PRINCÍPIOS GERAIS DA TERAPIA ANTIMICROBIANA

Farmacêutica Amanda Valle Pinhatti

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Antimicrobianos: compostos sintéticos ou naturais capazes de destruir ou inibir agentes infecciosos.

- antibacterianos;- antifúngicos; - antiprotozoários;- anti-helmintícos;- antivírais.

Antibacterianos:

- antibióticos: produzido por alguns microorganimos- químicos: produtos naturais, sintéticos ou semi-sintéticos.

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Histórico antimicrobianos

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1860- Joseph Lister- fenol em instrumentação cirúrgica

1889- Czech,Honl,Bukovsky- uso tópicos de bactérias e fungos

1909- Paul Ehrlich- salvarsan (composto arsênico)-sífilis

1929- Alexander Fleming*- penicilina

1932- Gerhard Domagk* -prontosil (sulfonamida)

1936- uso clínico da sulfonamida

1939- aparecimento de resistência bacteriana

1940- H. Florey* & E. Chain* -utilização da penicilina

1944- Selman Waksman *e Albert Schatz- estreptomicina

1945- Edward Abrahan- isolamento cefalosporina C

1946- Selman Waksman - isolamento neomicina

1947- Cloranfenicol, o primeiro antibiótico de amplo espectro

1960- Descobre-se as cefalosporinas

1962- George Y. Lesher descobre o ácido nalidíxico durante a síntese de cloroquina

Anos 70 -Novas quinolonas (ácido pipemídico, ácido oxolínico e cinoxacino)

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•Histórico antimicrobianos

CARACTERÍSTICAS DO ANTIMICROBIANO IDEAL

• Ação bactericida;

• Espectro o mais específico possível;

• Menor MIC;

• Menos tóxico;

• Maior nível no local da infecção;

• Melhor comodidade posológica;

• Compatível com o estado clínico do paciente;

• Mais barato. 5

CLASSES DE ANTIBIÓTICOS

•Penicilinas (1°, 2°, 3° e 4° geração)

•Cefalosporinas (1°, 2°, 3° e 4° geração)

•Aminoglicosídeos

•Tetraciclinas

•Sulfonamidas

•Macrolídeos

•Fluoroquinolonas

•Outros: clorafenicol, clindamicina, metronidazol, vancomicina

Dica site!

http://www.anvisa.gov.br/servicosaude/controle/rede_rm/cursos/rm_controle/opas_web/modulo1/conceitos.htm

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TIPOS DE BACTÉRIAS

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Estima-se que o corpo humano que contém cerca de 10 trilhões de células seja rotineiramente portador de aproximadamente 100 trilhões de bactérias.

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MECANISMOS DE DEFESA DOS HOSPEDEIRO

Sistema imune

• Imunocompetente

• Imunodeprimido

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FATORES LOCAIS

Pus – fagócitos, restos de fibrina e proteína (liga-se aos Aminoglicosídeos c/redução da ativ. antimicrobiana)

Hematomas infectados – acúmulo de hemoglobina (ligação às penicilinas e tetraciclinas podendo reduzir a eficácia de fármacos)

Abcessos – pH baixo

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•MIC= concentração mínima capaz de inibir multiplicação bacteriana

•MBC=concentração mínima capaz de eliminar culturas já existentes

Correlaciona-se a MIC com concentrações plasmáticas obtidas em esquemas

posológicos factíveis e não tóxicos, afirmando-se que há sensibilidade quando

MIC for inferior a essas concentrações.

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PARÂMETROS FARMACOCINÉTICOS

Efeito pós-antibiótico

•Antibióticos com alta relação Cmax./MIC inibem a multiplicação

bacteriana mesmo após a queda da [ ] abaixo da MIC por tempo prolongado. Aminoglicosídeos e fluoroquinolonas.

•Antibióticos com parâmetros farmacocinéticos/farmacodinâmicos tempo dependentes, como os betalactâmicos são desprovidos de

efeito pós-antibiótico.

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PARÂMETROS FARMACOCINÉTICOS

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PARÂMETROS FARMACOCINÉTICOS

• Terapia bem sucedida: atividade antimicrobiana sem toxicidade significativa para o hospedeiro

• Distribuição: chegada no local de ação

• Via de administração: oral/ iv/ im

• Excreção: principal renal*

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*Pode haver eliminação pelo leite, pouco importante como via de eliminação, mas de interesse pela possibilidade de causar efeitos no lactante

PARÂMETROS FARMACOCINÉTICOS

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As inúmeras classes existentes atualmente são classificadas de acordo com sua potência, que depende da concentração do fármaco que chega ao microorganismo, bem como a sensibilidade deste.

PARÂMETROS FARMACOLÓGICOS

Bacteriostática: controla o crescimento bacteriano ao inibir sua multiplicação.

