Aula 6 Cf1

22/06/2009 Antiinflamatórios caio.maximino@gmail.com

Antiinflamatórios

Aula 6

Programa• Conceito e vias da inflamação: Ácido araquidônico; Eicosanóides

(prostaglandinas e leucotrienos); adrenocorticoesteróides.

• Corticoesteróides endógenos: Síntese e funções; mineralocorticóides e glicocorticóides; papel na mediação da alostasia.

• Corticoesteróides sintéticos: Interação com receptores intracelulares, efeito sobre as vias de ácido araquidônico, efeitos colaterais.

• Antiinflamatórios não-esteroidais: Efeitos sobre as prostaglandinas, inibição da ciclooxigenase, aplicações clínicas

O conceito de inflamação

• Uma reação protetora, gerada por uma agressão ao tecido, levando ao acúmulo de fluidos e leucócitos com objetivos de destruir, diluir e isolar os agentes lesivos. As respostas inflamatórias se dão por mediadores químicos.

Componentes da inflamação aguda

• Resposta imunológica inata – liberação de autacóides, contração de arteríolas; formação de edema e exsudação local rica em mediadores químicos.

• Resposta imunológica adaptativa – ativação de células competentes contra possíveis patógenos na inflamação

Resposta imune inata

• Iniciada pelo reconhecimento de padrões moleculares associados a patógenos (PAMPs) por receptores de reconhecimento de padrão (Toll) nos macrófagos.

• A interação de um PAMP com um rcpt Toll faz com que a célula dendrítica ou o macrófago respondam imediatamente; vias de sinalização intracelular ativam a produção de citoquinas pró-inflamatórias, prostaglandinas e histamina.

Eventos locais que disparam a resposta inflamatória aguda

Resposta imunológica adaptativa

• Mediada por linfócitos.– Céls. B: responsáveis pela produção de

anticorpos.– Céls. T: importantes na fase de indução da

resposta imune e em reações imunes mediadas pela cél.

– Céls. NK: céls. linfóides especializadas que estão ativas na resposta inata.

Resposta imunológica adaptativa

Mediadores da inflamação: Histamina

• Age sobre rcpts H1, H2 ou H3 nas céls.-alvo.

• Estimula secreção gástrica (H2)

• Contrai musculatura lisa, com exceção de musculatura vascular (H1)

• Estimulação cardíaca (H2)

• Vasodilatação (H1)

• Aumento da permeabilidade vascular (H1).

Mediadores da inflamação: Eicosanóides

• Mediadores derivados dos fosfolípídeos de membrana.

• Sintetizados a partir do ácido araquidônico diretamente (a partir da fosfolipase A2) ou indiretamente (em um processo q envolve a fosfolipase C e a DAG-lipase).

• Prostanóides (prostaglandinas e tromboxanas): produtos da oxidação do araquidonato a partir das ciclooxigenases.

(Lüllman et al., 2004)

Prostaglandinas

PGI2 PGE1 PGE2 TXA2

PGF2α

Prostaglandinas estáveis

• “A PGE1 é responsável pela manutenção fisiológica da estrutura de órgãos-chave como a mucosa GI, onde age como um inibidor da secreção de ácido gástrico. Também relaxa a musculatura lisa vascular.

• A PGE2 e a PGF2α são mediadores do processo inflamatório. Também sensibilizam os receptores periféricos de dor e causam uma contração seletiva da musculatura lisa (...). A PGE2 causa vasodilatação como parte da resposta inflamatória e também broncodilatação. A prostaglandina F2α causa tanto broncoconstrição quanto vasocontrição. Ambos os eicosanóides aumentam a motilidade gastrointestinal” (Shellack, 2005)

Prostaciclinas

• Ativam a adenilato ciclase, produzindo um efeito vasodilatador.

• Impedem a agregação de plaquetas em circunstâncias normais.

• “Importantes para a manutenção da permeabilidade do canal arterial até o momento em que o seu fechamento é necessário ou desejável” (Shellack, 2005)

Tromboxana A2

• “Encontrada em plaquetas sangüíneas, onde seu papel é promover a agregação plaquetária. Ela também causa vasoconstrição e, portanto, produz efeitos opostos aos da PGI2” (Shellack, 2005)

Isoformas da ciclooxigenase

• COX-1: presente na maioria das células do organismo; cataliza a formação dos eicosanóides que estão envolvidos na manutenção.

• COX-2: responsável pela inflamação; induzida por gatilhos inflamatórios como hipóxia celular e dano tecidual.

• COX-3: provável isoforma encontrada no SNC (inferida por modus tollens: como o paracetamol não inibe nenhuma das outras isoformas, postulou-se a existência da COX-3).

