Post on 16-Apr-2015
Luciane Portugal
LABIN Laboratório de Bioquímica Nutricional
Aterosclerose
* Doença inflamatória em resposta à injúria do
endotélio vascular, caracterizada pelo acúmulo
progressivo de lípides, células (macrófagos,
linfócitos T e células musculares lisas) e
elementos fibróticos nas grandes e médias
artérias.
Aterosclerose
Transporte de lipoproteínas
Membrana Plasmática
Receptor de LDL
Ésteres de Colesteril
Apolipoproteína B-100
LDL
[2]
Vesícula Revestida
Endossomo
LISOSSOMA
Aminoácidos
Ácidos Graxos
Retículo Endoplasmático
[4]
[3] [5]
[1]Clatrina
Colesterol
RIBOSSOMOReceptor
Síntese de Receptores de
LDL
Complexo de Golgi
HMG CoA Redutase
Proteína Receptora
ACAT
RNAm
Síntese de Colesterol
Cavidade Revestida
Armazenamento de Ésteres de
Colesterol
Membrana Celular Hormônios
Esteróides e Ácidos Biliares
DNA
Suprimento Excessivo de Colesterol
Membrana Plasmática
Receptor de LDL
Ésteres de Colesteril
Apolipoproteína B-100
LDL
[2]
Vesícula Revestida
Endossomo
LISOSSOMA
Aminoácidos
Ácidos Graxos
Retículo Endoplasmático
[4]
[3] [5]
[1]Clatrina
Colesterol
RIBOSSOMOReceptor
Síntese de Receptores de
LDL
Complexo de Golgi
HMG CoA Redutase
Proteína Receptora
ACAT
RNAm
Síntese de Colesterol
Cavidade Revestida
Armazenamento de Ésteres de
Colesterol
Membrana Celular Hormônios
Esteróides e Ácidos Biliares
DNA
Suprimento Excessivo de Colesterol
Membrana Plasmática
Receptor de LDL
Ésteres de Colesteril
Apolipoproteína B-100
LDL
[2]
Vesícula Revestida
Endossomo
LISOSSOMA
Aminoácidos
Ácidos Graxos
Retículo Endoplasmático
[4]
[3] [5]
[1]Clatrina
Colesterol
RIBOSSOMOReceptor
Síntese de Receptores de
LDL
Complexo de Golgi
HMG CoA Redutase
Proteína Receptora
ACAT
RNAm
Síntese de Colesterol
Cavidade Revestida
Armazenamento de Ésteres de
Colesterol
Membrana Celular Hormônios
Esteróides e Ácidos Biliares
DNA
Suprimento Excessivo de Colesterol
Endocitose pelo receptor de LDL
Papel da LDL na aterosclerose
Steinberg D et al. N Engl J Med 1989;320:915-924.
EndotélioEndotélio
Lúmen do vasoLúmen do vasoLDLLDL
LDL entra na parede arterial onde pode ser modificadaLDL entra na parede arterial onde pode ser modificada
LDLLDL
IntimaIntima
LDL modificada (LDLox)LDL modificada (LDLox)
LDL modificada é Pró-inflamatóriaLDL modificada é Pró-inflamatória
Outras modificações oxidativasOutras modificações oxidativas
Oxidação de lípidesOxidação de lípidese da ApoBe da ApoB
GlicaçãoGlicação
LDLLDL
LDLLDL
LDL modificada estimula expressão de MCP-1 nas células endoteliais
Navab M et al. J Clin Invest 1991;88:2039-2046.
EndotélioEndotélio
Lúmen do vasoLúmen do vaso
IntimaIntima
MonócitoMonócito
LDL modificadaLDL modificada(LDLox)(LDLox)
MCP-1MCP-1
LDLLDL
LDLLDL
Diferenciação de monócitos em macrófagos
Steinberg D et al. N Engl J Med 1989;320:915-924.
EndotélioEndotélio
Lúmen do vasoLúmen do vaso
IntimaIntima
MonócitoMonócito
LDLoxLDLox
MacrófagoMacrófago
MCP-1MCP-1
M-CSFM-CSF
EndotélioEndotélio
Lúmen do vasoLúmen do vaso
MCP-1MCP-1E-SelectinaE-SelectinaP-SelectinaP-Selectina
Charo IF. Curr Opin Lipidol 1992;3:335-343.
