Atualidades no Preparo e Sincronização do Endométrio

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ATUALIDADES NO PREPARO E SINCRONIZAÇÃO DO ENDOMÉTRIO

Congelamento, Criopreservação, Vitrificação.....

- Preservar a Fertilidade

- Oncofertilidade

- Importante nas TRA

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Criopreservação em TRA

Criopreservação de óvulos

- Programa de ovodoação ( banco de óvulos ) - SHO - Amostra de semen não disponível - Baixa resposta

Criopreservação de Embriões

- Excesso na produção de embriões - SHO - Melhores resultados em FIV - Preparo endometrial pobre - Maximizar resultados – Tx. gravidez cumulativa

Tx. Sobrevivência mínima

Oócitos: 80-85%

Embriões dia 3: 93-95%

Blastocisto: 97% Cobo et al, 2012

VITRIFICAÇÃO( Para Acumular )

VITRIFICAÇÃO( Para Esperar uma TEC )

Alta respondedora

Baixa respondedora

Normo respondedora

Congelamento, Criopreservação, Vitrificação.....

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15-30Oócitos

aspirados

9-18Embriões

dia 3

6-12Embriões

dia 5

12-24Fertilizados

≤ 5 Oócitos

aspirados

2-3Embriões

dia 3

0-1Embriões

dia 5

3-4Fertilizados

15Oócitos

aspirados

8-10Embriões

dia 3

4-5Embriões

dia 5

10-12Fertilizados

Bai

xa

Nor

mo

Alta

+

TECou

Fresco

Seleção embrionária

Número de Transferências de Embriões Congelados-descongelados (TEC)

• Necessidade de transferir menos embriões - SET

• Melhora das técnicas de laboratório – seleção do embrião

• Maximizar resultados de TRA – ineficácia e alto custo

• TEC para todos os ciclo ??? – transferir no momento mais fisiológico

• Novas tecnologias – momento de transferir – ERA

• Segurança para a paciente e médico – SHO

PREPARO ENDOMETRIAL

Aumento da importância nos últimos anos.

Não existe um consenso de qual o melhor método. Objetivo: preparar adequadamente o endométrio para receber os embriões

Identificação do período de receptividade endometrial – Janela de implantação

Preparo endometrial em FIV

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• Sincronização

• Preparação extensa

• Momento certo

• Planejamento

Identificação do período de receptividade endometrial – Janela de implantação

Inicia-se após ovulação

Janela de Implantação

21 dias 24

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Tipos de ciclo de preparo endometrial

Ciclo natural (NC)

Ciclo natural modificado (NCmod.)

Ciclo artificial (AC)

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Ciclo natural (NC)• Método mais simples para a paciente

• Preparação endócrina – hormônios do próprio ciclo

• Data da TEC determinada pelo pico de LH – determinar ovulação

• Dosagens diárias de LH ( sangue )

• Difícil condução (ovulação;cancelamento; quando descongelar, determinar janela de implantação )

DUM dias 11

US+

LH e P4

US - espessura endometrial > 7 mm - folículo dominante 16-20mm

Dosagem sérica- LH: pico > 13 U/l- P4: > 15 nmol/l

12 13

TEC

TEC- Agendada de acordo com o estágio do embrião congelado- 2, 3 ou 5 dias após a determinação da ovulação

Ciclo natural modificado (NCmod.)

• Preparação endócrina – hormônios do próprio ciclo

• Ultrassonografias seriadas ( folículo dominante 17-18 mm )

• Data da TEC determinada pela injeção de HCG

• “ovulação” – 36-38 horas do HCG

• Descongelamento dos embriões – 2, 3 ou 5 dias após “ovulação”

DUM dias 11

HCG

12 13

TEC

US - espessura endometrial > 7 mm - Fol. dominante (17-18 mm)

TEC- Agendada de acordo com o estágio do embrião congelado- 2, 3 ou 5 dias após início da Progesterona

Progesterona (vaginal)9

US

600 mg/dia

• Simular uma exposição endócrina do endométrio

• Preparação exócrina – Estrógeno e Progesterona

• Com ou sem Agonista GnRH ou Antagonista GnRH

• Ultrassonografia ( espessura do endométrio e ausência de fol. >14 mm )

• Início da progesterona ( endométrio > 7-8 mm )

• Descongelamento dos embriões – 3 ou 5 dias após início da progesterona

E2Proliferação do endométrioSupressão do desenvolvimento do folículo dominante

P4Mudança para endométrio secretorPlanejamento para o descongelamento e transferência dos embriões

Ciclo artificial (AC)Tipos de esquema

Vias de administração

Oral – 2mg – 6mg /dia

Vaginal – 2mg – 6mg /dia

Transdérmica – 100mcg – 300mcg / dia

(step-up ou dose fixa contínua)

E2 + P4 – sem garantias de supressão hipofisária

Estrógeno ( E2 ) Progesterona ( P4 )

Oral – 400 mg - 800 mg / dia

Vaginal – 400 mg - 800 mg /dia

Gel Vaginal – 90 mg - 180 mg / dia

Intramuscular – 50 mg -100 mg / dia

DUM

11

US

12 13

TEC

DUM dias 9

US

12 13

TEC

21o

GnRHa 14 dias USTV

Estrógeno (oral)

Progesterona ( gel vag.)

