Post on 07-Apr-2016
O que abordaremos na aula de hoje:
• Mecanismo de ação HT• Isoformas dos HTR• Distribuição tecidual HTR• Genes regulados (+ e -)
• Efeitos– Sobre a TMB (ou RMB)– Metabolismo de lipídios e carboidratos– SNC– Crescimento e desenvolvimento– SCV– SNAS– Pulmonares– Hematopoiéticos– Gastrointestinais– Neuromuscular– Endócrinos
Hormônios tireoidianos
PARTE II:
MECANISMO DE AÇÃO
e EFEITOS BIOLÓGICOS
Desiodase 10,3%
forma livre
0,03% forma livre
•Difusão •Transportadores de ânions orgânicos (OATP; NTCP)•Transportadores de aminoácidos (MCT) NTCP- polipeptídio cotransportador Na + /taurocolato
OATP- polipeptídio transportador de ânion orgânicoMCT- transportador de monocarboxilatos (MCT8 – específico)
Barra e col., Arq Br Endocrinol Meta, 2004
TRcromossomo
TR
Barra e col., Arq Br Endocrinol Meta, 2004
TRE
TRE
TRE
monômero
homodímero///
heterodímero
/ RARs
/ RXRs/ PPAR
Barra e col., Arq Br Endocrinol Meta, 2004
Fígado, rins, cérebro
Hipófise e cérebro
Fígado, rins, pulmões
Músculo esquelético, gordura marrom e coração
Cérebro
Positivamente Negativamente
Síntese de AG TRH
Enzima málica TSH
Enzima lipogênica Receptor de EGF
D1 D2
Miosina (cadeia pesada alfa) Miosina (cadeia pesada beta)
GH Prolactina
UCP
Mielina básica
SERCA
Receptores B-adrenérgicos
Na+K+ ATPase
EXEMPLOS DE GENES REGULADOS PELO TRIIODOTIRONINA (T3)
Alvo do HT Receptor mediadorSupressão TSH TRB > TRa
Elevação de TSH independente de ligante TRa > TRB
Desenvolvimento ósseo TRa > TRB
Desenvolvimento coclear TRBDesenvolvimento retiniano TRB2Maturação intestino delgado TRa
Expressão gênica no miocárdio TRa > TRB
Frequência cardíaca TRa
Crescimento somático TRa > TRB
Expressão gênica hepática TRB > TRa
Potencialização das catecolaminas TRa
UCP1 TRB
Isoformas dos TR – ações específicasTRB – TR betaTra – TR alfa
Endocrinology: basic and clinical principles Dr Melmed 2005
Mecanismo de ação hormonal
• Ações genômicas – interação com receptor localizado no núcleo das células;
• Ações não genômicas – representadas por efeito muito rápidos que não correspondem a modificação na transcrição gênica.
Mecanismo de Ação Hormonal
2. Ações não genômicas
• Aumento da captação de aminoácidos e glicose;
• Rápido aumento da atividade das calmodulinas e transportadores iônicos (Na/H, canais Na+ e Ca+2ATPase) em miócitos e cardiomiócitos;
• Aumento do consumo de O2 mitocondrial
• estabilização do mRNA da enzima málica e do GH
• Demonstração em células isoladas ativação de vias intracelulares
Aves e mamíferos
T3 1. DESENVOLVIMENTO2. CRESCIMENTO3. DIFERENCIAÇÃO4. REGULAÇÃO DA TAXA
METABÓLICA
MAIORIA DOS EFEITOS DOS HTs SÃO “PERMISSIVOS”:
PROMOVEM SINTESE DE PROTEÍNAS QUE SÃO
REGULADAS AGUDAMENTE POR OUTROS HORMÔNIOS
Anfíbios T3 METAMORFOSE
Desenvolvimentonormal
Psicomotor Altura Ósseo
Fisiologia Médica, W. Ganong, 21 ediçãoFigura 18-13: Gêmeos fraternos, 8 anos. Menino com hipotireoidismo
http://www.nature.com/pr/journal/v52/n2/pdf/pr2002158a.pdf
http://www.nature.com/pr/journal/v52/n2/pdf/pr2002158a.pdf
http://www.nature.com/pr/journal/v52/n2/pdf/pr2002158a.pdf
Efeitos sobre SN
Efeitos no Sistema Nervoso
Período embrionário: multiplicação celular(NGF, IGF) sinaptogênese
mielinização vascularização
Fase adulta: manutenção dos processos cognitivoscirculação
Nature Reviews Endocrinology 10, 206–214 (2014) doi:10.1038/nrendo.2013.238
p43 – TR mitocondrialDIO2 – D2
Efeitos neuromusculares
• Turnover proteíco• Diferenciação fibras musculares• Resposta reflexa profunda (reflexo aquileo)
– Excesso de HT: miopatia proximal, velocidade de contração muscular e relaxamento (hiperreflexia), tremor fino mãos.
– Redução HT: efeitos opostos!
Efeitos pulmonares
• Mantém a resposta ventilatória reflexa central a hipóxia e hipercapnia;
• Músculos respiratórios (caixa ventilatória) são regulados pelos HT – regulação da miosina, SERCA, NA/K ATPase, síntese/degradação proteíca.
• Feto: surfactante
Efeitos hematopoiéticos
• ↑ o conteúdo de 2,3 DPG em eritrócitos - ↑ dissociação tecidual de O2Hb
– No hiperT há e no hipoT há , consequentemente a liberação de O2 pelas hemáceas pode ficar maior ou menor, respectivamente.
