Srougi 1

Câncer de Próstata• Neoplasia mais freqüente do homem• Ultrapassou tumor de pulmão e

cólon.• Entre 8 a 10% dos homens

desenvolvem CaP.

Srougi 2

Câncer de Próstata• Incidência

– Varia geograficamente• Shangai 0,8/1000.000 novos casos / ano.• Atlanta 100/1000.000• Migrantes de área de menor prevalência

para áreas de maior prevalência, passam a ter maior incidência da neoplasia, que se manifesta na 1ª geração de descendentes.

– Nos USA: 2 x mais freqüente nos negros do que nos brancos.

– Não se repete demais países.

Srougi 3

Câncer de Próstata• Raro antes dos 50 anos• Aumenta progressivamente com a idade• 50-60% dos homens acima dos 80 anos

apresenta neoplasia primária da próstata quando a glândula é estudada através de cortes seriados (necrópsia).

• Apenas 5% a 28% destes manifestam-se clinicamente, indicando que os tumores diagnosticados incidentalmente têm uma evolução mais benigna.

• Observações sugerem que este tumor é mais agressivo em indivíduos jovens.

Srougi 4

Câncer de Próstata• Critérios para avaliar a agressividade

do tumor antes da cirurgia:– Gleason, PSA, Toque/RNM

• Critérios para avaliar a agressividade do tumor depois da cirurgia:– Volume tumoral, acometimento

linfonodal, porcentagem dos componentes Grau IV e V.

Srougi 5

Incidência de CaP em autópsia e diagnosticados clinicamente em programas

de detecção de câncerIdade (anos) Autópsia*

Bostwick 1992Clinica** Cooner 1990

50-59 11% 4%

60-69 24% 11%

70-79 32% 23%

>80 44% 28%

Srougi 6

Câncer de Próstata• Etiologia• Desconhecida

– Genética: é um pouco mais elevada em familiares de portadores da doença.

– A existência de um parente de 1º grau com CaP aumenta em 2x a incidência e em dois parentes de 1º grau aumenta em 6x a chance de se desenvolver um tumor.

Srougi 7

Câncer de Próstata• Etiologia

– Agente infeccioso: incidência maior em pacientes com história prévia de DST, mas não confirmados em estudos controlados. Mas esta influência não pode ser descartada porque em células de CaP têm sido identificadas partículas virais incluindo HSV tipo II ou citomegalovírus.

Srougi 8

Câncer de Próstata• Etiologia

– Hormônios: • A regressão da neoplasia após a supressão dos níveis

séricos de androgênio• A observação experimental de que ratos tratados

cronicamente com testosterona desenvolvem CaP• Fizeram com que se preconizasse uma associação

entre CaP e estes hormônios.• Estudos subseqüentes não conseguiram demonstrar

alterações hormonais (Te, FSH, LH e estradiol)• Andrógenos não são carcinogenéticos, apenas

aceleram o crescimento da neoplasia existente.

Srougi 9

Câncer de Próstata• Etiologia

– Dieta: Dieta rica em gordura aumenta os riscos do aparecimento deste tumores.

– Vitamina A– Dieta rica em cádmio e zinco.

Srougi 10

Câncer de Próstata• PATOLOGIA

– Mais de 95% representados pelo adenocarcinoma.

– Restantes: sarcomas, carcinoma epidermóide e carcinoma células transicionais.

– Adenocarcinoma originam-se ácinos prostáticos e localizam-se na periferia da glândula em 45% casos, na periferia e área central em 55% casos e somente na área central 0,5% dos casos.

Srougi 11

Câncer de Próstata• PATOLOGIA

– Invasão dos espaços peri-neurais foi, no passado considerado um sinal de mau prognóstico.

– Ao que parece pode ocorrer tanto em tumores de menor ou maior agressividade devido à proximidade entre os ácinos prostáticos e espaços peri-neurais.

Srougi 12

Câncer de Próstata• PATOLOGIA

– O grau histológico dos adenocarcinomas constitui importante fator prognóstico, relacionando-se com o comportamento biológico do tumor e a sobrevida do paciente.

– Como os tumores de próstata são bastante heterogêneos sob o ponto de vista histológico, com áreas de maior e menor diferenciação, a graduação histológica da neoplasia é feita considerando-se as áreas de maior anaplasia..

– Os dois mais utilizados são os de Mostofi e Gleason

Srougi 13

Graduação histológica.

Metástases ganglionares.

Sobrevida de 5 anos.

I 16% 100%

II 39% 40%

III 60% 0%

Srougi 14

Sistema MostofiConsidera: grau de anaplasia celular e a morfologia

das glândulas

Grau I Tumores que formam glândulas e cujas células exibem discreta anaplasia.

Grau II Tumores que formam glândulas e cujas células exibem moderada anaplasia.

Grau III Tumores que não formam glândulas ou que demonstram intensa anaplasia celular.

Srougi 15

Sistema Gleason• Valoriza o padrão glandular e a relação

entre as glândulas e o estroma.• Os tumores são classificados em 5 graus.• Grau 1 as lesões são mais diferenciadas.• Grau 5 as mais indiferenciadas.• Soma dos graus do padrão primário

(predominante) e do padrão secundário (áreas menos representativas).

• Neoplasias mais diferenciadas grau 2 (1+1)• Neoplasias anaplásicas grau 10 (5+5).

Srougi 16

Sobrevida do paciente• Relaciona-se diretamente com o grau

histológico pelo sistema Gleason.• A ocorrência de fosfatase ácida

elevada, a presença de metástase óssea e a existência de hidronefrose, também se correlacionam com o grau histológico do tumor.

Srougi 17

História Natural• Apresentação inicial

– Passado: a maioria (60%) dos pacientes com câncer da próstata apresentava-se de inicio, com neoplasia disseminada

– Atualmente: Doença localizada em virtude dos programas de detecção precoce.

– De acordo com a American Cancer Society:• 64% dos novos casos evidenciam neoplasia

localizada• 13% têm doença regional• 20% tumor metastático

Srougi 18

0%

5%

10%

15%

20%

25%

30%

35%

40%

A B C D

WHITMORE 1959

Estadiamento

Srougi 19

0%

5%

10%

15%

20%

25%

30%

A B C D

MURPHY 1982

Srougi 20

Disseminação• Câncer da próstata originam-se

quase sempre nas porções mais periféricas e posterior da glândula.

• Pode permanecer em estado latente ou progredir, envolvendo os tecidos adjacentes, principalmente vesículas seminais, colo vesical, e linfáticos locais.

Srougi 21

Disseminação• Linfática: responsável pelo acometimento precoce

dos linfonodos obturadores e cadeia ilíaca interna.• Venoso: metástases ósseas.(através das veias

pélvicas peri-prostáticas e sistema venoso vertebral).

• Ossos mais freqüentemente acometidos: bacia, coluna dorsal e lombar, fêmur, costelas e crânio e isto ocorre em 2/3 dos pacientes com doença metastática.

• Em pacientes com neoplasias aparentemente localizadas, existe acometimento das vesículas seminais em 16 a 49% dos pacientes.

• Presença de metástase para linfonodos pélvicos em 5 a 51% dos casos.

