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ETIOLOGIA DEL CANCER
García Fajardo Adriana
Gómez Mendoza Gertrudis del Pilar
Guevara Gutiérrez Cesar Augusto
Valle Chantack Ruben
ETIOLOGIA DEL CANCER
VIRUS RNA
INTRODUCCION
1:7 cánceres humanos son producidos por infecciones viricas.
80% secuela de infección de DNA virus: virus hepatitis B y VPH.
RETROVIRIDAE:
FLAVIVIRUS: cirrosis y CHC
• Oncovirinae
• Spumavirinae
• Lentivirinae
HTLV-I
HTLV-II
Virus tumorales de tipo de C de mamiferos
Virus de la leucemia
Sarcoma aviarHIV
GENETICA DE LOS RETROVIRUS: ACCESO SELECTIVO A LOS GENES QUE CONTROLAN EL
CRECIMIENTO CELULAR
Genoma de RNA que se replica a traves de un intermediario de DNA.
RNAMonocatenario
DNABicatenario
Transcriptasa Inversa
HUESPEDHUESPED
Integración
PROVIRUSPROVIRUS
MECANISMO DE ONCOGÉNESIS
Dos tipos de mecanismos transformadores:
Transformación aguda: RSV
Transformación lenta: HTLV-I y leucosis aviar.
*Los retrovirus transformadores no son citopáticos.
Los viriones infecciosos producen un solo provirus: PSEUDODIPLOIDIA
La inserción genómica estable favorece los tres principales mecanismos que
utilizan los retrovirus para participar en el proceso de malformación maligna:
CAPTURA DE PROTOONCOGENES Los retrovirus con capacidad de
transformación aguda incorporan y transfieren o transducen dentro de la célula, material
genético celular.
MUTAGENESIS POR INSERCION Alteración de la cis de la expresión de genes
celulares.
Los productos proteícos víricos median la actividad transformadora en trans por su
acción sobre genes distantes
RETROVIRUS TRANSDUCTORES (CON CAPACIDAD DE TRANSFORMACION AGUDA)
Virus del sarcoma de Rous
• único retrovirus con capacidad de replicación autónoma y portador de oncogenes competentes
PROTOONCOGENES: regulan el crecimiento y desarrollo de la célula.
*RSV (v-src)
Captura de genes por retrovirus transductores
Los v-oncs retrovíricos:
• son indispensables para la replicación del virus.
Los retrovirus proporcionan acceso a los genes.
La transducción retrovirica es un mecanismo por el cual se producen cambios oncogénicos en los
protooncogenes.
70 protooncogenes
ONCOGENES
productos oncoproteicos
Actúan
Carácter dominate
GENES ONCOSUPRESORES
Carácter recesivo
PROTOONCOGENES
Codifican
Factores de crecimientoProteína quinasas
Reguladores de transcripciónProteínas transmisoras de señales
Mecanismo de la transducción
Formas aberrantes
RETROVIRUSRETROVIRUS
Genes celulares
PIRATERIA MOLECULAR ACCIDENTAL
fenotipo maligno dominante
CELULACELULA
Tasas de mutación del virus de RNA
La transferencia de secuencias celulares del genoma huésped al genoma de un virus de RNA
tiene consecuencias graves.
Las tasas de mutación puntual de los virus RNA son mayores un millón de veces aprox. que las
del DNA celular.
Los org eucariotes y virus DNA han adquirido mayor fidelidad de copiado para evitar errores
catastróficos.
RETROVIRUS ACTIVADORES EN CIS (TRANSFORMANTES LENTOS): MUTAGENESIS
POR INSERCION
La inserción genómica de unLa inserción genómica de un PROVIRUS:PROVIRUS:
• carcinogénica
• originar actividad aberrante de los genes celulares adyacentes.
Capacidad oncogenicaPROTOONCOGENESRETROVIRUSRETROVIRUS
•Proceso mas comun de transformacion en la naturaleza.
Los retrovirus son llamados:VIRUS TUMORALES CRONICOS O
DE ACCION LENTA
Se caracterizan por largos períodos de latencia entre la infección y la carcinogénesis.
Activan
RETROVIRUS ACTIVADORES HUMANOS EN TRANS
HTLV-I aislado en un paciente con Leucemia de células T de adulto (ATL)
Posible etiología infecciosaDemostrando seropositividad en un 100%
Transmisión: • uso de jeringuillas• lactancia• transmisión sexual del hombre a la mujer
* El riesgo no se relaciona con factores ambientales de las zonas endemicas.
Ciclo de vida del HTLV-I y leucemogénesis
HTLV-I:
Estructura genética compleja.
No codifica oncogenes derivados del huesped.
Codifica factores transactivos no presentes en los viriones.
Trópico para los linfocitos TCD4+.
Induce la formación de sincitios en cultivos de cel T.
Se asocia a neuropatologías.
Presenta mecanismos de transmisión similares al HIV.
No se asocia a una marcada deficiencia inmunocelular.
El virus utiliza un receptor no identificado y distinto al CD4 para penetrar en las células.