A eliminação do microorganismo depende da imunidade do paciente. Ex.: sulfonamidas, clorafenicol, tetraciclinas e nitrofurantoína

Bactericida: inativa e destrói os microorganismos. Ex.: aminoglicosideos, quinolonas, penicilinas e cefalosporinas

Espectro de ação dos antibióticos

•Pequeno espectro: atuam em um tipo ou um grupo limitado de microrganismos. Ex.: isoniazida é ativa somente contra micobactérias

•Espectro ampliado: eficazes contra Gram-positivos e contra um significativo número de bactérias Gram-negativos. Ex.: ampicilina (age contra Gram-positivos e alguns Gram-negativos).

•Amplo espectro: afetam ampla variedade de espécies microbianas. Ex.: cloranfenicol

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PARÂMETROS FARMACODINÂMICOS

MECANISMOS DE AÇÃO

1. Agentes que inibem a síntese da parede celular

2. Agentes que atuam diretamente sobre a membrana celular (aumenta permeabilidade)

3. Agentes que afetam a função ribossomal/síntese proteica

Inibição reversível (bacteriostáticos)Inibição irreversível (bactericida)

4. Agentes que afetam metabolismo de ácidos nucléicos

5. Agentes antimetabólitos18

CLASSIFICAÇÃO MECANISMO DE AÇÃO

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Componentes da Parede Celular Bacteriana

PEPTIDEOGLICANO PEPTIDEOGLICANO (procariotos)(procariotos)

Polímero complexo responsável pela rigidez da parede bacteriana

Esqueleto formado por dois carboidratos unidos alternadamente:

→N-ACETILGLICOSAMINA (NAG)

→ÁCIDO N-ACETILMURÂMICO (NAM)

Grupo carboxil de cada molécula NAM liga-se a um tetrapeptídeo

1. Agentes que inibem a síntese da parede celular

( Bactericidas)

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GRAM +

GRAM-

1. Agentes que inibem a síntese da parede celular

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2. Agentes que atuam diretamente sobre a membrana celular (aumenta permeabilidade)(bactericidas)

•Polimixinas: Ligam-se à membrana, entre os fosfolipídeos, alterando sua permeabilidade (detergentes). São extremamente eficientes contra Gram negativos, pois afetam tanto a membrana citoplasmática como a membrana externa.

• Ionóforos: Moléculas hidrofóbicas que se imiscuem na membrana citoplasmática, permitindo a difusão passiva de compostos ionizados para dentro ou fora da célula.

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3. Agentes que afetam a função ribossomal/síntese proteica(bactericida /bacteriostático)

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4. Agentes que afetam metabolismo de ácidos nucléicos

•Inibição da síntese de nucleotídeos

•Alterando pareamento de bases no molde

•Inibindo a DNA ou a RNA polimerase

•Inibindo a DNA girase

•Efeito no próprio DNA

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5. Agentes antimetabólitos

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RESISTÊNCIA ANTIMICROBIANARESISTÊNCIA ANTIMICROBIANA

RESISTÊNCIA ANTIMICROBIANA

1.Resistência natural (intrínseca)

2.Resistência fisiológica( biofilmes)

3.Resistência adquirida

• Mutação

•Pela transferência dos genes da resistência entre as bactérias

(usualmente nos plasmídeos);

•Pela transferência dos genes da resistência entre os elementos genéticos

no interior da bactéria, nos transposons.28

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•1- Inativação enzimática do antibiótico

•2- Alteração do local-alvo ou receptor de ligação

do antibiótico

•3- Alteração da permeabilidade celular ao

antibiótico

•4- Desenvolvimento de uma via alternativa à

inibida pelo antibiótico

•5- Produção de um metabólito antagonista do

antibiótico

•6-Mecanismo de efluxo

Inativação de antibióticos B-lactâmicos

•Penicilinas e cefalosporinas

•Estrutura Básica: anel -lactâmico

•1- Inativação enzimática do antibiótico

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Sítio de clivagem pela penicilase bacteriana ou por ácido

A natureza do grupamento R determina a estabilidade frente a hidrólise ácida ou enzimática e tem influência sobre o espectro antibacteriano

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RESISTÊNCIA ANTIMICROBIANA ANTIMICROBIANA

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CONTROLE DE INFECÇÃO HOSPITALAR

USO CORRETO DOS ANTIMICROBIANOS

A terapia com antimicrobianos deve ser individualizada, levando-se em consideração:

•A situação clínica do paciente

•As informações microbiológicas

•Considerações farmacológicas

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Características do paciente: idade, função renal e hepática,

estado imunológico, localização do processo infeccioso, terapia

prévia com antimicrobianos, gravidez/lactação e sensibilidade

do paciente;

Agentes etiológicos que envolvem a análise do antibiograma e os prováveis mecanismos de resistência;

Propriedades dos antimicrobianos como a farmacocinética e a farmacodinâmica, mecanismo de ação, sinergismo ou antagonismo, toxicidade, interação medicamentosa e custos.