Srougi 22

Estadiamento• Whitmore Jewett 1956 A,B,C,D• A 1; A 2; B 1; B 2; C; D 1; D 2.• Estádio A

– O toque prostático é normal– Tumor identificado histopatológico (RTU

ou aberta)– Diagnóstico pré-operatório: HPB

• Estádios B;C;D – Neoplasia identificada ao toque retal.

Srougi 23

Estadiamento• Diferenciação entre os diversos

estádios:– Toque prostático– Dosagem das fosfatases– Estudo ósseo– USTR– Linfadenectomia ilíaca

Srougi 24

EstadiamentoEstádio Definição Fosfatase ácida Histologia

habitualA 1 Tu não palpável < 5% próstata Normal Bem diferenciado

A 2 Tu não palpável > 5% próstata Normal Indiferenciado

B 1 Nódulo < 1,5 cm em um lobo Normal Bem diferenciado

B 2 Nódulo > 1,5 cm em um lobo e / ou dois lobos.

Normal Moderadamente diferenciado ou indiferenciado

C 1 Extensão peri-prostática mínima Elevada em 30% Moderadamente diferenciado ou indiferenciado

C 2 Invasão do colo vesical e / ou ureter, tumor > 70g

Elevada em 30% Moderadamente diferenciado ou indiferenciado

D 1 Metástases em linfonodos pélvicos Elevada em 50% Qualquer

D 2 Metástases à distância Elevada em 70% Qualquer

Srougi 25

Estadiamento TNM (UICC)T Tumor primário

Tx Tumor não avaliado

T0 Se evidência de tumor incidental

T1 Tumor incidental

T1a Até 3 focos microscópicos

T1b Mais de 3 focos microscópicos

T2 Tumor limitado à glândula

T2a Nódulo ≤1,5 cm

T2b Nódulo ≥1,5 cm ou bilateral

T3 Extensão peri-prostática, vesícula seminal, bexiga

T4 Tumor fixo, invasão das estruturas pélvicas.

Srougi 26

Estadiamento TNM (UICC)Nx Linfonodos regionais

não avaliadosN0 Sem metástases

ganglionaresN1 Um linfonodo

envolvido,≤ 2 cmN2 Vários linfonodos

envolvidos, < 5 cmN3 Linfonodos com > 5

cm

Srougi 27

Estadiamento TNM (UICC)Mx Metástases não

avaliadas

Mo Sem metástases à distância

M1 Metástases presentes

Srougi 28

Prognóstico• Imprevisível

– Casos de rápida disseminação, antes mesmo de surgirem sintomas locais.

– Evolução lenta e indolente.– Tende a prevalecer esta última, – Tempo de duplicação tumoral em câncer

da próstata como sendo cerca de 2 anos, um dos mais lentos entre os tumores sólidos. Stamey e Kabalin

Srougi 29

Avaliação do prognóstico• Parâmetros:

– Estádio inicial do tumor• Tanto os índices de sobrevida como os de cura

relacionam-se diretamente com o estádio da doença. Os pacientes com estádio A e B apresentam chances elevadas de cura.

– Grau histológico de diferenciação celular• Os pacientes com tumores bem diferenciados (grau I)

quase sempre se curam quando tratados adequadamente, enquanto que o quase todos os casos de neoplasia indiferenciada (grau III) independente do tratamento instituído evoluem de forma fatal.

Srougi 30

Avaliação do prognóstico• Parâmetros:

– Volume da neoplasia• Stamey et al não observou metástase óssea ou em

linfonodos ilíacos nos tumores prostáticos < 3 cm³ de volume e notaram tais fenomenos em quase 30% das neoplasias com mais de 3 cm³ de volume.

– Conteúdo de DNA do tumor• Em 1973, Tavaris observou a correlação direta entre a

ploidia das células e a evolução dos pacientes com CaP.• Lee demonstrou que após prostatectomia radical, ocorreu

recorrência da neoplasia em 56% dos pacientes com tumores aneuplóides e em 8% dos pacientes com tumores diplóides.

• A sobrevida livre de doença foi bastante superior nos casos de tumores diplóides do que nos aneuplóides.

Srougi 31

Avaliação do prognóstico• Parâmetros:• A evolução pode ser avaliada através:

– Antígeno prostático específico– Estado inicial da performance– Comportamento da fosfatase ácida sérica– Níveis iniciais da fosfatase alcalina– Valores da testosterona pré-tratamento

Srougi 32

Estádio da neoplasia• Índices de cura e sobrevida

relacionam-se diretamente com o estádio da doença.

• Passado invasão da cápsula prostática mau prognóstico

• Envolvimento das vesículas seminais compromete a evolução dos pacientes. A sobrevida cai cerca de 50%.

Srougi 33

Estádio da neoplasiaEstádio clinico Avaliação Anátomo-patológica

Invasão das vesículas seminais

Metástases em linfonodos pélvicos

A1 0% 1-2%

A2 22% 23-28%

B1 10% 10-15%

B2 34% 25-35%

C1 - 46-50%

C2 - 80%

Srougi 34

Antígeno prostático específico• Este marcador próstata específico, mas não

câncer específico, eleva-se progressivamente no soro a medida que o estádio e a extensão da neoplasia aumentam.

• Pacientes com PSA pré-tratamento muito elevado apresentam doença mais avançada, conseqüentemente prognóstico mais sombrio.

• A normalização dos níveis deste marcador ou seu desaparecimento no plasma após a instituição do tratamento (prostatectomia, radioterapia, terapêutica endócrina) indicam remissão parcial ou erradicação da neoplasia com melhor perspectiva para o paciente.

Srougi 35

Neoplasia disseminada• Em pacientes com doença

metastática, a evolução do paciente pode ser prevista pelo comportamento da fosfatase ácida sérica, pelos valores iniciais da fosfatase alcalina sérica, pelo estado de performance do paciente e pelos níveis pré-tratamento da testosterona plasmática.

Srougi 36

Neoplasia disseminada• A normalização da fosfatase ácida sérica

após a instituição do tratamento representa fenômeno favorável.

• O declínio desta enzima a níveis normais acompanha-se de sobrevida de 2 anos de cerca de 75%.

• Quando permanecem elevados a chance do paciente morrer em dois anos situa-se em torno de 75%.

Srougi 37

Neoplasia disseminada• Valores inicias de fosfatase alcalina sérica

implicam-se com pior prognóstico para o paciente e as variações com o tratamento tem pouco significado clínico.

• Em caso de doença metastática, a sobrevida de 3 anos é de, respectivamente, 50%, 28%, 9% quando o paciente se apresenta assintomático, sintomático ativo e impossibilitado de deambular.

Srougi 38

Neoplasia disseminada• Níveis elevados de testosterona

plasmática antes da instituição do tratamento indicam melhor prognóstico.

Srougi 39

Clínica• Os tumores da próstata só produzem

sintomas quando a neoplasia atinge a cápsula prostática, a uretra ou colo vesical ou seja, quando a doença já se apresenta relativamente avançada.

• Nas fases iniciais o tumor só pode ser identificado através de exames clínicos e laboratoriais de rotina, o que justifica a realização anual de toque retal em todo homem > 50 anos de idade e dosagem do PSA.

Srougi 40

Clínica• Em pacientes com estádio A (tumor intra-

prostático não palpável ao toque retal) a neoplasia é descoberta no espécimem cirúrgico, após a remoção da próstata por pretensa doença benigna local.