HTLV-I:
Lentivirus:
Se duplican a niveles muy altos dentro de los huéspedes.
Evitan los sistemas inmunes.
Infectan linfocitos y macrófagos.
Son citopaticos o degenerativos que transformantes para las células diana.
Producción diaria media 1010 viriones.
Tiempo de generación vírica de 2,6 días.
Las mutaciones puntuales pueden ocurrir una o más veces al día en una persona infectada.
Variabilidad genética es dentro de un mismo paciente como en distintos pacientes y regiones geográficas.
HIV-I:
HTLV-I:
Transmisión acelular
Eficiencia de transmisión endémica
Transmisión a traves de la placenta:
HIV 30% : HTLV-I 1%
Transmisión postnatal:
• Leche materna.
Transmisión sexual:
• Semen.
HTLV-I:
Defensas inmunes
Evación
ESTADO LATENTE Duplicación del Provirus
Favorece la amplificación acelerada de cel que
contienen DNA provirico
Carga de viriones
Carga virica con la edad
HTLV-I:
En algunos casos el proceso da a lugar una leucemia.
Estado de PORTADOR ASINTÓMATICO.
La ATL afecta 1-4% de los individuos infectados.
Período de incubación de 20-30 años.
Modelos de transformación por el HTLV-I
2 ORF gag pol env TaxRex
• Acumulación citoplasmatica de mARNs.
• Inhibe a sí mismo y a Tax.
• Importante para la latencia.
Transactiva a promotores celulares. Estimulación de replicación autoclonal. Transactiva la expresión de gran numero de genes:
• IL-2• GM-CSF• Protooncogenes c-fos y c-sis• HLA I• vimentina• TNF
Tax:
Inhibe la expresión DNA polimerasa
Ruta de transmisión de señales Jak-Stat.
Estimulación mitógenica por las proteínas de los viriones.
Caracterísitcas clínicas, diagnóstico y tratamiendo de las ALT
Infiltración a diversos órganos:
Supervivencia media: meses
Edad media de afectación: 58 años
Hombre:mujer 1,4:1
Predomina linfoma de cel T leucémico o no hodkiniano.
• Ganglios linfaticos• Hígado• Bazo• Piel• Pulmones
Estadios:
Diagnostico Diferencial:
Tratamiento:
• Agudo• Crónico• Ardiente• Linfomatoso
HIPERCALCEMIA
• Micosis fungoide• Sx de Sezary•Enfermedad de Hodking• Leucemia Linfocitica crónica de cel T
• Zidovudina • Interferon .
HTLV-II:
Emparentado con el HTLV-I.
Trópico para el grupo CD8+.
No hay relación con enfermedad humana.
ETIOLOGIA DEL CANCER
VIRUS DNA
Virus relacionados
Hepadnavirus (HBV)
Papilomavirus (HPV)
Virus de Epstein Barr (EPV)
Familia Tipo Tumor Humano Cofactores
Hepadnavirus HBV CHCAflatoxina, alcohol,
tabaco
Hepatotropicos HCV CHC -
Herpes virus EBV
Linfoma de Burkit
Linfoma inmunoblastico
Carcinoma nasofaríngeo
Enf. De Hodgkin
Malaria
Inmunodef.
Nitrosaminas
HHV 8Sarcoma de Kaposi
Linfoma de cav. corporalInfección por HIV
PapilomavirusHPV
16, 18, 33, 39
Cánceres anogenitales y cánceres de vías respiratorias sup.
Tabaco
HPV 5, 8, 17
Cáncer de piel
Trastornos genéticos,
radiación solar inmunosupresión
Virus humanos con propiedaes oncogénicas
Hepadnavirus
Virus de la Hepatitis B crónica
Infección crónica con BHV: 100 veces mas riesgo de
Carcinoma Hepatocelular (CHC)
Hepadnavirus
Infecciones por HBV 95% remiten espontáneamente
Desaparece el virus del hígado y sangre Inmunidad duradera
5% no remite
Infección hepática persistente
Viremia
Mas riesgo de CHC
El daño a los hepatocitos
Es por las respuestas inmunes del huésped
Desencadenadas por el reconocimiento de los antigenos víricos presente en la superficie
de las células infectadas
Hepadnavirus
Lesiones hepatocelulares
Clave en patogénesis de CHC
Desencadenan
RESPUESTA PROLIFERATIVA
Hepadnavirus
Req
uisi
to p
ara
la
carc
inog
enes
is
Aumenta la probabilidad de errores durante la
replicación
Perdida de control normal de crecimiento celular
Virus de mamíferos
Región codificadora adicional (ORF X)
Codifica una pequeña proteína reguladora (proteína x)
En ratones transgénicos
Células con expresión de ORF X la frecuencia de CHC es mayor
HepadnavirusEstudios...
Necesita cambios genéticos para la perdida
del control normal de crecimiento
El CHC aparecía hasta la edad adulta
ORF codifica una pequeña proteína reguladora (proteína x)
Se une al producto del gen oncosupresor p53 e inactivarlo (NO CONFIRMADO)
Parece estimular rutas de transducción de señales
Activador nuclear de la transcripción
HepadnavirusEstudios...
