nas reações biológicas, o Oxigênio é REDUZIDO a água nas mitocôndrias
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Radicais livres
MEMBRANA EXTERNA
ESPAÇO INTERMEMBRANAMEMBRANA INTERNA
Adaptado de Alberts et al., 1997
PIRUVATO
PIRUVATO
ÁCIDOS GRAXOS
ÁCIDOS GRAXOS
O2 H2Oe-
H+ H+ H+
H+
ATPADP
GLICOSEAMINOÁCIDOS
H+
ACETIL-COA
Ciclo de
Krebs
NADH e- FADH
CO2
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Radicais livres
H2O2Peróxido de hidrogênio
Radical HIDROXILA
OH-O2Radical
SUPERÓXIDO
-.HO2
.Radical
HIDROPEROXILA
O2
e- e-
H+
H2OÁgua
H+ e-
H+
Água
H2O
e-
H+
Espécies Reativas do Metabolismo do Oxigênio (ERMO)Reagent Oxygen Species (ROS)
O:O.... ..
... .
Última camada: 12 e-
:O:O.... ..
...
RadicalSUPERÓXIDO
H:O:O.... ..
...
RadicalHIDROPEROXILA
O:H....
.Radical
HIDROXILA
H:O:O:H.... ..
..Peróxido de hidrogênio
H:O:H....
Água
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Radicais livres
H2O2Peróxido de hidrogênio
Radical HIDROXILA
OH-O2Radical
SUPERÓXIDO
-.HO2
.Radical
HIDROPEROXILA
O2
e- e-
H+
H2OÁgua
H+ e-
H+
Água
H2O
e-
H+
Pouco reativoImportante na ação leucocitária
Mais reativo que o superóxidoAção lesiva a membranasNão é um radical livre
Vida longaAtravessa membranasDestrói membranasFerro 10.000x
O mais reativoCombina-se com Cobre e FerroPrincipal ROS mutante do DNALiga-se a –SH e -SS- de proteínasOxida ácidos graxos poliinsaturados
Espécies Reativas do Metabolismo do Oxigênio (ERMO)Reagent Oxygen Species (ROS)
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Radicais livres
Estresse oxidativo
Eventos relacionados a ROS
Toxicidade decorrente da ação de medicamentos
Doenças auto-imunes
Hemocromatose trasnfusional
Artrite reumatóide
Disfunção renal pós-transplante
Síndrome demencial
Lesão pós-concussão cerebral e pós- hipertensão craniana
Lesão pós-isquêmica no cérebro, coração, pele, intestino, pâncreas, fígado, músculo, rins e pulmões
Lesão pulmonar e retina
Aterosclerose
Câncer
Mutações
Envelhecimento
Adaptado de Ferreira & Matsubara 1997
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Radicais livres
Mutações em enzimas do sistema antioxidante
Oxidantes fisiológicos
Metais livres (p.ex.: ferro)Sistema imune celular
Over trainingAGEs (Advanced Glycosilation End products)
HiperglicemiaToxinas
Radicais livres
Adaptado de Ferreira & Matsubara 1997
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Radicais livres
Vitamina A*
Vitamina C
Vitamina E
Superóxido dismutase (SOD)
Catalase
Glutationa peroxidase (GSH-Px)
Glutationa-redutase (GSHrd)
Glutationa reduzida (GSH)
Antioxidantes fisiológicos
Adaptado de Ferreira & Matsubara 1997
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Apoptose e envelhecimento
REPARO• Excisão• Enzimática
NÃO-REPAROAtivação de enzimas
que degradam o DNA
(p.ex.:Caspases,perforina)
APOPTOSE
Agente degradante
Radiação ultravioletaRadicais livresMedicamentos
ToxinasHormônios
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Apoptose e envelhecimento
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Hipóteses sobre causas genéticas
• Estudo em ratos knockout têm identificado genes candidatos independente de processosoxidativos.
• Com o tempo, há ativação/inativação de genes que induzem:
• Perda na fidelidade da replicação de RNAm
• Perda na fidelidade na tradução das proteínas
• Acúmulo de mutações somáticas
• Alteração nos mecanismos de regulação da expressão gênica
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Hipóteses sobre causas genéticas
Telomerase, envelhecimento e câncer
• Células somáticas possuem ação diminuída (ou nenhuma) da telomerase, o que leva ao encurtamento dos cromossomos e a morte celular.
• Células cancerígenas possuem alta atividade de telomerase.
• Medicamentos inibidores da telomerase possuem propriedade antitumoral.