• Mais de 90% dos pacientes com adenocarcinoma prostático sintomático apresentam-se com manifestação de obstrução infra-vesical e cerca de 15% dos casos evidenciam hematúria macroscópica, geralmente relacionada com a infiltração do trígono pelo tumor.

Srougi 41

Clínica• Aparecimento súbito de obstrução infra-

vesical num paciente com padrão miccional satisfatório é uma manifestação comum em câncer da próstata.

• Nos casos de H.P.B. os sintomas obstrutivos tendem a evoluir de forma mais lenta.

• Menos comumente podem apresentar: dores ósseas, uremia, anemia, perda de peso, adenopatia cervical e inguinal, linfedema de MIS ou hemospermia, como 1ª manifestação da doença.

Srougi 42

Anamnese• sintomas obstrutivos: efeito mecânico da

próstata.– jato fraco– esforço miccional– jato interrompido– hesitação– gotejamento miccional– incontinência paradoxal– sensação de esvaziamento incompleto da

bexiga

Srougi 43

Anamnese• Sintomas irritativos: secundários à

reação detrusora– urgência – polaciúria– dor supra púbica– nictúria

Srougi 44

Diagnóstico1. Detecção do tumor primário

1. Toque retalRepresenta a forma mais acurada de se identificar

casos de adenocarcinoma prostático.Sensibilidade (chance do exame ser positivo em caso

de doença): 67 a 69%Especificidade: (chance de encontrar câncer quando o

exame é positivo) 89 a 97%.Simulam câncer: nódulos de hiperplasia, cálculos

prostáticos, fibrose pós-operatória ou associada à prostatite crônica e infarto focal porque podem produzir áreas mais endurecidas.

Srougi 45

Diagnóstico1. Detecção do tumor primário

2. Ultrassom transretal (USTR)Eficiente para a identificação de nódulos intra-prostáticos.,

o que o tornaria mais preciso que o toque retal.Contudo, a elevada sensibilidade deste procedimento na

identificação de nódulos hipo-ecóicos prostáticos de outra natureza (infartos, prostatite, cistos, áreas de fibrose), faz com que a incidência de resultados falso-positivos para câncer seja elevada. A chance de encontrar câncer da próstata em pacientes com nódulos hipo-ecóicos varia de 15 a 37%.

Atualmente é útil para estadiamento das neoplasias prostáticas, avaliação da resposta após a instituição do tratamento (variação do volume da glândula após Rt ou terapia endócrina), orientar as biópsias com agulhas.

Srougi 46

Diagnóstico1. Detecção do tumor primário

3. Fosfatase ácida

Srougi 47

Diagnóstico1. Detecção do tumor primário

3. Antígeno prostático específico.O tecido prostático normal libera cerca de 0,1

ng/ml/g de tecido desta enzima , fazendo com que a mesma se eleve em cerca de 20% dos pacientes com HPB.

Neste caso, raramente seus níveis se elevam acima de 10ng/ml.

Nos casos de CaP as células neoplasicas liberam cerca de 3ng/ml/g de tecido, de modo que este marcador se eleva nas fases iniciais da doença.

Srougi 48

Diagnóstico1. Detecção do tumor primário

3. Antígeno prostático específico.Desta forma pacientes com HPB podem

apresentar PSA > 4 ng/ml, mas se for > que 10 ng/ml a possibilidade de existir neoplasia maligna local é significativa mesmo com toque prostático normal.

Srougi 49

Diagnóstico1. Detecção do tumor primário

3. Antígeno prostático específico.Catalona identificou CaP em 22% de pacientes

com PSA entre 4 e 10 ng/ml e 67% com PSA > 10 ng/ml.

Cerca de 35% destes pacientes tinham apenas alteração do PSA.

Srougi 50

Diagnóstico1. Chance de um

paciente apresentar tumor de próstata:

PSA total ng/ml

%

0 a 4 15

4 a 10 35

10 a 20 55

Srougi 51

Níveis séricos de PSANíveis PSA (ng/ml)

GRUPO Nº casos

0-4 4-10 >10

Normais

472 99% 1% 0%

HPB 352 80% 18% 2%

Câncer 605 20% 14% 67%

Srougi 52

Diagnóstico2. Biópsia da próstata

Indicação:Áreas de maior consistência na glândula.

Estas lesões traduzem a presença do adenocarcinoma em 50 a 75% dos casos.

Alterações do PSA totalMétodos de biópsia:

Agulha calibrosaPunção aspirativa com agulha finaBiópsia por ressecção transuretral.

Srougi 53

Diagnóstico2. Biópsia da próstata

Métodos de biópsia:Agulha calibrosa

Agulha de Vim-SilvermanVia: transretal ou transperineal.Relativamente sensível: confirma resultados em 65 a

90% dos pacientes com neoplasia.Falso-negativo: 10 a 35% casos. Repete-se quando há

indícios clínicos significativos e biópsia negativa.Biópsia sempre nos dois lobos.

Srougi 54

Diagnóstico2. Biópsia da próstata

Métodos de biópsia:Agulha calibrosa

Via: transretal quando comparada com a transperineal, tem a vantagem de permitir a remoção mais acurada de tecido da área suspeita, por isto, apresenta menor índice de falso-negativo.

A via transretal associa-se com maior incidência de complicações sépticas, em 8 a 25% dos pacientes.

Quando se utiliza a via transretal cerca de 70% dos pacientes podem apresentar hemoculturas positivas, mas manifestações clínicas de bacteremia surgem em apenas alguns casos destes.

Outras complicações:hematúria e retenção urinária e ocorrem em igual freqüência nas duas vias de acesso.

Profilaxia da infecção: pequeno clister e antibióticos contra Gram (-) e anaeróbios.

Srougi 55

Diagnóstico2. Biópsia da próstata

Métodos de biópsia:Punção aspirativa com agulha fina

Srougi 56

Diagnóstico2. Biópsia da próstata

Métodos de biópsia:Ressecção transuretral

Menos eficienteTumor localizado na periferia da glândulaEmpregado nas lesões volumosas e extensas.

Srougi 57

Diagnóstico3. Estadiamento

O estadiamento clínico é fundamental para o planejamento terapêutico.

Entre 22 a 60% dos pacientes com câncer da próstata são estadiados de forma incorreta e evidenciam doença mais avançada quando abordados cirurgicamente.

Cerca de 20% dos pacientes no estádio clínico A, 43% no estádio clínico B e 67% no estádio clínico C apresentam linfonodos comprometidos pela neoplasia quando submetidos a linfadenectomia ilíaca.

Srougi 58

Diagnóstico3. Estadiamento

Avaliar localmente a extensão do tumor:Toque retal, fosfatases ácidas e alcalina,

dosagem do PSA, radiografias e mapeamento ósseo, USTR, CT abdome e pelve e linfadenectomia ilíaca.

Srougi 59

Fosfatase ácida sérica• Em 1936 Gutman demonstrou que pacientes com

CaP metastático apresentavam elevação dos níveis séricos de fosfatase ácida.

• Esta enzima é produzida pelo epitélio prostático e eliminada através do líquido seminal.

• Nos casos de CaP a integridade dos ácinos prostáticos é violada e maiores quantidades desta enzima é lançada na circulação.