Papilomavirus
Presente en muchas especies Virus DNA 77 tipos de HPV Son muy específicos Inducen tumores epiteliales y
fibroepitetiales de cel escamosas
HPV tiene un tropismo específico por las células escamosas epiteliales y
solamente estas células les permiten desarrollar todo su ciclo productivo
Papilomavirus
Estrato basal Membrana basal
Estrato superficial
Estrato intermedia
Estrato parabasal
HPV tiene un tropismo específico por las células escamosas epiteliales y
solamente estas células les permiten desarrollar todo su ciclo productivo
Papilomavirus
Células básales
Únicas capaces de soportar la síntesis de DNA celular y
sufrir división
El virus tiene que infectar a las células
basales
Lesión persista
GENOMA DE HPV
Papilomavirus
Región temprana (E)
• Codifica proteínas víricas
• Regulación de la trascripción
• Transformación celular
Región tardía (L)
• Codifica proteínas de la cápsida vírica
Estudios de la capacidad transformadora de HPV se centran en el 16 y 18
(relacionado con el CA CU)
Papilomavirus
Expresión simultanea de E6 y E7
Inmortalización de cel humanas
(queratinocitos humanos) que son los huéspedes normales de HPV
HPV Cánceres Otros factores
HPV 5, 8Cáncer de piel en
pacientes con EV o inmunosuprimidos
-
HPV 16, 18, 31, 33
Cánceres anogenitales Tabaco
HPV 6, 11 de bajo riesgo
NO CANCER
Verrugas genitales
Papilomas faringeos
Displasias bajo riesgo
-
HPV asociado a lesiones que pueden progresar a Cáncer
Papilomavirus
EV: Epidermodisplasia verruciforme
Primeras evidencias de que los HPVs estaban relacionados con CA procedierón
de estudios en paciente con Epidermodisplasia verruciforme (EV)
Papilomavirus
Desarrollaban múltiples cánceres de piel
Se relacionaba con:
Deterioro de la inmunidad celular
Zonas expuestas al sol
HPV 5 y 8
Verrugas genitales
Condiloma acuminata (CAc)
Lesiones intraepiteliales escamosas (SIL)
Papilomavirus
Los genomas de estos están en el 90% del CAc
La conversión a Carcinoma de cel escamosas es rara
HPV 6 y 11
La mayoría de los carcinomas cervicales y otros carcinomas del tracto genital
son negativos a HPV 6 y 11
Papilomavirus
Carcinoma
cervical
Papilomavirus
Demostró cambios morfológicos en el frotis vaginal
En donde se diagnostico la célula característica
COILOCITO
HPV
Promiscuidad sexual
Inicio precoz de actividad sexual
Mala higiene
La biopsia muestra un epitelio escamoso con presencia de coilocitos con nucleos irregulares (encuadre).
HPV DE BAJO RIESGO
6 y 11
Verrugas venereas
Papilomavirus
HPV DE ALTO RIESGO
16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 56
Lesiones intraepiteliales escamosas
(NIC y NIP)
Carcinona de cervix
Papilomavirus
Papilomavirus
Existen alrededor de 20 HPV relacionados con CA Cervical
HPV 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58
Se relacionan con el 90% de los NIC de grado alto y CA (1)
HPV 16 es el tipo más frecuente en el CA invasivo y NIC 2 y 3
(1) BEREK JONATHAN, GINECOLOGIA DE NOVAK 13° ED. 2004 PAG:390
Papilomavirus
Los genes E6 y E7 se expresan siempre en los cánceres cervicales positivos para HPV
Alteración en los genes E1 y E2 que inhiben la expresión de los genes E6 Y E7
Aumenta la expresión de E6 Y E7
Aumenta la capacidad de inmortalización de genoma vírico
Papilomavirus
Las proteínas E6 y E7 son oncoproteinas que contribuyen a transformación celular por unión a proteínas reguladoras p53 y pRB (oncosupresor
del retinoblastoma)
Inmortalización eficiente de queratinocitos
Inestabilidad cromosomica de las células
Degradación del p53 por proteolisis
ubiquitina
Papilomavirus
Los modelos animales indican que es probable que un carcinoma de cualquier epitelio escamoso o un epitelio que sufra metaplasia escamosa sean candidatos a
su relación con HPV
Virus de Epstein Barr (EBV)
Se descubrio en micrografias de cel de Linfoma de Burkitt (LB)
Linfoma inmunoblastico
Carcinoma nasofaríngeo
Enf. De Hodgkin
La infección primaria por EBV
Inicia en el epitelio orofaríngeo (mononucleosis)
Pasa a Linfocitos B
Y expresan proteinas de membrana (EBNAS y LMPs)
Proliferacion
Mutaciones
Aumentar la expresión de de genes NFkB, c-myc ,
RAG
Evitar la apotosisActivación c-myc
Causa más descontrol de crecimiento
Mayor malignidad
Alteración en células T CD8
células T CD8
Restringe el crecimiento
LATENCIA
Virus de Epstein Barr
En África la elevada predisposición de LB por EBV parece deberse a la MALARIA
Estimula la proliferación de cel B
Deprime la función citotóxica de la cel T
Virus de Epstein Barr