US - espessura endometrial > 7 mm - sem fol. dominante (>14 mm)

TEC- Agendada de acordo com o estágio do embrião congelado- 2, 3 ou 5 dias após início da Progesterona

Progesterona (vaginal)Estrógeno (oral)2 mg/dia 4 mg/dia 6 mg/dia 2 mg/dia

dias 1 4 8

600 mg/dia

90 mg/dia

6 mg/dia

NC x NCmod – 3 ret. e 2 RCT

NC x AC-GnRHa – 4 ret.

AC x AC-GnRHa – 3 RCT

NC x AC – 8 ret. e 1 RCT

Conclusão:Não é possível identificar um método de preparo endometrial como sendo o mais efetivo.

Taxa de gravidez ongoing semelhantes em todos os métodos de preparo endometrial.

Não foi levado em consideração preferências das pacientes com relação a custo-benefíciodos métodos de preparo.

• NC x AC

• 1150 pacientes – maioria com ciclos ovulatórios entre 26 – 35 dias

• TEC do 1º , 2º ou 3º ciclos de FIV – diferentes razões

• Ciclos de Egg Donor - excluídos

• Nenhuma diferença significativa em taxas de gravidez, ongoing, e nascido vivo

- 22 trabalhos prospectivos

- Uso de GnRHa – sem benefício

- Progesterona vaginal ou intramuscular – sem diferença

- Sem diferença em taxa de gravidez:

- aspirina

- corticoesteróides

- estimulação ovariana

- HCG antes da TEC

- evidências insuficientes para recomendar um protocolo de preparo.

Cochrane Database Syst. Rev., 2008 - Inconclusivo

DIAS 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17

ESTRÓGENO TRANSDÉRMICO 100 µg

1 4 dias

21º dia

Fase de BloqueioAgonista do GnRH

(opcional )

US

PROGESTERONA 600 mg/dia

US

TRANSF

Terapias Adjuvantes em FIV

Número e qualidade dos óvulos

Resposta Endometrial pobre

Corrigir fatores embrionários

Hormônio de CrescimentoGlicocorticóidesAndrogênios

SildenafilAspirina em baixa doseHeparinaCorticoesteróidesInjúria EndometrialHCG ( intraútero e subcutânea )Injeção Intrauterina de células autólogas de sangue periférico

AntioxidantesMedicina alternativa ( Chinesa, Herbal, Acupuntura )Assisted HatchingPGD / PGS

- Pobre resposta endometrial- Falha de implantação

Transferência de blastocisto

Assited Hatching

Co-cultura

PGS – Screening genético pré-implantação

Histeroscopia

Sildenafil

Salpingectomia

Ovodoação

Transferir 6 ou mais embriões

Transferência intra-tubária

FIV com ciclo natural

ILP – Imunização com linfócitos paternos

Imunoglobulina

Falha de implantação

Pobre resposta endometrialEspessura endometrial < 6 mm

Prováveis causas:

- Dano permanente da camada basal

- Resistência endometrial a estrógenos

- Fluxo sanguíneo reduzido

Preparo endometrial em FIV Pobre resposta endometrial

- Aumenta fluxo sanguíneo uterino

- Aumenta espessura endometrial – associado a estrógeno

Citrato de Sildenafil – (viagra)

Óxido Nítrico

Relaxamento da Musculatura vascular

Potencializa o efeito do óxido nítrico sobre os vasos

Potente e seletivo inibidor da 5-Fosfodiesterase – que previne a quebra do cGMP

mediado pelo cGMP(guanyl monofosfato cíclico)

Espessura e padrão endometrial maior ( p< 0,0001 )Implantação e taxa de gravidez maior ( p< 0,22; p< 0,13 )

DUM

dias

USTV

12 13

TEC

Estrógeno (oral)

Progesterona (IM)

1 42 mg/dia

84 mg/dia 6 mg/dia

100 mg

USTV (>8mm)

50 mg/dia

2 mg/dia

Preparo endometrial em FIV Pobre resposta endometrial

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Implantação Embrionária

O processo de implantação requer a coordenação de um embrião apto, em fase de blastocisto, que irá se apresentar, aderir e invadir o endométrio receptivo, propiciando uma eficiente união do embrião com o útero

