Post on 25-Sep-2018
Mecanismos reguladores da fome e saciedade
Luiz Guilherme Kraemer de Aguiar
FCM - UERJ
Componentes do balanço energético
Ingesta alimentar
Gasto energético
Motivação Pré-prandial Alimento
Saciação Saciedade
Precoce Tardia
Fome
Motivação Pré-prandial
Fome
Fome – animais buscam alimentos
Prazer – animais buscam a continuação da refeição
Saciação – animais buscam a interrupção da refeição
Saciedade – animais buscam adiar a próxima refeição Qq fator que interfira com ou mais destes comandos pode alterar o
padrão alimentar ↓ saciação – hiperfagia
↓ saciedade - ↑ frequência das refeições
1 ano de consumo 5% acima do GET = +5kg
30 anos de consumo de + 8Kcal/dia acima do GET = + 10kg
Regulação da Fome e Saciedade
• REGULAÇÃO CENTRAL
• SNC
• REGULAÇÃO PERIFÉRICA
• TGI
• Fígado
• Pâncreas
• Tecido Adiposo
• Sistema Gustatório
Controle Central da homeostase energética
• Objetivo 1ário: MANUTENÇÃO DO PESO
Mecanismo sensor de estoque energético
Controle do gasto energético
Sinais de nutrientes
Sinais hormonais
Sinais Neurais
Insulina e Leptina (estoques estáveis) SINAIS DE ADIPOSIDADE
Insulina, CCK, glucagon,PYY, GLP-1, grelina, PP, OXM, etc; Glicose e aas (estoques momentâneos) SINAIS DE INGESTA ALIMENTAR (SACIEDADE)
Do TGI para o SNC coordenação da ingesta e absorção alimentar (n. vago → Núcleo do trato solitário)
Sinais de Saciedade
Sinais de Adiposidade
Sinais Periféricos de Fome/saciedade
• 1) Leptina – mais importante (variações são mais dependentes da massa do que da ingesta)
• Produzida pelo TA em proporção direta com a massa total de TA do organismo
• 2) Insulina – exerce uma função intermediária entre o controle da adiposidade e o controle da fome (saciedade)
• 3) Hormônios do TGI
• Jejum prolongado - ↑ grelina → sinal orexígeno
• Grelina (hipotálamo) – potencializa sinais orexígenos gerados pela ↓ disponibilidade de nutrientes e pelos baixos níveis de leptina e insulina
• Ingesta alimentar
• ↓ drástica dos níveis de grelina → sinal anorexígeno
• ↑ CCK, PYY, GLP-1, etc → sinal anorexígeno
Sinais de Adiposidade
Sinais de Saciedade
Controle funcional da fome e saciedade
• 1950 – Esterotaxia • Lesão no NPV → ↑ ingesta (fome)
• Estímulos ao NPV → ↓ ingesta (saciedade)
• Lesão no HL → ↓ ingesta (saciedade)
• Estímulos ao HL → ↑ ingesta (fome)
• 1º conceito – HL e NPV eram responsáveis primários pela regulação da fome e saciedade, respectivamente.
• Conceito atual – neurônios responsivos ao Núcleo Arqueado • Neurônios de 2ª ordem
SINAIS DE ADIPOSIDADE
SINAIS DE SACIEDADE
Núcleo Arqueado
Hipotálamo Lateral
Núcleo Paraventricular
Controle da fome e saciedade
Kenny PJ. Nat Rev Neurosci. 2011 Oct 20;12(11):638-51.
Controle do balanço energético
Nasrallah CM, et al. Nat Rev Endocrinol. 2014 Nov;10(11):650-8.