ETIOLOGIA DEL CANCER
FACTORES QUIMICOS
Origen químico de cánceres humanos
Elevadas tasas asociadas a ciertas profesiones
Relación con consumo de tabaco Variación en grupos étnicos migrantes
EVIDENCIAS:
Conducta personal y cultural
Susceptibilidad genética del
individuo+
Carcinógenos químicos:
•Especificidad por órganos
•Actúan contra cél. epiteliales
•La mayoría son genotóxicos
Cánceres humanos
Factores Químicos
Daño en DNA
Directo por exposición
Indirecto por activación de rutas mutagénicas endógenas
Tumores químicamente
inducidos
Origen clonal
Producidos por acumulación de cambios genéticos
Célula normal Lesión premaligna Carcinoma
Modifican riesgo de cáncer inducido quimicamente
Exposición acumulada a factores genotóxicos
y carcinógenos diversos (virus,
radiación)
Combinación con promotores
Naturaleza de los carcinógenos químicos
Genotóxicos No genotóxicos AmbosCarcinógenos
1.-Carcinógenos químicos genotóxicos
Forman aductos covalentes con macromoléculas y DNA en núcleo y
mitocondrias
Transfieren grupos alquilo simples o complejos (arilo) a lugares específicos de las bases de DNA
Carcinógenos químicos genotóxicos
Compuestos N-nitrosos Epóxidos alifáticos Aflatoxinas Mostazas Hidrocarburos aromáticos policíclicos Productos de la combustión
Sus interacciones con el DNA no son aleatorias y reaccionan selectivamente con purinas o
pirimidinas
Tendencia hacia sitios específicos debido a:
-Secuencia de nucleótidos
-Célula huésped
-Procesos de reparación
Carcinógenos químicos genotóxicos
Desapareamientos de bases
Deleciones
Rotura de cromosomas
Pesticidas Herbicidas
2.-Carcinógenos químicos no genotóxicos
Exposiciones prolongadas a dosis elevadas
Muerte celular tóxica e hiperplasia regenerativa
Inducción de mecanismos mutagénicos endógenos
Efectos hormonales
Modificadores de agentes genotóxicos
Relacionados con:
Polimorfismo genético de rutas
metabólicas
Modificaciones por: dieta, hormonas y otras exposiciones
Activación y degradación de carcinógenos y procarcinógenos
Determinantes de susceptibilidad al cáncer
Mutaciones en una sola célula
Expansión mediante promotores tumorales
Formación de células premalignas
Carcinogénesis
Promoción tumoral
EXÓGENA
Humo de tabaco
Infecciones víricas
ENDÓGENA
Estimulación por hormonas
Estimulación por sales biliares
Nuevos cambios fenotípicos en secuencia y multifocales
Promotores tumorales
La mayoría no son genotóxicos
Específicos de tejido
Contribuyen a especificidad por el órgano diana
La respuesta de las células iniciadas es diferente a la de las células
normales
Crecimiento selectivo de poblaciones iniciadas
Protección contra carcinógenos químicos
Reparación del DNA Genes oncosupresores Factor de crecimiento B transformante
Reparación del DNA
Su papel se confirmó gracias a observaciones en xeroderma pigmentosum (en el cual es defectuosa)
Suele conllevar la eliminación de aductos DNA-carcinógeno o fotoproductos de la radiación UV
Genes oncosupresores
Objetivos directos de carcinógenos
Alteraciones espontáneas durante progresión premaligna
Es mas probable la inactivación de un gen oncosupresor que la activación de un oncogén,
ya que este último caso requiere cambios específicos en sitios concretos.
Factor de crecimiento B transformante
Péptido inhibidor del crecimiento
Alterado a medida que se produce progresión premaligna.
•Pérdida de expresión
•Inactivación del precursor
•Menor capacidad de respuesta de las células
El direccionamiento de TGF-B a glándula mamaria y piel induce
marcada inhibición tumoral.
Órgano afectado
Carcinógeno Químico Tipo de tumor
Pulmón Humo de tabaco, silicio, benzo(a) pireno, hollín, gas mostaza
adenocarcinoma y cáncer de cél. escamosas
Cavidad oral
Humo del tabaco, bebidas alcohólicas, compuestos de níquel
Esófago Humo del tabaco, bebidas alcohólicas
Cáncer de cél. escamosas
Tracto gastrointes-
tinal
Alimentos ahumados, salados y adobados
Adenocarcinoma
Colon Aminas heterocíclicas Adenocarcinoma
Riñón Humo de tabaco Cáncer de cél. renales
Vejiga Humo de tabaco, 4-aminobifenilo, bencidina, 2-naftilamina
Cáncer de células transicionales
Próstata Cadmio Adenocarcinoma
Piel Arsénico, benzo(a) pireno, brea, alquitrán de hulla, hollín
Cáncer de cél escamosas, cáncer de cél. basales
Médula ósea
Benceno, humo de tabaco, óxido de etileno, agentes antineoplásicos
Leucemia
Hígado Aflatoxinas, cloruro de vinilo, bebidas alcohólicas, humo de tabaco
Carcinoma hepatocelular
Tabaquismo: aductos en pulmón, cuello uterino
y laringe.