Aposição

Adesão

Invasão

IMPLANTAÇÃO

Preparo endometrial em FIV Falha de Implantação

Qualidade Embrionária Receptividade Endometrial

Janela de Implantação- Ambiente normalmente não receptivo ao embrião

- Curto período de Receptividade endometrial

- Entre os dias 20-24 do ciclo menstrual

Sucesso da Implantação

• Embrião de qualidade

• Endométrio preparado e no tempo certo – Receptivo

• Eficiente interação “crosstalk” Embrião - Endométrio

Receptividade Endometrial - Fatores

- Espessura endometrial - Padrão ecogênico endometrial - Fluxo sanguíneo endometrial e sub endometrial ( power doppler )

Marcadores morfológicos

Marcadores bioquímicos - Moléculas de adesão endometrial - Moléculas de anti-adesão endometrial - Citocinas endometriais - Fatores de crescimento - Marcadores imunológicos endometriais - Glicodelina endometrial - IGF – Insulin like growth factor - LIF – Leukemia inhibitory factor

Expressão gênica

- Vários genes envolvidos

Aumento dos níveis de Citocinas pró-inflamatórias

Aumento Macrófagos e Células dendríticas

Mediada pela expressão de moléculas associadas com inflamação

Sucesso da gravidez é secundário a uma resposta inflamatória

TNFα Célula endometrial citocinas

Moléculas de adesão - SPP1Receptores – ITGB3 e CD44

Up regulation genes associados a implantação(CHST2; CCL4; GROA – Macrófagos derivados de monócitos) Gnainsky et al., 2015

Reproduction

Receptividade Endometrial - Resposta inflamatória

estímulo

atração

expressão

estímulo

diferenciação

express

ão

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Injúria Endometrial

• Aumento de recrutamento e expressão gênica de citocinas

• Moléculas de adesão e fatores de crescimento

• Maior infiltração de leucócitos deciduais e fatores relacionados a angiogênse

- Lesões controladas no endométrio – reação inflamatória local

- Estimula diferentes fatores que aumentam a receptividade uterina:

Modulação da expressão gênica de fatores requeridos pelo processo de implantação:

- Glicodelina A,

- LNα4 e ITGα6

- MP1

Barash et al., 2003; Zhou et al., 2008; Gnainsky et al., 2010;Nastri et al, 2012; Koot&Macklon, 2013

http://www.google.com.br/url?sa=i&rct=j&q=&esrc=s&source=images&cd=&cad=rja&uact=8&ved=0CAcQjRxqFQoTCIfnoY-qhccCFUMXkAodwngLWw&url=http://www.ipgo.com.br/novos-exames-era/&ei=emS7VYfCB8OuwATC8a3YBQ&bvm=bv.99261572,d.Y2I&psig=AFQjCNGfm_2q6O1JyznyY3izs8_R11-Zpg&ust=1438430572054052

Injúria Endometrial

- Biópsia ou Histeroscopia

- Ciclo prévio a FIV – fase lútea

Meta-análise - 7 estudos - 2062 participantes – Falha de Implantação recorrente - probabilidade 70% maior de ocorrer a gravidez - biópsia é melhor que histeroscopia

http://www.google.com.br/url?sa=i&rct=j&q=&esrc=s&source=images&cd=&cad=rja&uact=8&ved=0CAcQjRxqFQoTCK3b9bqqhccCFcSFkAodXegCYA&url=http://eutenhoendometriose.blogspot.com/2015/01/quais-os-principais-exames-que-devem.html&ei=1WS7Ve2cKcSLwgTd0IuABg&bvm=bv.99261572,d.Y2I&psig=AFQjCNGfm_2q6O1JyznyY3izs8_R11-Zpg&ust=1438430572054052

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Injeção intra uterina de células autólogas de sangue periférico (PBMC)

PBMC ( Peripheral Blood Mononuclear Cells )

- Sistema endócrino – papel principal no preparo do endométrio para implantação

- Sistema imunológico – participação importante na implantação

Clarke, 1992; Morton, 1992 e 1998

Fatores secretados por uma gravidez inicial, por um embrião:- influencia a função das células do sistema imunológico- eventos relacionados a desenvolvimento e implantação do embrião

Células do sistema imunológico promovem diferenciação endometrial parainduzir a implantação.

Fujita, 1998

Células do endométrio incubadas com PBMC promoveram a adesão de células esferóides (BeWo).Kosaka, 2003

PBMC de mulher grávida – derrame e invasão de Murina dos blastocistos, e invasão de “células BeWo” in vitro. Efeitos maximizados pelo HCG.

Egawa, 2002

HCG estimula a produção de Quimiocinas pelas PBMC

- Sistema imunológico materno suporta implantação embrionária- HCG induz mudanças funcionais nas PBMC, para facilitar a implantação embrionária

Kosaka, 2002

Fujiwara, 2006

Estudos “In Vitro” – PBMC de mulheres grávidas aumentou a produção de P4pelas células do corpo lúteo. E promoveu processo de invasão dos embriões.