• Esta enzima acha-se elevada em 30% dos pacientes com CaP no estádio C e 70% no estádio D.

Srougi 60

Fosfatase ácida sérica• A especificidades desta enzima é de

cerca de 90%.• Resultados falso-positivos devem-se

a presença desta enzima em outros tecidos como o ósseo e o hematopoiético.

Srougi 61

Fosfatase ácida sérica• Níveis iniciais elevados desta enzima

não tem qualquer valor prognóstico.• Redução destes níveis com a

instituição do tratamento indica melhor prognóstico principalmente quando os valores se normalizam.

• Elevação posterior desta enzima traduz recrudescimento da doença.

Srougi 62

Afecções que podem se acompanhar de elevações da fosfatase ácida sérica1. Doenças ósseas

– Doença de Paget, osteossarcoma, osteogênese imperfeita, osteoporose, hiperparatireoidismo.

2. Neoplasias com metástases ósseas ou hepáticas• Câncer do estomago, mama, pulmão, cólon, ou córtex

adrenal, Hodgkin, mieloma múltiplo, leucemia granulocítica crônica.

3. Doenças hepáticas• Doeça de Gaucher, hepatite viral, ou por clorpromazina,

cirrose biliar4. Doenças tromboembólicas

• Embolia pulmonar, cerebral ou femural, infarto do miocárdio.

Srougi 63

Fosfatase ácida em Medula Óssea

Srougi 64

Fosfatase alcalina• Acham-se freqüentemente elevados nos

pacientes com metástases ósseas.• Valor inicial elevado parecem estar

relacionados com pior prognóstico.• Variações com o tratamento clínico não

tem maior valor significado clínico.• Aumento desta enzima pode ocorrer em

pacientes com doença hepática.• A dosagem da fração óssea ou da fração

hepática desta enzima permite diferençar a doença óssea da hepática.

Srougi 65

Antígeno Prostático Específico (PSA)

• Marcador• Wang 1979• Molécula glicoproteica PM = 34.000

daltons.• Só encontrada nas células acinares e

epitélio ductal da próstata.• Grande especificidade.

Srougi 66

Antígeno Prostático Específico (PSA)

• 1. Os níveis séricos do PSA podem ser avaliados com precisão através de técnicas de radioimunoensaio.

• Um dos métodos comerciais é o “Tandren-R PSA” cujo valor normal oscila entre 0 e 4 ng/ml.

Srougi *dados diferentes mesmo autor

67

Antígeno Prostático Específico (PSA)

• 2. Não é “câncer da próstata-específico”, mas “tecido prostático específico”.

• Significa que não é encontrado em outros tecidos ou órgãos.

• Pode estar elevado no câncer da próstata quanto na HPB.

• Entre 81 e 97% (63 a 88%)* dos pacientes com adenocarcinoma prostático e cerca de 50% (20%)* dos pacientes com HPB apresentam níveis elevados de PSA.

Srougi 68

Antígeno Prostático Específico (PSA)

• 3. Os níveis de PSA sangüíneo dependem diretamente do volume de tecido prostático benigno ou maligno existente.

• Em HPB, cada grama de tecido eleva os níveis séricos de PSA de 0,31 ng/ml.

• Em conseqüência 18 a 47% destes pacientes tem PSA > 4 ng/ml e 2 a 10% PSA > 10 ng/ml.

• Em Câncer cada grama tecido eleva o PSA 3,5ng/ml, o que indica que quanto maior os valores de PSA, maior é o volume de tumor existente.

Srougi 69

Antígeno Prostático Específico (PSA)

• 4. A produção do PSA é desvinculada da produção de fosfatase ácida.

• Comportam-se de modo diferente em câncer da próstata.

• Nos casos de progressão da doença como da recorrência após a prostatectomia radical, elevação dos níveis de PSA é 2 x mais freqüente que alterações da fosfatase ácida.

Srougi 70

Antígeno Prostático Específico (PSA)

• 5. Por estarem elevados em cerca de 50% dos casos de HPB, é precária sua utilização para detecção precoce do câncer da próstata.

Srougi 71

Antígeno Prostático Específico (PSA)

• 6. Ao contrário da fosfatase ácida, que costuma ser normal nas neoplasias intra-prostáticas, o PSA apresenta-se elevado em um nº. significativo de pacientes no estádios A e B

• Desta forma, medidas de PSA não auxiliam na discriminação entre doença localizada e disseminada.

Srougi 72

Antígeno Prostático Específico (PSA)

• 7. Após a prostatectomia radical e erradicação completa da doença, os níveis de PSA tornam-se indetectáveis (PSA < 0,4 ng/ml) em 85 a 91% dos pacientes.

• Este comportamento tem grande valor prognóstico, já que a recorrência posterior da neoplasia ocorre em apenas 9% destes pacientes.

• A persistência do PSA em níveis acima de 0,4 ng/ml acompanha-se de recorrência na maior parte dos pacientes.

• O PSA desaparece do sangue após prostatectomia radical em 2 a 3 semanas.

Srougi 73

Antígeno Prostático Específico (PSA)

• 8. Após radioterapia exclusiva em pacientes com tumor localizado, os níveis tornam-se indetectáveis (PSA < 0,4 ng/ml) em 11 a 56% dos casos.

• A queda não é abrupta, podem levar até um ano, tornando-se impossível definir o prognóstico neste período.

• Depois deste intervalo, a persistência de valores elevados indicam falência terapêutica e risco elevado de progressão da neoplasia.

Srougi 74

Antígeno Prostático Específico (PSA)

• 9. Após terapêutica endócrina em casos de doença disseminada, os níveis de PSA tornam-se indetectáveis em apenas 9% dos pacientes.

• A queda pode se prolongar por seis meses, portanto, o prognóstico do paciente só pode ser definido após este período, observando-se uma correlação direta entre o valor de estabilização do PSA e o prognóstico do paciente.

Srougi 75

Antígeno Prostático Específico (PSA)

• 10. Nos casos de progressão da neoplasia, a elevação dos níveis de PSA pode preceder de 6 a 23 meses (média 12 meses) a detecção de metástase óssea ou aumento da fosfatase ácida, o que torna o PSA um marcador precoce de progressão da doença.

Srougi 76

Antígeno Prostático Específico (PSA)

• 11. Os níveis de PSA elevam-se após retenção urinária, toque prostático, ressecção transuretral ou biópsia da próstata , cistoscopia, prostatite aguda ou infarto prostático.

• Os valores séricos do PSA podem: – Duplicar após toque prostático,– Quadruplicar após cistoscopia,– Aumentar até 50x após RTU ou biópsia

prostática.• T½ do PSA é de 2,2 dias.

Srougi * dados diferentes mesmo autor

77

Antígeno Prostático Específico (PSA)

• 11. Avaliações do PSA só devem ser realizadas:– 3 dias após toque prostático.– 7 dias após cistoscopia. – 20 (60)* dias após RTU ou biópsia da

próstata.

Srougi 78

Mapeamento ósseo• Tecnecium -99 polifosfato.• As lesões surgem, geralmente, sob forma

de áreas hipercaptantes múltiplas, assimétricas, acometendo principalmente coluna, bacia, costelas, escápula, crânio e fêmur.