NAC e sinais de Fome/Saciedade (adiposidade)
• Leptina
• Insulina
• Hormônios do TGI
• Nutrientes
NPY/AgRPérgicos
POMC/CARTérgicos
JEJUM ou Estoques Baixos
PÓS-PRANDIAL ou Grandes Estoques
↓ relativa
insulina e leptina ↑Grelina
JEJUM ou carência de nutrientes
Núcleo paraventricular
NPY/AgR
POMC/CART
NAC
+ +
+
↓ nutrientes
↑ AMP intraneuronal
+AMPK Transcrição gene NPY
↑ liberação NPY
Núcleo Lateral
Modulação do sinal
↓ relativa
insulina e leptina
- - -
-
↑ CA2+ ↑ secreção NPY
-
↓Grelina
PÓS-PRANDIAL ou Grandes estoques de
nutrientes
Núcleo paraventricular
NPY/AgR
POMC/CART
NAC
- -
-
↑ nutrientes ↓ AMP e CA2+ intraneuronal
Nos NPY/AgRPérgicos
-AMPK
Inibe transcrição gene e liberação NPY
Núcleo Lateral
Modulação do sinal
↑ relativos
insulina e leptina
e hormônios do
TGI
+ + +
-
PÓS-PRANDIAL ou Grandes estoques de
nutrientes
POMC (α-MSH)
e CART
Integração entre sinais hormonais e carreados por nutrientes
GLICOSE
NPY/AgR
POMC/CART
- - - + + +
Aminoácidos
ATP:AMP intraneuronal
AMPK
mTOR e S6K
↑ Leptina e Insulina
-
+
+
VIA COMUM ENTRE
NUTRIENTES E
HORMÔNIOS NA
REGULAÇÃO DA
SACIEDADE
HIPOTÁLAMO LATERAL
• 2 subpopulações neuronais: • 1) Produtores de orexina/MCH
• Ativados no jejum • Regulam a fome
• Estabelecem conexão entre fome, prazer e vigília
• Orexina – principal neurotransmissor responsável pelo estado de vigília durante o jejum
• MCH – regula indução da fome e estresse
BUSCA E OBTENÇÃO do ALIMENTO
PRESERVAÇÃO DA ESPÉCIE
NÚCLEO PARAVENTRICULAR
2 subpopulações neuronais:
Produtores de CRH e de TRH
Inibidos no jejum
Níveis elevam-se gradativa/ após a ingesta
Promovem a saciedade
Elevam a termogênese
TRH tem função predominante
Conexão entre sinais de adiposidade com sinais de controle endócrino, em particular tireóide e adrenal
Controle do gasto energético em HUMANOS
• Mais autônomo e sofre menor interferência de conexões corticais
• Maior parte do GE é dependente da motivação para movimentar-se (sinais gerados no HL→ centros corticais (influência cognitiva)
• Termogênese em tecidos periféricos
Hormônios (pp/ tireoideanos)
Sinais neurais Simpáticos e parassimpáticos
UCPs
TA Marrom/Bege
Funções: .Temperamento .Processamento de memória .Sono .Cognição
Funções: .Recompensa (motivação) .Prazer, euforia .Função motora fina .Compulsão .Preservação
Motivação Pré-prandial Alimento
Saciação Saciedade
Precoce Tardia
CÓRTEX ÓRBITO-FRONTAL
NAC
Hipot. Lateral
Núcleo paraventricular
Gosto Aparência Odor Textura
CÓRTEX INSULAR
Prazer/Recompensa
Fome
Sinais fisiológicos
Decisão
Tronco cerebral
Sabor e conteúdo energético
HIPOTÁLAMO
SPR Endocanabinóides Dopamina Opióides
↑ expressão de peptídeos orexígenos, bloqueando a
sinalização de peptídeos relacionados à saciedade
“Desliga” no hipotálamo o sistema homeostático
de regulação da saciedade
Aumento no consumo e piora qualitativa
EUA no ano de 2000 consumia-se +12% kcal/dia (~300kcal/dia) que em 1985 com piora qualitativa. • 300kcal
• 46% grãos (maioria refinados)
• 24% adição de gorduras
• 23% adição de açúcares
• 6% frutas e vegetais
• ↓ 1% carnes e laticínios
Hábitos alimentares atuais
Sociedades com hábitos ocidentais: Alimentos processados Alta densidade energética Ricos em lipídeos e carboidratos
EUA nos últimos 100 anos
Consumo de gordura 67% Consumo de açúcar 64% Consumo de verduras e legumas 26% Consumo de fibras 18%
Intervenção no padrão alimentar + bem sucedida ocorre na infância Criança e Propaganda
10.000 anúncios/ano sobre alimentos (90% fast food, cereais instantâneos açucarados, refrigerantes ou doces/balas)
Young e Nestle, 2002; Birsch e Fischer, 1998; Horgen et al., 2001
Piora qualitativa na dieta
• Consumo exagerado de dieta ricas em açúcar refinado e gorduras tem alta palatabilidade, baixo poder sacietógeno e alta densidade energética. Além de serem de fácil absorção e digestão.