Taxa metabólica (gasto energético):
consumo O2 e produção de
calor - termogênese
Digestão, absorção, metabolização e armazenamento reservas de glicogênio e gorduras
Alimentos 10%
Energia gasta durante a atividade física
Energia gasta para realização dos processos corporais vitais
Atividade física
15-30%
TMB60-75%
Gasto energético diário:
Exceções: cérebro, hipófise, baço, testículos e linfonodos
ENERGIA
ENERGIA GASTA
OU
CONSUMIDA
ENERGIA ESTOCADA
CRESCIMENTO +
1ª Lei da termodinâmica: energia não pode ser criada ou destruída, mas transformada!
2ª Lei da termodinâmica: transformações químicas sempre resultam em perda ou dispersão de energia!
ENERGIAENERGIA
ESTOCADA
PERDAS NA FORMA
DE CALOR!CALOR! +
ENERGIA ENERGIA
GASTAGASTA
OU OU
CONSUMIDACONSUMIDA
•Trabalho mecanico: contração muscular, movimento
celular, organelas, apêndices
•Reações de síntese: novas moleculas funcionais essenciais
•Transporte de membrana: minerais, ions organicos,
aminoacidos
•Geração e condução de sinais: mecanicos, quimicos ou
eletricos
•Produção de calor: ineficiencia das reações quimicas e
regulação da temperatura corporal
•Detoxicação e degradação: formação de ureia,
conjugação, redução e oxidação
•Produção de calor: ineficiencia das reações quimicas e regulação da
temperatura corporal
(i) Sintese de ATP – eficiência de cerca de 65%; mitocondrial
(ii) Hidrolise de ATP – eficiência de cerca de 40%; trabalho celular ou
turnover de ATP
UCP1- TAM
UCP2- Fígado, TAM, células B pancreáticas
UCP3- músculos estriados (humanos
exclusivamente), TAM
Síntese de ATP
UCP – uncoupling protein
Hidrólise de ATP
Termogenese divide-se em 2 categorias:
OBRIGATORIA ou taxa de metabolismo basal –BMR ( de todo calor produzido
no organismo estando este em vigilia e repouso, na TA e jejum de pelo menos 12h)
FACULTATIVA, que compreende todo calor produzido além da BMR! Incluindo
processos involuntarios como tiritação e horripilação por exposicao ao frio e ingestão de
dietas hipercalóricas. – CONTROLE HIPOTALAMICO MEDIADO SNAS!
Ritmo de produção diário de HT (g/d)
% mudança no ritmo
metabolismo basal
Hipertireoideo
Hipotireoideo
Taxa de Metabolismo Basal (BMR – Basal Metabolic Rate)
Ativação de ciclos celulares iônicos e de substratos: Na/K,
cálcio, glicólise tecidos exitáveis e renal
Ciclos metabólicos: ciclo de Cori (glicose-lactato), lipólise/lipogênese,
glicogenólise/glicogênese particularmente fígado e TA
Contração e relaxamento muscular: derivado do trabalho
muscular basal como batimentos cardáacos, movimentos respiratórios, tonus
musculatura esquelética e lisa – vascular -, peristaltismo
Secreção basal gl exócrinas e anexas ao TGI
Metabolismo lipídico e de carboidratos
• Acelera diferenciação dos pré-adipócitos em adipócitos;
• Síntese e degradação colesterol;
receptores LDL hepáticos – acelerando a depuração de colesterol;
• PHG (gliconeogênese e glicogenólise);
absorção intestinal de glicose;
• ↓ LLP e ↑B-adrenérgicos favorece lipólise.
Efeitos sobre o SNAS
• Expressão dos receptores Beta-adrenérgicos;
• Garante ação das catecolaminas em sítio pós-
receptor;
• Resposta de alerta adequada.
Efeitos no sistema cardiovascular
• SERCA• Miosina cadeia alfa – mais rápida• Na+/K+ ATPase• Beta-receptores• Reduz RVP DCDC
FCFC
Efeitos no trato gastrointestinal
• Motilidade do TGI;
absorção de glicose (↑ glut2)
Efeitos endócrinos
• Altera produção, resposta e depuração metabólico de outros hormônios– Hormônios relacionados ao metabolismo
intermediário (adrenalina, cortisol, glucagon, insulina)– GH, GnRH, LH, FSH, Prolactina– Aromatização dos androgênios
Efeitos endócrinos
• Hipotireoidismo: GH; GnRH, LH e FSH;
CRH/ACTH/cortisol (mas tempo circulante de
cortisol); prolactina.
• Hipertireoidismo: aromatização andrógenos a
estrógenos
Tecido alvo Função Ação fisiológica
Músculo esquelético e TAM Metabolismo Termogênese obrigatória e facultativa
Coração CronotropismoInotropismo
Beta-receptoresAumento das miosinas e serca
Sistema nervoso Desenvolvimento Maturação normal
Osso Desenvolvimento e remodelação
Crescimento normal e maturaçãoSíntese e reabsorção óssea
Tecido Adiposo Diferenciação e catabolismo Pré-adipócito e lipogênese
Ácidos graxos Metabolismo Síntese e degradação colesterol; receptores LDL-col
Proteínas Metabolismo Síntese e proteólise
Carboidratos Metabolismo Glicogenólise; gliconeogênse; captação de glicose
Efeitos do TRH não relacionados a ação hipofisiotrófica!Analgesia Aumento da motilidade gastrointestinalAtividade anticonvulsivante Aumento da secreção de insulinaDespertar Aumento do fluxo sanguíneo hepáticoVasodilatação cerebral Aumento da respiraçãoDiaforese Aumento da atividade locomotoraFacilitação da memória Inibição da ingestão alimentar
Facilitação da atividade de motoneurônio Efeitos neurotróficos sobre a medula espinhalHipertensão Vasodilatação periféricaAumento da PA TaquicardiaAumento da secreção gástrica tremorAumento do fluxo sanguíneo gastro-duodenalAumento do esvaziamento gástrico