• Este exame apresenta-se alterado em cerca de 70% dos casos com metástases ósseas e estas alterações podem preceder de até 6 meses o aparecimento radiológico da lesão.

• Mais sensível que a radiografia do esqueleto.

Srougi 79

Mapeamento ósseo• Entre 10 a 50% dos pacientes com

radiografia óssea normal evidenciam metástases locais no mapeamento.

• Apenas 2% dos casos com radiografias alteradas apresentam mapeamento normal.

• Resultados falso-positivos são observados em 6 a 15% dos mapeamentos:– Processos degenerativos articulares– Fraturas antigas– Doenças ósseas metabólicas– Doença óssea de Paget

Srougi 80

Mapeamento ósseo• A cintilografia óssea serve para

rastreamento das lesões ósseas e quando alterada deve-se prosseguir com a investigação com CT ou RNM.

• Nas lesões de natureza duvidosa deve-se recorrer sucessivamente:– Estudo radiológico local.– CT.– RNM– Biópsia óssea quando possível.

Srougi 81

Radiografia do esqueleto• As metástases são quase sempre

osteoblásticas.• 20% são osteolíticas e osteoblásticas.• Falham em 50% dos casos com metástases

locais.• Outras afecções que podem produzir

lesões osteoblásticas no esqueleto: carcinoma da tireóide, doença óssea de Paget.

• Indicação: quando há alteração no mapeamento ósseo, no sentido de definir a natureza da lesão.

Srougi 82

Câncer da Próstata

Diagnóstico diferencial radiológicoMetástase óssea e Doença de

Paget

Srougi 83

Metástase óssea• Perda da trabeculação com aumento da

densidade. “Proliferação ou hiperplasia acompanha o ritmo do processo de destruição, de modo que o quadro geral é de esclerose ou densidade elevada”.

• Aumento da densidade da margem interna da asa do sacro – ilhota óssea.

• Lesões são nodulares.

Srougi 84

Doença de Paget• Aumento da densidade óssea, persistência

da trabeculação, espessamento da cortical, diminuição do diâmetro medular, velocidade de reabsorção > velocidade de formação óssea.

• Maior tamanho ósseo, encurvamento dos membros.

• Hipercalciúria, Fosfatase alcalina elevada e cálcio sangüíneo normal.

• Atinge coluna, bacia, diferentemente do câncer envolvem crânio, raramente costelas.

Srougi 85

Doença de Paget• Aumento da densidade óssea, persistência

da trabeculação, espessamento da cortical, diminuição do diâmetro medular, velocidade de reabsorção > velocidade de formação óssea.

• Maior tamanho ósseo, encurvamento dos membros.

• Hipercalciúria, Fosfatase alcalina elevada e cálcio sangüíneo normal.

• Atinge coluna, bacia, diferentemente do câncer envolvem crânio, raramente costelas.

Srougi 86

Ultrassom• As lesões neoplasias aparecem ao US sob forma

de áreas hipoecóicas bem discriminadas.• Apenas 15 a 37% dos nódulos hipoecóicas

representam realmente neoplasia local, sendo as demais lesões relacionadas com processo de fibrose ou inflamação prostática.

• O USTR não se presta para diagnóstico inicial de câncer.

• Indicações:– Estadiamento local da lesão– Monitorização terapêutica– Orientação de biópsia com agulha

Srougi 87

Ultrassom• Através do USTR pode-se caracterizar com certa

precisão o envolvimento neoplásico da cápsula prostática e vesículas seminais, o que é feito corretamente em 85 a 100% dos casos.

• Após RT local ou terapêutica endócrina o volume prostático reduz-se, respectivamente de 40 e 70%, de modo que o estudo seqüencial com USTR permite definir os casos de resposta ao tratamento.

• Em pacientes com lesões suspeitas de pequenas dimensões ou intra-prostáticas, a possibilidade de se obter amostra adequada de tecido aumenta bastante se a biópsia for orientada pelo US concomitantemente.

Srougi 88

CT• Recomendado na avaliação da extensão

local e do envolvimento dos linfonodos pélvicos em pacientes com câncer.

• Apenas 47% dos casos com lesões extra-prostáticas são diagnosticados corretamente.

• O exame falha em 30% dos paciente com metástases em linfonodos ilíacos.

• Emprego do CT parece ser irrelevante em pacientes com câncer.

Srougi 89

Ressonância nuclear magnética (RNM)

• A utilidade deste exame foi investigada em pacientes com CaP, tanto no sentido de delinear lesões intraprostáticas como estadiar localmente a doença.

• Falha em 50% dos casos quando se procura avaliar a extensão local da neoplasia e na maioria dos pacientes quando se pretende definir o envolvimento de linfonodos pélvicos.

• Não se justifica o emprego rotineiro de RNM na avaliação dos casos de câncer.

Srougi 90

Linfografia• Utilizada no passado• Baixa sensibilidade• Demonstra acometimento linfonodos

ilíacos em 30 a 60% dos pacientes com metástases ganglionares.

• Desvantagens do exame:– Não identifica metástases microscópicas ou de

pequenas dimensões.– Os linfonodos inicialmente comprometidos no

câncer da próstata é o obturador e hipogástrico que não são revelados pela linfografia bipodálica.

Srougi 91

Linfadenectomia ilíaca• Método mais sensível para detecção de

metástase ganglionar.• Através deste procedimento demonstrou-

se:– Menos de 5% dos pacientes com estádio A¹– 25% dos A²– 15% dos B¹– 35% dos B²– 55% dos C

Apresentam linfonodos comprometidos e este fato tem grande importância para o prognóstico e planejamento terapêutico.

Srougi 92

Linfadenectomia ilíaca• Cerca de 85% dos pacientes com volume

de tumor nos linfonodos > 3 cc desenvolvem metástase à distância antes de 5 anos.

• Isto ocorre em apenas 25% dos casos com volume < 3 cc.

• A presença de metástases em linfonodos ilíacos compromete os resultados da eventual prostatectomia radical com intuito curativo.

Srougi 93

Linfadenectomia ilíaca• A linfadenectomia ilíaca tem sido recomendada,

preliminarmente, em todos os casos de prostatectomia radical planejada.

• Como a linfadenectomia ilíaca acrescenta alguma morbidade à prostatectomia, algumas tentativas tem sido feitas no sentido de evitá-las ou realiza-las de forma menos abrangente.

• Paulson demonstrou que o grau histológico da lesão primária, avaliado pela escala Gleason, serve para prever, com certa precisão, a existência de metástases linfonodos ilíacos.

Srougi 94

Escala Gleason

Nº pacientes

Linfonodos

pélvicos

Positivos Negativos

2,3,4 31 0 (0%) 31 (100%)

5,6,7 84 26 (31%) 58 (69%)

8,9,10 29 27 (93%) 2 (7%)

Total 144 53 (37%) 91 (63%)

Srougi 95

Linfadenectomia ilíaca• De acordo com os nº do slide anterior a

linfadenectomia deve ser realizada em todos os casos de Gleason 5,6,7.

• Pode ser omitida nos casos 2,3,4 onde as chances de encontrar comprometimento ganglionar e reduzido e 8,9,10 bastante elevado.

• Isto não é um consenso entre os autores.• Em cerca de 50% dos casos existe

discordância entre os graus histológicos da biópsia e da cirurgia.