•Micronúcleos
•Conversiones G T en p53
•Mutaciones hipoxantina-guanina fosforibosiltransferasa
N-nitrosaminas en la dietaActivación metabólica por
CYP2E1, CYP2A6 y CYP2D6
O-alquil-desoxiguanina-DNA alquiltransferasa (reparadora de
DNA)
Aductos DNA en órganos diana
Aldehidos y alquilantes quimioterapeúticos
Inhiben
Cánceres de estómago y esófago
Epidemiologia molecular
Estima el riesgo de cáncer basándose en
exposiciones individuales y susceptibilidad genética al cáncer
La identificación de marcadores intermedios de daño al DNA pueden permitir una intervención precoz.
Medición de aductos carcinógeno-macromolécula
Justificada debido a la relación entre niveles de aductos y mutagenicidad.
Aductos carcinógeno-DNA reflejan la combinación de exposición y fenotipo de susceptibilidad.
Identificación:
P/cromatografia de nucleótidos
Inmunohistoquímica
Espectroscopía fluorescente
Fig 9-3
Evaluación de susceptibilidad genética
Admón. de fármacos sonda y medición de metabolitos
Ensayos de DNA:» Técnica Southern» PCR
La capacidad de reparación de DNA disminuye con la edad
Aumento en translocaciones bcl-2
La exposición a mutágenos puede ocasionar un
reducido numero de mutaciones que no son aleatorias.
Modelos de mutagénesis no aleatoria
Espectro de mutaciones
Mutagénico Efecto causado
Luz UV Fotoproductos pirimidina-pirimidona
Ciclobutano
Radiación ionizante Deleciones
BPDE Sustitución G:C
Aflatoxinas y Cáncer de hígado
Paradigma para la la prevención de la carcinogénesis
Principales causas de cáncer hepático:
• Infección por hepatitis B
• Aflatoxinas
• Abuso de alcohol
Producidas por Aspergillus flavus y A. parasiticus
Aflatoxinas y Cáncer de hígado
Mohos contaminantes del maíz, cacahuate,
sorgo y arroz
Las aflatoxinas son 4: B1, B2, G1 y G2. La B1 es la que mayor carcinogenicidad tiene.
El riesgo de carcinoma hepatocelular se relaciona con el grado de contaminación en
regiones geográficas
Variación individual referente a la activación de aflatoxina B1
citocromo CYP3A4
Metabolito activo
Expuestos a aflatoxinas: 3.4
Aflatoxinas + Ag Superficie Hepatitis B: 59.4
Puede degradarse por glutation S-transferasa
Aflatoxina
Riesgo relativo de cáncer hepático
Mutación inducida por aflatoxinas
G:C T:A Mutaciones de p53 en cáncer hepático en
regiones endémicas de aflatoxina.
Prevención de cáncer hepático:
1)Vacunación contra hepatitis B
2)Eliminación de aflatoxinas
3)Quimioprofilaxis con oltripaz ( Activa glutation S-transferasa e inhibe CYP3A4)
ETIOLOGIA DEL CANCER
FACTORES FISICOS
Introducción
3 Agentes físicos Inducción del cáncer
• RADIACIÓN IONIZANTES
• RADIACIÓN UV
• FIBRAS MINERALES
Producción de forma natural
Fabrican o potencian por el ser humano
ó
Radiación Ionizante
CARACTERISTICAS
Liberación local de grandes cantidades de energía que rompen fuertes enlaces químicos.
Clasificación:Particulada
Electromagnética
Ionización directa
Produce electrones de Retroceso, partículas y Fragmentos + pesados que Producen ionización.
CARACTERISTICAS
La dosis de radiación se expresa en Gy
(energía absorbida x unidad de masa tejido)
De acuerdo a la calidad de la radiación se divide en:– Baja LET: rayos X– Alta LET: partículas Mayor eficacia biológica
Radiación ionizante
• Radiación más eficaz biológicamente:
LET de aprox. 100KeV/µm.
• Separación promedio entre los acontecimientos
de ionización .2nm
• Roturas de doble hebra muy eficaz
Figura 10.1
Radiación ionizante
Dosis de radiación a la que esta expuesta la población humana
Radiación ionizante
RADON
Gas radiactivo natural que emana de la tierra
Fuente principal: hogar
Su degradación a polonio (218-214) conlleva riesgo de cáncer de pulmón.