Desequilíbrio energético
Excesso de carboidratos (balanço positivo) ↓ oxidação de gorduras
Disfunção hipotalâmica – surgimento da hipótese
Schimdt MI. Rev Saude Pub. 2009;43:74-82
Hiperinsulinêmicos e Hiperleptinêmicos
Resistência hipotalâmica à leptina e insulina ???
Sinalização da Leptina/Insulina nos neurônios POMC/CARTérgicos
Transcrição de genes do α-MSH e CART
PI3K
Insulin
Disfunção hipotalâmica
• Injeção de leptina intra-hipotalâmica
↓ ingesta alimentar
Animais magros
50% 10-20%
Animais obesos
Resistência à leptina
Mecanismos envolvidos na resistência hipotalâmica à leptina e insulina
• Papel chave da inflamação hipotalâmica
• Geração da inflamação ?? • Ácidos graxos de cadeia longa
• Maior potência inflamatória • Esteárico (C18:0)
• Araquídico (C20:0)
• Behênico (C22:0)
• Ácidos graxos insaturados
• Papel anti-inflamatório • Oleico (C18:1)
• Linoleico (C18:2)
• Até momento: • Inflamação hipotalâmica foi gerada pelo
ambiente com ativação das vias SOCS3, JNK, IKK e PTPB1 e consequente, resistências à leptina e insulina
Citocina-R
Sistema endocanabinóide
• Anandamida e 2-Ag (2-araquidonoil-glicerol) – endocanabinóides endógenos sintetizados a partir do ac. Aracdônico da MC.
• Moduladores da atividade neuronal por supressão retrógrada.
• Receptores – CB1 e CB2 • CB1 – pp/ cérebro (hipotálamo, TC e reg. mesolímbica)
• periferia – TGI, T.adiposo, fígado, músculo, tireóide e pâncreas.
• Agonismo do CB1 = função anabólica • ↑ apetite / ganho ponderal / lipogênese / ↓ SI
Tronco Cerebral
NAC
POMC CART
NPY AgRP
ANANDAMIDA
CB1
2-AG
+
Endocanabinóides
Bloqueio sinal de naúsea e de saciedade via aferente vagal
-
Reg. Mesolímbica (centro de Prazer/recompensa)
↑ motivação para procura e consumo de alimentos. ↑ palatabilidade
CB1
CB1
Periferia ↑ absorção nutrientes ↑ Lipogênese
↓ Captação de glicose no músculo
Leptina ↓ EC Grelina ↑ EC Glicocorticóide
CCK Dopamina
Hipótese da hiperativação do SEC
Dietas hiperlipídicas ↑ substratos para formação de anandamida e 2-AG
Hiperativação do SEC
Hiperfagia
Antagonismo do CB1 •↓ Apetite
•↓ peso corporal
•Melhora Si
•↑ Adiponectina •Melhora perfil lipídico
Hipótese da hiperativação do SEC
Dietas hiperlipídicas ↑ substratos para formação de anandamida e 2-AG
Hiperativação do SEC
Hiperfagia
Antagonismo do CB1 •↓ Apetite
•↓ peso corporal
•Melhora Si
•↑ Adiponectina •Melhora perfil lipídico
Regulação Periférica do Balanço energético
Locais de Regulação Periférica
• Sistema gustatório
• TGI
• Fígado
• Veia Porta
• Pâncreas
• Tecido Adiposo
Tronco cerebral
Sabor e conteúdo energético
Sist. Gustatório
Neurônios Motores
Controle Motor da alimentação Boca, musculatura lisa do canal alimentar e de órgãos abdominais Trato Gastrointestinal
Sibutramina: mecanismo de ação
Dietrich MO, et al. Nat Rev Drug Discov. 2012 Sep;11(9):675-91.
Topiramato: mecanismo de ação (?)
Bell CG, et al. Nat Rev Genet. 2005 Mar;6(3):221-34.
Fentermina: mecanismo de ação
Dietrich MO, et al. Nat Rev Drug Discov. 2012 Sep;11(9):675-91.
Bupropiona + naltrexona: mecanismo de ação
Billes SK, et al. Pharmacol Res. 2014 Jun;84:1-11.
Lorcaserina
Garfield AS, et al. J Physiol. 2009 Jan 15;587(Pt 1):49-60.
Liraglutida (análogo do GLP-1): mecanismo de ação
Secher A, et al. J Clin Invest. 2014 Oct;124(10):4473-88.