Srougi 96

Linfadenectomia ilíaca• A linfadenectomia pélvica clássica, envolvendo a

remoção dos linfonodos situados na bifurcação da aorta (gânglios pré-sacros) e em torno dos vasos ilíacos comum, externo, interno e obturador, foi bastante utilizada, pois considerava-se que podia ser curativa nos estágios D¹.

• Como isto não parece ser verdadeiro e acompanha-se de complicações em 20 a 35% dos casos, tem se recorrido a linfadenectomia seletiva: – Linfedema de escroto– Linfedema de MIS– Linforréia– Linfocele– Trombose venosa

Srougi 97

Linfadenectomia ilíaca• Linfadenectomia seletiva:

– Restrita ao triângulo que engloba os linfonodos adjacentes ao nervo obturador e à artéria ilíaca interna.

– A sensibilidade desta é de 85% quando comparada à clássica.

– A incidência de complicações e o tempo cirúrgico são significativamente menores.

Srougi 98

Tratamento• Depende:

– Estádio da doença– Grau de diferenciação histológica

• Estádios A, B, C– A cura pode ser obtida às custas da cirurgia radical ou

radioterapia.• Estádio D

– Paliação, e controle da doença com uso de hormonioterapia ou orquiectomia.

• O grau histológico do tumor também deve ser levado em conta na elaboração da estratégia terapêutica.– A neoplasias indiferenciadas (grau III), mesmo quando

diagnosticadas e tratadas precocemente, evoluem de forma incontrolável.

Srougi 99

Prostatectomia radical• Indicada nos estádios A e B• A invasão neoplásica das vesículas

seminais e linfonodos ilíacos compromete os resultados desta cirurgia.

• Também tem sido empregada em pacientes com estádios C e D¹ ou após falência local de RT.

• Esta indicação é controvertida.

Srougi 100

Prostatectomia radical• A sobrevida de 15 anos em pacientes

com câncer em estádios A e B tratados com cirurgia radical oscila entre 25 e 67%, sendo equivalente à da população normal, quando se considera as sub-populações de pacientes com estádios A¹, A² e B¹.

Srougi 101

Prostatectomia radical• Complicações:

– Incontinência urinária: 2% casos.– Estreitamento uretral: 5% casos.– “Impotência sexual”: 20% a 80% casos

• A preservação do feixe vásculo-nervoso descrito por Walsh permite manter intacta a inervação do diafragma uro-genital e do esfincter uretral externo reduzindo a taxa de incontinência urinária e da disfunção erétil.

• A preservação da função erétil depende da extensão local da neoplasia.

Srougi 102

Prostatectomia radical• Complicações:• A preservação da função erétil depende da

extensão local da neoplasia.– Nos pacientes com volume tumoral pequeno e

estádios patológicos iniciais (A e B), a função erétil é preservada em 60 a 80% dos casos.

– Nos pacientes com tumores volumosos (envolvendo mais que 50% da glândula ou estádios C quase nenhum se mantém com ereção normal.

Srougi 103

Radioterapia• Empregada com fins curativos nos

estádios A, B e C.• Nos estádios A e B os resultados com a RT

são inferiores aos observados com a cirurgia radical.

• Nos estádios C os resultados da RT parecem ser superiores à da cirurgia radical. Provavelmente devido a eliminação de doença microscópica em vesícula seminal e linfonodos ilíacos.

Srougi 104

Radioterapia• Biópsia prostática realizadas com

cerca de 6 meses após a RT revelam a presença de células neoplasias em mais de 60% dos pacientes.

• Quando realizadas após 2 anos de RT, cerca de 30% continuam a evidenciar tais lesões.

Srougi 105

Radioterapia• A importância destes achados são

controvertidos.• A resposta das células neoplasias à

ação da RT faz-se lentamente e os achados histológicos nas biópsias precoces demonstram células com aspecto tumoral mas que são inativas do ponto de vista biológico.

Srougi 106

Radioterapia• Scardino demonstrou que, após

tratamento radioterápico, os índices de recorrência da neoplasia são da ordem de 90% em pacientes com biópsia positiva e de 50% nos casos de biópsia negativa.

• Após 2 anos de RT, biópsias positivas, constituem indício de mau prognóstico.

Srougi 107

Radioterapia• Formas de tratamento radioterápico:

– Radioterapia externa– Implante intersticial de I125 ou Au198

– Combinação de implante intersticial de Au 198 e Radioterapia externa.

Srougi 108

Radioterapia Externa• Planejada para fornecer cerca de 7000rads

sobre a área prostática e 5000 rads sobre a pelvis.

• Complicações agudas:– Sintomas irritativos vesicais e tenesmo retal:

30 a 50% casos.• Complicações tardias:

– Hematúria: 21%– “cistite” persistente: 19%– Incontinência urinária: 3-10%– Linfedema: 8%– Estreitamento uretral: 5%

Srougi 109

Radioterapia Intersticial• A incidência destas complicações

parece ser menor, embora ocorra com maior freqüência obstruções do colo vesical.

Srougi 110

Prostatectomia x Radioterapia• Remissão persistente da doença é observada

em um contingente significativo de pacientes com câncer de próstata localizado (estádio A e B) tratados pelos dois métodos.

• Nos trabalhos publicados por radioterapêutas, os índices de sobrevida de 5 anos após tratamento radioterápico, situam-se acima de 80%.

• Nos trabalhos publicados por urologistas, envolvendo o emprego da prostatectomia radical, estes índices também se situam em torno de 90%.

Srougi 111

Prostatectomia x Radioterapia• Índice de recorrência local

– Prostatectomia: 8-17%– Radioterapia: 20-35%

• Níveis séricos de PSA, que refletem a atividade da doença, tornam-se indetectáveis:– Prostatectomia: 90%– Radioterapia: 11-56%

Srougi 112

Prostatectomia x Radioterapia

• Estudo Veterans Administration Uro-Oncology Group e seguidos por 80 meses:

Nº Pac. Recidiva

RT 56 46%

Cirurgia 41 22%

Srougi 113

Terapêutica endócrina convencional

• A dependência hormonal do CaP foi estabelecida por Huggins, Stevens & Hodges em 1996.

• A próstata normal e as neoplasias sofrem influências hormonais, em função da presença de mecanismos sensíveis à ação da testosterona (Te).

Srougi 114

Terapêutica endócrina convencional

• Por ação da 5-α redutase, a Te é transformada no citoplasma da célula em diidrotestosterona (DHT), que se liga a um receptor e é transportada para o núcleo celular, onde favorece a síntese do DNA e RNA.

• Isto estimula a função e a proliferação celular ao passo que a redução dos níveis de Te inibe o metabolismo e a divisão das mesmas.

Srougi 115

Terapêutica endócrina convencional

• Nos pacientes com câncer disseminado não-tratados, a instituição de terapêuticas anti-androgênica acompanha-se respostas clínicas objetivas em 70 a 85% dos pacientes e que, na média, se mantém por 18 meses.

• Cerca de 20% destes casos permanecem em remissão por 5 anos.

• Este comportamento está implicado com menor massa tumoral inicial e com a prevalência de clones celulares hormonios-sensíveis.