Radiación ionizante
Cánceres inducidos por radiación
Radiación ionizante
Pioneros rayos X Cáncer de piel
Mineros de uranio Cáncer de pulmón
Pintores de diales Tumores óseos
Material de contraste thorotrast
Cáncer de hígado
Bomba atómica Leucemias y T. Sólidos
Niños irradiados Cáncer de tiroides
Radioterapia por mastitis posparto
Cáncer de mama
Sensibilidad de los diferentes tejidos
La sensibilidad varia ampliamente; pero todos parecen tener algún riesgo.
No hay relación obvia entre la susceptibilidad natural y la sensibilidad del cáncer inducido por radiación.
Radiación ionizante
Período de latencia
Radiación aparición del tumor
Leucemia: corto (5-7años)
Tumores sólidos: largo
Aparecen a la edad que se observan los tumores naturales.
El período de latencia es mayor,cuando la exposición es precoz
Intervalo
Radiación ionizante
Estimación de riesgo
Dosis bajas en la industria nuclear
Factores Genéticos
Relación no demostrada claramente, pero existen pruebas sugestivas
Susceptibilidad relacionada con expresión mas que con iniciación
Edad y Sexo
Riesgo mayor si la exposición se produce a edades mas tempranas
•Cáncer de mama
•Pulmón
•Estómago
•Tiroides
•Tejido conjuntivo
Riesgo global 10% mas alto en mujeres (tumores específicos
de sexo)
Cáncer después de radioterapia
Mujeres tratadas por cáncer cervicouterino
Aumento importante con gradiente dosis-respuesta en:
-Vejiga -Recto -Vagina -Hueso -Cuerpo uterino -Linfoma no Hodgkin
Aumento de riesgo de cáncer en:
Estómago Leucemia Riñón
Sólo el 5% de los segundos cánceres están ligados convincentemente
Cáncer después de radiología diagnóstica
De los tumores inducidos la mitad son leucemias
Riesgo de morir de cáncer como consecuencia de radiación recibida:
Enema de Bario Radiografía de extremidades
1/ 17 000 1/ 2.5 millones
Mamografía
Cáncer después de radiología diagnóstica
Existe un mayor beneficio que riesgo a partir de los 45 años
Riesgo de la energía nuclear
Radiación en población general debida a energía
nuclear
Dentro de variación normal en forma natural
Genera temor el riesgo de un accidente catastrófico y no la radiación rutinaria
Riesgo de la energía nuclear
Mecanismo de carcinogénesis por radiación
No se ha demostrado el mecanismo específico.
La radiación produce deleciones y traslocaciones cromosómicas
CARCINOGENESIS POR RADIACION UV
CA de piel es el más frecuente en los seres humanos.
CA de celulas basales 4:1 CA celulas escamosas en hombres y 6:1 en mujeres.
Más común en varones y en blancos.
En areas expuestas a la luz solar.
Episodios de quemadura aguda por RUV se asocian a melanoma maligno.
La exposición continua a largo plazo a la RUV se asocia con cáncer de piel no melanoma, carcinomas de células basales y escamosas.
RUVRUVLesión
ADN CARCINOGENESIS
Inductor
Variación de lasusceptibilidad al cáncer de piel inducido por RUV
La tasa de incidencia varía en diferentes popblaciones.
El cáncer de piel es la forma más frecuente de cáncer en poblaciones blancas.
Melanina: protección, siendo infrecuente en gpos etnicos muy pigmentedos.
MELANOMA MALIGNO
RUVRUV Susceptibilidad Susceptibilidad geneticagenetica
Fx de Riesgo
Personas con menor cantidad de pigmento.
Personas que viven en latitudes mayor RUV.
Depleción de la capa de ozono y Cáncer de piel
Capa de ozono: capa absorbente que impide que las longitudes de onda de la RUV más efectiva alcancen la tierra.
La depleción de la capa de ozono aumenta el flujo de los rayos UVB: aumeto de la probabilidad de Ca de cel basales y escamosas. Poco efecte sobre lo UVA.
CLOFLUOROCARBONOS.
RUVRUV
CAPA DE OZONO
Mecanismos del cáncer inducidos por la luz UV
RUVRUV
MUTAGENESIS CARCINOGENESIS
Mecanismo de defensa: REPARACION DEL ADN.
Depende de la lesión.
“Corte y Parcheo”: eliminación de bases lesionadas y nucleótidos adyacentes con síntesis de nuevas bases.
La RUV produce dimeros de pirimidina.
El mecanismo de carcinogénesis se clasifica en dos procesos fundamentales:
Se han localizado mutaciones de los oncogenes ras en secuencias ricas en pirimidina, siendo estos diana de la lesión del ADN inducida por RUV.
• Por la RUV
• Por el tiempo: etapa de crecimiento.
Luz UV e Inmunología
Fotocarcinogénesis implica:
Transformación de células normales en células neoplasicas.
Producción de cambios antigénicos en la piel.
Inducción de linfocitos T supresores dirigidos contra estos antígenos.
Los rayos X actúan de forma sinérgica.
• Fx predisponente para el cáncer de piel
• Papel en enfermedades infecciosas.
Xeroderma Pigmentoso
Enfermedad autosomica recesiva.