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USO CORRETO DOS ANTIMICROBIANOS

ESCOLHA EMPÍRICA DO ANTIMICROBIANO

•Trata-se realmente de uma infecção bacteriana?

•É uma infecção comunitária ou hospitalar?

•Qual o foco?

•Qual a faixa etária do paciente?

•Quais as condições predisponentes?

•Qual a gravidade da infecção?

•Como estão as funções hepática e renal?

•Em paciente do sexo feminino, verificar gravidez.

•Indica-se uma cobertura antimicrobiana ampla contra os patógenos mais prováveis

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TERAPIA ESPECÍFICA

• Após identificação do microrganismo*• Fármaco de espectro estreito • Baixa toxicidade sempre que possível

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•ESBL: Extended Spectrum Beta-Lactamase

•Staphylococcus produtor de Beta-lactamase •MRSA: Staphylococcus aureus resistente à meticilina (oxacilina)•VRE: Enterococcus resistente à vancomicina•HLAR: altos níveis de resistência a aminoglicosídeosGentamicina: HLGR; Estreptomicina: HLSR; Kanamicina – HLKR •Altos níveis de resistência a macrolídeos em estreptococos•Altos níveis de resistência à penicilina em S. pneumoniae•Baixos níveis de resistência à penicilina em S. pneumoniae

Antibiograma

USO DE TESTES LABORATORIAIS

Teste de sensibilidade a agentes antimicrobianos

•Coloração Gram

•Teste de difusão em disco

•Teste de diluição em agar ou caldo

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USO DE TESTES LABORATORIAIS

USO DE TESTES LABORATORIAIS INDIRETOS

• Leucócitos: normal 4.500 →10.000 cel/mm

• Neutrófilos (70% ) > imaturos / total (desvio a esquerda)= infecção bacteriana

• Eosinófilos > infecções parasitárias e alergias

• Linfócitos β > produção anticorpos

• Linfócitos T > imunidade celular ( vírus e tumores)

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TERAPIA PROFILÁTICA

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•Pré-transplante por exemplo: rifampicina para pessoas expostas a meningite meningocócica

•Uso de trimetoprima + sulfametoxazol para infecções urinárias recorrentes por E.colli

•Risco de endocardite : em mucosas, queimados , portadores de prótese ou marca-passo ( ex.: vancomicina )

•Corte cirúrgico : no ato cirúrgico- utilização discutível : (ex.: cefalosporina )

Estudo têm demonstrado que a profilaxia antimicrobiana em dose única é tão eficaz quanto a administração por tempo prolongado, sendo evidentes as desvantagens da maior exposição à toxicidade das drogas

USO INCORRETO DE ANTIMICROBIANOS

•Tratamento de infecções não-responsivas

Doenças produzidas por vírus são autolimitadas (ex: caxumba, sarampo, 90% das infecções das vias aéreas superiores- uso de antimicrobianos é ineficaz

• Posologia inadequada

Doses excessivas

Doses sub-ótimas (seleção de microorganismos resistentes)

•Terapia da febre de origem indeterminada

Antimicrobiano não é antipirético

febre – associada a infecções virais indefinidas ou febre persistente por longo período – tuberculose, vários tipos de câncer, distúrbios metabólicos

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ANTIMICROBIANOS COMBINADOS(sinergismo)

Vantagens:

• Prevenção de emergência de resistência

• Tratamento de infecções polimicrobianas

• Bloqueio de dois pontos de uma mesma via

Desvantagens:

• Risco de toxicidade

• Antimicrobianos desnecessários (resistência)

• Maior custo p/ paciente

• Antagonismos de efeito (bacteriostático x bactericida)44

EFEITOS ADVERSOS

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•Efeitos tóxicosConcentrações superiores à terapêutica .

Ex.: aminoglicosídeos com baixo índice terapêutico

•Efeitos colateraisEx. dor epigástrica por efeito irritativo –tetraciclina e eritromicina

•Efeitos secundáriosSuperinfecção por desequilíbrio da flora normal ou lise de microrganismos

•Reações de hipersensibilidadeIndependente da dose e de difícil previsibilidade

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BIBLIOGRAFIA:

• HITNER,H.; NAGLE, B. Phamacology. 6ª ed. New York: McGraw-Hill, 2012.

•FUCHS, F.D.; WANNMACHER, L. Farmacologia Clínica. Fundamentos da terapêutica racional. 4ª ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2010.

•RANG, H.P.; DALE, M.M. Farmacologia. 6ª ed. Rio de Janeiro: Editora Elsevier, 2008.

•SCHENKEL, E.P; MENGUE, S.S.; PETROVICK, P.R. Cuidado com os medicamentos. 4ª ed. Porto Alegre: Editora da UFRGS, 2004

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amandapinhatti@gmail.com