Srougi 116

Terapêutica endócrina convencional

• Sob o ponto de vista clínico, a supressão da atividade androgênica é usualmente feita de 4 formas:– Orquiectomia (nota 10: indicado em pacientes graves,

institucionalizados, que necessitam de resposta imediata ao tratamento)

– Supressão da liberação hipofisária de LH e FSH• Estrógenos (nota 10: indicado em pacientes graves, que

não aceitam a castração, contra-indicado em pacientes com antecedentes de doenças cardiovasculares graves)

• Análogos LHRH (nota 8: tratamento caro, indicado nos pacientes que não querem realizar a castração e que apresenta efeitos colaterais às outras medicações)

– Anti-androgênicos periféricos. (nota 6: utilizada em pacientes jovens que querem preservar a potência)

Srougi 117

Hipófise

Testículo

Próstata

Supra-renal

Análogos LHRHEstrógenos

LHFSHHipofisecto

mia

LHRH

Testosterona

Orquiectomia

Ketoconazol

Espironolactona

ACTHGlicocorticóides

DHEATestosterona

Anti-androgêniosFlutamida

Ciproterona

ProlactinaAdrenalectomia

Aminoglutetimide

Ketoconazol

Srougi 118

Orquiectomia bilateral• 90% da testosterona circulante provem dos

testículos.• A orquiectomia bilateral deprime de forma

significativa a atividade androgênica sérica.• A orquiectomia e os estrógenos orais,

representam a alternativa mais eficiente para inibir clinicamente o crescimento neoplásico da próstata.

• Como seus efeitos são imediatos, a orquiectomia é particularmente indicada em casos muito sintomáticos:– Uropatia obstrutiva– Risco eminente de paralisia por compressão medular

Srougi 119

Orquiectomia bilateral• Inconvenientes:

– Necessidade de uma intervenção cirúrgica.– Queda da libido e “impotência sexual”.– Aparecimento de fogachos “hot flashes” por reação

vasomotora caracterizada por rubor facial seguido de sudorese e mal estar que perdura por 30 minutos e que surge entre 1 e 12 meses após a cirurgia.

• Doses baixas de medroxiprogesterona ( 5mg 1 a 2x ao dia) controlam este quadro em 70% dos pacientes

– Problemas psicológicos.• Orquiectomia subcapsular indicada para

contornar os problemas psicológicos, mas as células intersticiais remanescentes, localizadas junto à túnica albugínea, sejam capazes de produzir pequena quantidade de testosterona, comprometendo a eficiência do procedimento.

Srougi 120

Estrógenos• A produção de Te no testículo é regulada pela

hipófise, através da liberação de LH.• A administração de estrógenos inibe em níveis

hipotalâmicos e hipofisários a liberação de LH, e conseqüentemente, reduz os valores séricos da testosterona a níveis de castração.

• Para se obter este efeito são necessários o emprego de doses diárias de 3 mg de dietilestilbestrol ou 300 mg de fosfato de estilbestrol.

• Os estrógenos em doses elevadas alé de inibir a produção de Te têm ação citotóxica direta sobre as células prostáticas, o que talvez aumente a sua eficiência clínica.

Srougi 121

Estrógenos• Os índices de respostas objetivas e

subjetivas aos estrógenos situa-se em torno de 70%, semelhantes aos observados com a orquiectomia e provavelmente superiores aos obtidos com os análogos LHRH ou com as drogas anti-androgênicas periféricas.

Srougi 122

Estrógenos• Doses diárias:

– Dietilstilbestrol 3 mg– Stilfostrol 300 mg

• A supressão sérica da testosterona pode ser obtida com 1/3 destas dose.

• Monitorar paciente periodicamente • Níveis de testosterona < 80 ng/dl a dose

de estrógeno deve ser:– Dietilstilbestrol 1mg /dia– Stilfostrol 100 mg /dia

Srougi 123

Estrógenos• Vantagens:

– Grande eficiência– Baixo custo

• Desvantagens:– Complicações cardio-vasculares(Infarto do miocárdio e

AVC) e trombose venosa profunda (associada ou não à embolia pulmonar).

• Para prevenir estes problemas associamos ácido acetil-salicílico 100 mg/dia.

– “Impotência” (PGE ou prótese peniana nem sempre resolvem o problema porque há perda da libido).

– Ginecomastia (prevenção: radioterapia local 1050rads em 3 doses de 350rads).

Srougi 124

Análogos do LHRH• Promovem a depleção pituitária de LH, de

modo que a administração crônica dos mesmos acompanha-se de redução dos níveis séricos da testosterona.

• Sob o ponto de vista prático,– Goserelina 3,6 mg– Triptorelina 3,75 mg– Leuprolide 7,5 mg e não 3,75 mg,– Buserelin

• São os mais empregados, sob forma de apresentação de depósito, que aumentam a complacência dos pacientes ao tratamento.

Srougi 125

Análogos do LHRH• Os resultados clínicos são bastante

satisfatórios, com estudos indicando eficiência semelhante a dos estrógenos orais.

• Alguns pacientes evidenciam queda dos níveis séricos da testosterona, o que compromete a ação clínica destes preparados.

• A utilização dos análogos em populações maiores de pacientes seja um pouco menos eficiente do que o emprego da orquiectomia ou dos estrógenos orais.

Srougi 126

Análogos do LHRH• Desvantagens:

– Entre 50 a 80% dos pacientes apresentam fogachos (hot flashes), que as vezes tornam necessária a interrupção do tratamento.

– Este incomodo pode ser tratado com cápsulas manipuladas de 0,3 mg/dia de dietilstilbestrol.

– Elevação dos níveis séricos da testosterona logo após a 1ª injeção e que persiste por 10 a 15 dias (“flare”) podendo neste caso em 3 a 8% dos pacientes produzir exacerbãção do quadro clínico ( retenção urinária, piora da dor óssea, elevação da fosfatase ácida, paraplegia).

Srougi 127

Análogos do LHRH• Desvantagens:

– Em 10% destes paciente ocorre exacerbação clínica da doença:

• Retenção urinária• Aumento de dores ósseas• Paraplegia

– A fim de evitar este problema anti-androgênicos periféricos, como acetato de ciproterona (100 mg 2 x ao dia), devem ser administrados 10 dias antes do tratamento e mantidos por duas semanas após o início.

Srougi 128

Efeitos colaterais após uso de análogos de LHRH e estrógenos

Efeitos colaterais Análogos LHRH Estrógenos

“Hot flashes” 52-87% 11%

“Impotência sexual”

2-85% 11-100%

Náuseas / vômitos 5% 16%

Edema MI 2% 16%

Trombose MI / Embolia

0-1% 7%

Infarto miocárdio/AVC

0% 7-31%

Srougi 129

Anti-androgênicos periféricos

• Inibe a ação dos esteróides androgênicos testiculares e adrenais nas células prostáticas, impedindo a ligação da testosterona e da DHT ao receptor androgênico nuclear.– Acetato de ciproterona– Flutamida– Nilutamida– Bicalutamida

Srougi 130

Acetato de Ciproterona

• É um esteróide sintético que bloqueia a ligação do complexo DHT-receptor aos gens andrógeno-receptivos.

• Tem também ação progestática, inibindo parcialmente a liberação hipofisária de LH e a produção de testosterona, o que potencializa seu efeito anti-tumoral em câncer da próstata.