Fibroblastos defectuosos en la reparación de la excisión de las lesiones de ADN inducidas por RUV.
ASBESTOS
Clasificación de las Fibras
Término comercial para un gpo de silicatos minerales hidratados que se producen en forma natural y se
cristalizan de una forma fibrosa.
Serpentinas: fibras onduladas y flexibles.
Anfíbolas: fibras parecidas a agujas.
• Cricidolita
• Amosita
• Crisotila: 90%
Minerales, Enfermedad y Tamaño
Fibras largas y delgadas:
Cortas y anchas.
Estructura del cristal y composición química no era tan importante como la forma física y la configuración.
• Más carcinogénicas.
• Longitud >8 micras y diametro <1.5 micras
• Cociente long/diametro >3:1
Riesgo sanitario del Asbesto
Más riesgo de mesotelioma con fibra anfíbola que con crisotila.
Mayor incidencia de Ca de pulmón a partir de la exposición a todos los tipos de asbesto.
Sinergia con el consumo de cigarrillos.
Trabajadores expuestos al asbesto:
• CA DE PULMON
• Mesotelioma: patognomonico de carcinogénesis por fibras
Carcinogénesis por Asbestos
Asbestos
Fagocitados
Acumulan en la región
perinuclear del citoplasma
Principalmente fibras largas
Fibras cortas se acumulan en la
superficie celular
Carcinogénesis por Asbestos
Las fibras de asbestos inducen:
Aumento de micronúcleos Aumento de aberraciones cromosomicas Transformaciones oncogénicas
Los estudios sobre mutagenicidad del asbesto han sido negativos
En estudios con células híbridas humano-hámster se demostró que si
es mutagénico y produce grandes deleciones multilocus
Carcinogénesis por Asbestos
CAMPOS ELECTRICOS Y MAGNETICOS
No existen adecuadas pruebas
Campos magnesticos y electricos de frecuencia extrabaja (El componente magnetico penetra en el cuerpo)
Campos Magneticos altos estáticos (RMN)
Campos magnesticos y electricos de frecuencia extrabaja
Producidos por líneas de transmisión de energía
Convencionalmente no son amenaza ¿Por que?
Las interacciones fisicas con el organismo son muy debiles
Los campos de frecuencia no rompen enlaces químicos
No producen calentamiento significativo de los tejidos
Campos magneticos y electricos de frecuencia extrabaja
Sin embargo algunos animales pueden detectar campos magnéticos muy débiles para encontrar sus casas o su alimento
Demuestra que al menos algunas células en el cerebro son sensibles
Campos magnéticos y eléctricos de frecuencia extrabaja
Los estudios no proporcionan aun conclusiones
Se ha asociado con la exposición industrial
Otros estudios demostraron que modifica la cinetica del ciclo celular y cambios en la membranas celulares
RESONANCIA MAGNETICA NUCLEAR
Los riesgos potenciales se asocian
Exposición concurrente a un campo
Exposición a campos de radiofrecuencia
No hay pruebas de un potencial carcinogénico de los campos magnéticos
asociados
ETIOLOGIA DEL CANCER
FACTORES HORMONALES
Introducción
Hormonas papel importante en la etiología de diversos cánceres.
Neoplasia: consecuencia de una excesiva estimulación hormonal del órgano diana
Canceres hormono-dependientes suponen:
> del 35% de los cánceres nuevos en hombres > del 40% en mujeres
mama, endometrio,próstata, ovario, tiroides, hueso testículo
Cáncer de mama Estrógenos: responsables de la estimulación inicial de la
proliferación de la célula mamaria.
Factores de riesgo ligados al factor hormonal :
ovulación determinante de mayor importancia para el riesgo de cáncer de mama.
menarquia precoz edad tardía de la menopausia embarazo a término en edad tardía peso
Factores de riesgo menstrual y reproductivo
Menarquia precoz: factor de riesgo para ca. de mama
– Los ciclos ovulatorios regulares el riesgo.
– La acumulación del número de ciclos ovulatorios es un determinante mayor para el riesgo.
Ca. mama
Factores de riesgo menstrual y reproductivo
Una actividad física intensa puede retrasar la
menarquia:
– Inclusos el ejercicio físico moderado puede conllevar a ciclos anovulatorios.
– La actividad física en la adolescencia y edad adulta reduce significativamente el riesgo de ca. de mama en mujeres jóvenes.
Ca. mama
Factores de riesgo menstrual y reproductivo
La aparición tardía de la menopausia y la intensa
exposición a ciclos ovulatorios al final de la vida
menstrual también incrementa el riesgo.
– La menopausia artificial el riesgo de ca. de mama
Ca. mama
Factores de riesgo menstrual y reproductivo
La relación entre el peso y el riesgo de cáncer de mama depende de forma crítica de la edad.
– Postmenopausicas de peso = aumento del riesgo.
– Premenopausicas de peso = riesgo reducido.
Ca. mama
Factores de riesgo menstrual y reproductivo
Embarazo y cáncer de mama
– Embarazo a edad precoz reduce el riesgo 50%– Embarazo tardío aumenta riesgo de ca de mama.