Recrutamento de monócitos do sangueatravés das moléculas de adesão
IntimaIntima
VCAM-1VCAM-1ICAM-1ICAM-1
AdesãoAdesãofirmefirme
CapturaCaptura
RolamentoRolamento
TransmigraçãoTransmigração
MonócitoMonócito
Moléculas de adesão
** As selectinas As selectinas: : E-selectinaE-selectina e e P-selectinaP-selectina: medeiam o : medeiam o rolamento inicial de células inflamatórias ao longo das rolamento inicial de células inflamatórias ao longo das células endoteliais.células endoteliais.
* * VCAM-1 VCAM-1 (molécula-1 de adesão de célula vascular) (molécula-1 de adesão de célula vascular) e e ICAM-1 ICAM-1 (molécula-1 de adesão intercelular): (molécula-1 de adesão intercelular): medeiam a adesão e transmigração de monócitos medeiam a adesão e transmigração de monócitos no endotélio.no endotélio.
LDLLDL
LDLLDL
LDLox estimula a expressão de moléculas de adesão em células endoteliais
Nathan CF. J Clin Invest 1987;79:319-326.
EndotélioEndotélio
Lúmen do vasoLúmen do vasoMonócitoMonócito
LDLoxLDLox
MacrófagoMacrófago
MCP-1MCP-1
Moléculas Moléculas de adesãode adesão
CitocinasCitocinas
IntimaIntima
Tipos de respostas na aterogênese
Lesão inicial
Citocinasna placa
IFN-IL-12
Citocinas do soro
IFN- IL-1IL-12 TNF-
Tipo de resposta
Tipo 1
Lesãoavançada IL-4
IL-10IL-10 IL-4 Tipo
2
LDLLDL
LDLLDLEndotélioEndotélio
Lúmen do vasoLúmen do vasoMonócitoMonócito
MacrófagoMacrófago
MCP-1MCP-1
Steinberg D et al. N Engl J Med 1989;320:915-924.
Macrófagos expressão receptores que captam LDL modificada
Células espumosasCélulas espumosas(Foam cells)(Foam cells)
IntimaIntima
Moléculas Moléculas de adesãode adesão
M-CSFM-CSFLDLoxLDLox
Receptores removedoresReceptores removedores(Scavengers)(Scavengers)
Receptores removedores (scavengers)
CD36 SRA-I SRA-II
* Estão presentes na superfície de macrófagos e células musculares lisas da parede arterial.
* Não sofrem regulação negativa (feedback negativo)
células espumosas
Lesão inicial: estrias gordurosas
Adventícia
Média
Íntima
Lúmen
Artériacoronária
normal
Moléculas de adesão
Monócito
LDL
Receptores scavengers
Células espumosas
Gotas lipídicas
LDL
Célula T
Média Células musculares lisas
Lâmina elástica
Célula endotelial
Quimiocinas
Macrófago
Agentes inflamatórios
Lesão intermediáriaMigração de
células muscularesCapa fibrosa
Centro lipídico
Lesão avançada
Ruptura
Trombo
Enzimas que degradam a matriz
Fator tecidual
Evolução de lesões ateroscleróticas em camundongos
LDLLDL
LDLLDL
Cockerill GW et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol 1995;15:1987-1994.
EndotélioEndotélio
Lúmen do vasoLúmen do vasoMonócitoMonócito
LDLoxLDLox
MacrófagoMacrófago
MCP-1MCP-1Moléculas Moléculas de adesãode adesão
CitocinasCitocinas
Papel da HDL na aterogênesePapel da HDL na aterogênese
IntimaIntima
HDL inibe a HDL inibe a oxidação da oxidação da
LDLLDL
HDL diminui a expressão de moléculas de adesãoHDL diminui a expressão de moléculas de adesão
CélulasCélulasespumosasespumosas
HDL promove o efluxo de colesterolHDL promove o efluxo de colesterol