Srougi 131

Acetato de Ciproterona

• Dose: 300 mg V.O./dia• Resposta clínica em 75% dos pacientes.• Efeitos colaterais não são freqüentes.• Podem ocorrer ginecomastia e fenômenos

trombo-embólicos.• Recomenda-se uso de AAS desde início

tratamento.

Srougi 132

Acetato de Ciproterona

• Comparado aos outros anti-androgênios, apresenta vantagem fisiológica que talvez o torne mais eficaz clinicamente:

• Por bloquear a síntese de testosterona, este agente acompanha-se de menor risco de recrudescimento precoce da neoplasia, observado em alguns pacientes tratados com flutamida ou nilutamida, onde os níveis séricos da testosterona costumam ser muito elevados.

Srougi 133

Flutamida• É um anti androgênio não-esteroidal.• Dose 250 mg 3 x ao dia produz respostas

clínicas em 54 a 90% dos pacientes sem tratamento prévio.

• Alguns autores questionam a segurança do emprego isolado da flutamida, já que a elevação dos níveis séricos da testosterona por ela induzida poderia estimular a proliferação de um contingente de células neoplasias não completamente bloqueadas pela flutamida.

Srougi 134

Flutamida

• Vantagens:– Não aumenta os riscos de problemas

cardiovasculares – Entre 50 e 70% dos pacientes preservam a

função sexual.– Desvantagens:

• 3 doses diárias• Ginecomastia• Diarréia• Toxicidade hepática

Srougi 135

Efeitos colaterais Flutamida

Efeito colateral Flutamida EstilbestrolFlebite 0% 10%AVC 0% 5%Hepatite 4-5% 0%Diarréia 5% 5%“hot flashes” 5% 5%Edema 5% 5%“Impotência” 0-13% 100%Ginecomastia 74% 100%

Srougi 136

Nilutamida

• Perfil farmacológico parecido com o da flutamida.

• T½ mais longa, o que permite o uso de dose única.

• Dose 50-100mg/dia• Efeitos colaterais:

– Intolerância ao álcool– Distúrbios visuais com dificuldade de adaptação à luz– Pneumonia intersticial

Srougi 137

Bicalutamida

• É um composto não-esteroidal• Tem ação menos substancial como

agente monoterápico.• Dose: 50mg/dia• Efeitos colaterais semelhantes aos da

flutamida, exceto que não é observada a diarréia.

Srougi 138

LHRH Hipotálamo

Hipófise

LH

ACTH

Adrenal

Testículo

Testosterona circulante

Andrógenos

Outrostecidos

alvo

DHT

Célula da próstata

Receptorde andrógenos

-feedback negativo

DHT

Justificativa para a terapia combinada

Srougi 139

Zoladex®(goserelin)

LHRH Hipotálamo

Hipófise

LH

ACTH

Adrenal

Testículos

Testosterona circulante

Andrógenos

Outros tecidos alvo

DHT

Célula da próstata

Receptor deandrógenos

feedback negativo

DHT

Justificativa para a terapia combinada

Casodex®(bicalutamide)

X

Schröder, FH 140

Quimioprevenção• Quimioprevenção pode ser definido como a

administração de drogas com o propósito de interferir com a carcinogênese, progressão biológica do tumor ou crescimento tumoral.

• O termo droga nesta definição pode ser interpretado de uma maneira geral e a quimioprevenção inclui vitaminas, hormonios dietéticos, fibras ou oligoelementos.

• As medidas aplicadas podem atacar ou reprimir um mecanismo envolvido na carcinogênese, progressão biológica do tumor ou crescimento tumoral.

Schröder, FH 141

Quimioprevenção• Para justificar um estudo de quimioprevenção em

um determinado tumor, certos pré-requisitos devem ser satisfeitos:– A doença deve ocorrer com uma freqüência suficiente

para permitir estudos que são suficientemente grandes para produzir resultado significativo com relação aos resultados finais disponíveis.

– É útil se as etapas no desenvolvimento de um determinado tumor pode ser identificado por parametros morfológicos (lesão precursora) ou funcional.

– Finalmente, uma disponibilidade de grupos de alto risco podem permitir um modelo mais racional para estudos preventivos.

Schröder, FH 142

Quimioprevenção• Certos pré requisitos devem ser

encontrados para um regime de prevenção ser utilizado. Isto incluir:– A disponibilidade de um mecanismo

comprovado de interferencia com a carcinogenese, progressão biológica do tumor ou crescimento precoce do tumor.

– O agente a ser utilizado deverá mostrar em estudos experimentais e / ou epidemiológicos que interferem efetivamente com o mecanismo alvo.

Schröder, FH 143

Quimioprevenção• Devido ao uso profilático em indivíduos

saudáveis, estes agentes devem ser atóxicos; em grupos de alto risco uma toxicidade muito baixa pode ser aceitável.

• Aderência é o grande problema nos estudos de quimioprevenção.

• Deste ponto de vista, regimes de quimioprevenção relacionados com o estilo de vida normal ou com ligeiras alterações no estilo de vida normal são preferidos.

Schröder, FH 144

Quimioprevenção• Câncer de próstata é adequado para

quimioproteção?• Progressão biológica do CaP• É a segunda causa mais frequente de câncer no

homem.• Mortalidade é elevada apesar da evolução lenta e

das causas de morte concorrentes.• A doença tem um longo curso pré-clinico, e a

iniciação e as etapas promocionais podem ser claramente diferenciadas.

• O tempo do curso da progressão biológica do CaP das células epiteliais normais para a transformação de células hormonio independentes e a morte por câncer é razoavelmente bem entendida e conhecida.

Schröder, FH 145

Quimioprevenção• O CaP na zona de transição e na zona periférica

diferem em frequencia, e além disso o da zona de transição parece ter uma evolução mais favorável.

• O desenvolvimento, contudo, pode não ser linear.• O tempo varia de etapa para etapa

consideravelmente e pulos na progressão biológica pode ocorrer.

• Pacientes com metástase linfonodal tem, em muitos aspectos, características diferentes dos que tem doença metastáticas (M1).

• O modelo de ploidia nas metástases linfonodal é mais semelhante ao tumor primário, e o tempo e progressão sob tratamento endocrino é consideravelmente maislongo do que na doença metastática (M1).

Schröder, FH 146

Quimioprevenção• Fatores envolvidos na progressão biológica• A única etapa lógica na progressão biológica do

CaP que pode ser o alvo da quimioprevenção são a iniciação e a 1ª etapa promocional da doença focal para clinicamente identificável, CaP localmente confinado.

• Muito pouco se sabe sobre os fatores que influenciam a iniciação.

• A completa atrofia da prostata observada em pacientes que sofrem da Síndrome de deficiencia da 5-α-redutase sugerem que os androgênios devem ser considerados como pelo menos fatores permissivos no processo de promoção.

Schröder, FH 147

Quimioprevenção• Fatores envolvidos na progressão biológica• Existe atualmente clara evidência de que uma

história familiar de CaP no 1º degrau de parentesco aumenta o risco relativo de desenvolvimento clinico de carcinoma de 2,2 x.

• O risco relativo é 2 a 3 x maior se o parente e 1º grau desenvolve CaP aos 40 50 anos em oposição aos 70 anos de idade.

• Não se sabe se o impacto genético ocorre ao nível da iniciação ou da promoção.