HCG Quimiocinas ( PBMC ) Incremento dos efeitos na Invasão

Amostra de sangue e isolar Mononulear Cells ( 1x107 ) – centrifugação

Lavar 4 vezes com RPMI 1640

Suplementar com 10% SPS

Incubar na presença de 5 UI/ml de HCG – por 48 horas

No dia da aspiração de óvulos e/ou início da P4

Nova amostra de sangue – 48 horas após aspiração de óvulos

Isolar Mononulear Cells ( 1x107 ) – centrifugação

Juntar com as células já incubadas há 48 horas – 2x 107/ 200 mcl

Colocar na cavidade uterina com cateter de transferência – dia 2

TEC

DIAS 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 19

ESTRÓGENO TRANSDÉRMICO 100 µg

1 4 dias

21º dia

(opcional )

US

HCG

FSH

US

ASP

PROGESTERONA 600 mg/dia

FRES

CO

US

TRANSF

US

INJ.

Tx de Gravidez clínica

Tx de Implantação

TEC – 253 ciclos – sem gravidez em ≥ 1 ciclo de FIV

Número de ciclos (n)

PBMC controle

83 170

34,9 % 32,9 %

21,6 % 21,1 %

PBMC controle

RIF - ≥ 3 ciclos de FIV

42,1 % 16,7 %

25,0% 9,4%

55 96

Okitsu et al., 2011 J Reprod Immunol.

HCG• Up-regulation da expressão dos genes - diferenciação das células do estroma endometrial em decídua.- Prolactina

- Proteína 1- ligadora de fator de crescimento semelhante a insulina ( IGFBP-1 )- Fator estimulante da colônia de macrófagos- Fator inibitório de Leucemia

Efeito sistêmico e local no micro ambiente: Embrião-Endométrio

Preparo endometrial em FIV HCG

Casper e cols., 1983Lancet

-Trabalho randomizado pacientes inférteis que realizaram AID melhores taxas de gravidez – grupo com HCG pós-ovulatório

P4

• HCG estimula a produção de Quimiocinas pelas PBMC

http://www.google.com.br/url?sa=i&rct=j&q=&esrc=s&source=images&cd=&cad=rja&uact=8&ved=0CAcQjRxqFQoTCPvi8-LyoMcCFciVkAod_XgHQA&url=http://www.grupoescolar.com/pesquisa/corpo-amarelo-ou-corpo-luteo.html&ei=idjJVbv6McirwgT98Z2ABA&bvm=bv.99804247,d.Y2I&psig=AFQjCNEdSgf2kn5O-oX8IqWFRcOHp--m6g&ust=1439377784776857

Decidualizaçãoe

Implantação

DUM

dias

USTV

12 13

TEC

Estrógeno (oral)

Progesterona (vaginal)

1 26 mg/dia

8

600 mg/dia

USTV (>8mm)

HCG ( 5000 IU ou 250 mcg )

HCG

Tesarik et al., 2003 Reprod Biomed Online

Aumento da taxa de implantação após HCG na fase depreparo em ciclos ED combinado com agonista do GnRH.

• TEC em pacientes com ciclos ovulatórios

• Suplementação com HCG desnecessária

• A própria concentração de LH é suficiente par ativar receptores de LH/HCG

Preparo endometrial em FIV HCG

Janela de Implantação

http://www.google.com.br/url?sa=i&rct=j&q=&esrc=s&source=images&cd=&cad=rja&uact=8&ved=0CAcQjRxqFQoTCNb-g97Wl8cCFYkWkAod3AANbg&url=http://pt.dreamstime.com/imagens-de-stock-janela-aberta-larga-image30678534&ei=LQPFVZa0LomtwATcgbTwBg&bvm=bv.99804247,d.Y2I&psig=AFQjCNHOHk7QMLcV3JC-w4rx0zicIz6wDg&ust=1439061140251206

http://www.google.com.br/url?sa=i&rct=j&q=&esrc=s&source=images&cd=&cad=rja&uact=8&ved=0CAcQjRxqFQoTCLzR1KzXl8cCFcIWkAod4YMJ8w&url=http://www.biologia.edu.ar/reproduccion/celula-madre.htm&ei=0gPFVbygKMKtwAThh6aYDw&bvm=bv.99804247,d.Y2I&psig=AFQjCNF9oCKrLHC0UoK5v8Q6jGvm__ZU5w&ust=1439061280457436

Preparo endometrial em FIV ERA

179 centros – 56 países

133290 ciclos de FIV – 39152 TEC

http://www.ivf-worldwide.com

Questionário baseado na prática clínica

Criopreservação - Descongelamento de embriões e

Preparo Endometrial

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