1er embarazo el riesgo a corto plazo seguido del riesgo a largo plazo
– Lactancia (c/5años) reduce en un 30% riesgo
Ca. mama
Niveles de Hormonas endógenas
Estrógeno urinario es 36% más en jóvenes blancas
Refleja:
< frecuencia de ciclos ovulatorios
< efectividad en la formación del cuerpo lúteo
de riesgo de cáncer de mama
Ca. mama
Metabolismo del estradiol
Las diferencias hormonales entre diversas poblaciones se desconoce pero se asume una contribución:
Implica a los siguientes genes:
Ambiental Genético
Codifica la enzima que sintetiza el estradiol
Controla síntesis de estrógenos.
17-B hidroxiesteroide
deshidrogenasa II
Citocromo p459 17
Receptor de estrógeno
Ca. mama
Cáncer de endometrio
Cáncer hormono-dependiente del que más se conoce su etiología.
Base: la exposición acumulada del endometrio a estrógeno no contrarrestados por la progesterona.
factor más importante de riesgo
La actividad mitótica en la premenopáusia se acumula en la 1ra ½ del ciclo menstrual, cuando el estrógeno no esta contrarrestado.
Peso Corporal
Postmenopausicas el estradiol por:
1. El tejido adiposo rico en aromatasa Convierte androstendiona estrona directamente estradiol
2. Los niveles de SHBG son más bajos : estradiol libre
Premenopáusicas la obesidad provoca:– Amenorrea– Niveles de progesterona infranormales
Exposición del endometrio a estrógenos no contrarrestados
La obesidad riesgo de ca. endometrial a cualquier edad
Ca. endometrio
Paridad
nulíparas riesgo 3 a 5 veces el de una mujer con paridad > de 3.
Efecto del embarazo :
La baja paridad es un factor de riesgo para ca. endometrial.
Los niveles de progesterona impiden la actividad mitótica del endometrio.
Ca. endometrio
Cáncer de Ovario
Las gonadotropinas actúan indirectamente sobre las células epiteliales ováricas.
Células epiteliales originan el ca. ovárico. Se replican durante y después de cada ovulación
Estímulo para la división celular: ovulación
Cualquier retraso en la ovulación: es un hecho protector
Paridad
Nulíparas tienen un riesgo > del 50% de ca. ovárico
Cada embarazo confiere una protección.
Períodos de embarazo y uso de anticonceptivos orales el riesgo.
La paridad se ha considerado como un factor protector.
Ca. ovario
Cáncer de próstata
Factor de riesgo más importante : edad
Testosterona: control de la actividad mitótica de la próstata.
Todos los modelos experimentales para el cáncer de próstata requieren andrógenos para la inducción tumoral.
Mecanismo de acción testosterona
Niveles hormonales endógenos
Pacientes con ca. de próstata tienen niveles de testosterona mayores.
El cáncer de próstata con los incrementos
de estradiol y androstendiona.
Testosterona en africoamericanos es 15% blancos,
Cáncer de próstata es 1,7 veces más frecuente en negros.
Ca. próstata
Gen receptor del andrógeno
El gen (RA) esencial para la actividad androgénica se une a la dehidrotestosterona y la traslocá al núcleo.
Localización: brazo corto del Cr. X, dentro del exón 1.
Secuencia trinucleótida repetida (CAG)
Los alelos más cortos pueden asociarse transactivaciones incrementadas de los genes sensibles a andrógenos.
podría predecir el riesgo.
Ca. próstata
Cáncer genital en la adolescencia y la edad adulta
La exposición materna a drogas hormonales durante el embarazoestá asociada a riesgo de tumores en el producto durante la pubertad.
ExposiciónDietilestilbestrol
Persistencia de los Ductos mullerianos
Adenocarcinomavaginal
Niñas:
Pubertad
Cáncer genital en la adolescencia y la edad adulta
Exposició hormonal intrautero
Estrógenos
Historia CriptorquidiaRaza blancaExposición IU estrogenos exógenosObesidadNauseas maternas
Tumores testicularesde las células germinales
Factores de riesgo
Niños
Cáncer de Cérvix
Consumo de ACO
Cambios morfológicos endometrio
Edema estromal
Moco excesivo
Hiperplasia glandular
Consumo 5 años o más
Riesgo mayor del doble
Cáncer de Tiroides
TSH
Regula el crecimiento y función Tiroidea
Exceso
CANCER TIROIDEO
Estrógenos TGB
riesgo
Osteosarcoma
Pico de incidencia: adolescencia
Durante el arranque de crecimiento
Estímulo primario: ACTIVIDAD HORMONAL
La incidencia es > en negros
Niñas < 13Niños >15
Brazos y piernasmás largos
Conclusión
Dieta Ejercicio Fisiología hormonal
MamaOvario
Endometrio
Previenen Cáncer
Quimioprevención:
Información:
ACO
Terapia hormonal sustitutiva
Ca. OvarioEndometrio
Ca. endometrio
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