Isoformas da ciclooxigenase

Leucotrienos

LTC4 LTD4 LTE4 Outros

Leucotrienos, asma e rinite

Gatilhos alergênicos

Liberação LTC4, LTD4 e LTE4

LTs ligam-se a rcpts CysLT1

BroncoconstriçãoInflamação

das vias aéreas

EdemaAumento na

viscosidade da mucosa bronquial

Mediadores da inflamação: PAF• PAF = platelet-activating factor, fator ativador de plaquetas.

• Liberada e ativada, a partir de células inflamatórias, pela fosfolipase A2.

• Age sobre rctps específicos nas céls.-alvo.

• Produzem vasodilatação, aumento na permeabilidade vascular, quimiotaxia e ativação de leucócitos, ativação e agregação de plaquetas, e contração da musculatura lista.

• Têm sido implicadas na hiper-responsividade brônquica e na fase tardia da asma.

Glicocorticóides: Mecanismos de ação

A. Mecanismo de trans-ativação básica: Maquinaria de transcrição opera em nível baixo; o complexo ligante-rcpt liga-se a um ou mais elementos de resposta a glicocorticóides (GREs) ‘positivos’ dentro da seqüência promotora, sobre-regulando a transcrição.

B. Mecanismo de trans-repressão básica: Maquinaria de transcrição ativada constitucionalmente por fatores de transcrição (TF); o complexo ligante-rcpt liga-se a um GRE ‘negativo’ (nGRE), deslocando esses fatores e ↓ a expressão gênica.

C. Mecanismo de transcrição precoce: A transcrição é conduzida, em altos níveis, pelos fatores de transcrição Jun e Fos, ligados ao sítio regulatório AP-1. Esse efeito é reduzido na presença do GR.

D. Mecanismo de fator nuclear kB: Os fatores de transcrição P65 e P50 ligam-se ao sítio NFkB, promovendo a expressão gênica; esse mecanismo é bloqueado na presença do GR, que liga-se aos fatores de transcrição e bloqueia suas ações.

Glicocorticóides: Mecanismos de ação

Glicocorticóides exógenos

Ações antiinflamatórias e imunossupressoras dos glicocorticóides

• Inibição da transcrição de genes para a COX-2, citocinas e interleucinas, moléculas de adesão celular, e forma indutível da óxido nítrico sintase.

• Bloqueio da indução do gene de osteocalcina em osteoblastos, modificação da transcrição de genes da colagenase (efeitos mediados pela vitamina D3).

• Aumento da síntese e liberação de anexina-1 (que apresenta efeitos antiinflamatórios na liberação de mediadores, e podem mediar o feedback negativo no hipotálamo e glândula pituitária anterior).

Comparação de propriedades farmacológicas dos glicocorticóides

Composto Potência antiinflamatória

Potência na retenção de Na+

Duração da ação

Cortisol 1 1 Curta

Cortisona 0.8 0.8 Curta

Prednisona 4 0.8 Intermediária

Prednisolona 4 0.8 Intermediária

Betametasona 25 0 Longa

Dexametasona 25 0 Longa(Rang et al., 2007, tab. 28-2)

Efeitos dos glicocorticóides

Liberação de cortisol e sua inibição por glicocorticóides

22/06/2009 Antiinflamatórios caio.maximino@gmail.com(Lüllman et al., 2004)

Antiinflamatórios não-esteróides

• Principais efeitos: analgésicos, antipiréticos, antiinflamatórios – que inibem mais a COX-1, que a COX-2

• Aspirina e outros salicilatos • Ibuprofeno e similares

– Mais efeitos colaterais sobre a mucosa gástrica e agregação placentária

– que inibem mais a COX-2 que a COX-1• Meloxicam e afins

– Menos efeitos colaterais

– Inibidores seletivos da COX-2• Parecoxib

Aspirina e outros salicilatos e analgésicos antipiréticos

• Aspirina e salicilatos, ibuprofeno e similares– Antitérmicos– Analgésicos– antiinflamatório– Aumento da ventilação– Aumento do tempo de sangramento

• Paracetamol– Antitérmicos– Analgésicos– Potencialmente nefrotóxico

Antiinflamatórios não-esteróides e inbição das COX

Efeitos adversos dos AINEs

• Inibidores não-seletivos:– Danos na mucosa gástrica– Nefropatia– Diminuição na excreção de NaCl e H2O– Aumento na PA– Diminuição na cicatrização/coagulação– Diarréias– Motilidade uterina afetada

• Inibidores da COX-2– Todos esses efeitos, com menor dano gástrico

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