Toxicidade De Agentes Alvo Moleculares 2006

ICOI 2006

Toxicidade da Terapia Molecular

Carlos Frederico Pinto

Oncologista Clínico

Hospital Regional do Vale do Paraíba e Instituto de Oncologia do Vale

ICOI 2006 – Toxicidade da Terapia Molecular

O Grande problema da Oncologia Atual: Heterogenicidade Molecular com grande impacto no resultado de estudos fase III

Diagnóstico histológico ainda é o critério mais importante de elegibilidade.

Tumores com histologia indistinta demonstram respostas muito diferentes à terapia.

Os tumores sólidos possuem “destinos” diferentes de acordo com seu perfil molecular?

Efeito Individual

Todos com o mesmo diagnóstico

Terapia C

Terapia B Terapia A

O ideal

Alguns respondem ao tratamento

Alguns nãoAlguns apresentam reações adversas

Por que as diferenças nas respostas?

O real

Terapia padrãoTerapia padrão Respondedores não

Predispostos à toxicidade

Terapia alternativaTerapia alternativa Sem resposta ou Com toxicidade

Respeitando as diferenças

Terapia padrãoTerapia padrão Respondedores não

Predispostos à toxicidade

Terapia alternativaTerapia alternativa Sem resposta ou Com toxicidade

Farmacogenômica:

GCCCGCCTC

GCCCACCTC

Farmacogenômica

Enzima metabolizadora da droga

Frequencia do fenótipo de metabolismo pobre

CYP 2D6 6.8% Suécia

1% China

Codeina

CYP 2 C9 3% Reino Unido Warfarin

CYP 2C19 2.7% EUA brancos

14.6% China

18% Japão

Omeprazol

DPD 1% da população 5FU

Terapêutica Molecular

Intervenção Ideal

Terapia Empírica

Terapia Dirigida

Intervenção

Excessiva

Intervenção

Insuficiente Intervenção

Ótima

Qualidade

Perda por

Excesso

Perda por Terapia

insuficiente

O que é a terapia alvo

Usando a analogia dos pesticidas:

Terapia empírica é o “Raid”, enquanto

terapia alvo é a “Isca de Barata”

Dr. David Gandara

Compreendendo a terapêutica molecular

Terapia molecular – ou alvo-dirigida – é por definição desenhada para mediar um determinado efeito desejado

Como sempre é impossível prever e controlar todos os efeitos biológicos dos organismos vivos.

Temos de nos manter abertos à possibilidade de encontrar efeitos biólógicos futuros inesperados com a terapia molecular

Terapia Alvo: MAIS UMA definição

Drogas desenvolvidas para interferir em caminhos e/ou processos fisiológico que são únicos em células cancerosas:

– Receptores

– Genes

– Angiogenese

– pH Tumoral

Sendo realista, esses processos não são tão únicos e exclusivos.

Mito #1: terapia alvo-dirigida é nova! (Por onde você tem andado?)

DNA não é um alvo ruim.

Tubulina é um alvo muito bom.

Alvo como receptores específicos: tamoxifeno, LHRH, letrozol, etc.

Às vezes buscamos um alvo e encontramos outro:

– Estramustine: desenvolvida como alquilante, principal função é no mícrotúbulo

Sobrevida por Fenótipo da B-Tubulina III em câncer de pulmão

tratado com taxano

Months after diagnosis

0 2 4 6 8 10 12 14 16

Dumontet, 2002

p=0.02

Terapias Moleculares e Alvos Específicos

VEGFA VEGFR PDGFR CD-52 EGFR CD-20 c-Kit bcr-abl

Bevacizumab Sorafenib Imatinib Rituximab Trastuzumab Sunitinib Erlotinib/ Cetuximab/ lapatinib

AG-013736 Tersimolimus/ RAD001/ AP23573

Alemtuzumab

Terapias atuais em CCR avançado

Referência N

Taxa de Resposta

TKIs 2ª Linha (aprovados FDA)

Sunitinib Trial 1,2*Sorafenib TARGET (PFS 24x12m)**

Motzer et al1,2*

Escudier et al7 169* 335

40% 3%**

Terapia de 2ª Linha Convencional

CitoquinasVários (dados históricos)

Escudier et al3Motzer et al4

113 251

Terapia Convencional 1ª Linha

Interferon-alfaInterleucina-2 Alta Dose

Motzer et al5McDermott et al6

463 255

11% 23%

1JCO 2006;24:16-24; 2ASCO 2005; Abs 4508; 3JCO 1999;17:2039-2043; 4JCO 2004;22:454-463; 5JCO 2002;20:289-296; 6JCO 2005;23:133-141; 7 ASCO 2005; Abs 4510

Tumores Malignos do Rim, Frequência e Oncogenes

TipoFrequência

RelativaOncogenes

Carcinoma Células Claras

75% VHL

Papilar tipo 1 5% Met

Papilar tipo 2 10% FH

Cromofobo 5% BHD

Oncocitoma 5% BHD

Lineham WM, et al. J Urol. 2003;170:2163-2172.

Sunitinib(Sutent)

Progression-Free Survival by MSKCC Risk Status*

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14

Time (Months)

Sunitinib (n=143)Median not been reached

IFN- (n=121)

Median: 8 months

(95% CI: 7–NA)

Hazard Ratio = 0.371

(95% CI: 0.214–0.643)

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14

Time (Months)

Sunitinib (n=209)Median: 11 months(95% CI: 11–11)

IFN- (n=212)Median: 4 months(95% CI: 3–4)

Hazard Ratio = 0.388

(95% CI: 0.281–0.537)

(Independent Central Review)(Independent Central Review)

MSKCC Risk Factors: 0 MSKCC Risk Factors: 0 (Favorable)(Favorable)

MSKCC risk factors: 1-2MSKCC risk factors: 1-2(Intermediate)(Intermediate)

*Motzer et al. JCO 2002;20:289-296; Excludes 17 pts from IFN- with missing data

Treatment-Related Adverse Events LBA03 ASCO 2006

Sunitinib (%) IFN- (%)

All grade Grade 3/4 All grade Grade 3/4

Fatigue 51 7 51 11/<1*

Diarrhea 53 5* 13 0

Nausea 44 3 33 1

Stomatitis 25 1 2 <1

Hypertension 24 8* 1 <1

Hand-foot syndrome 20 5* 1 0

Ejection fraction decline 10 2 3 1

Pyrexia 7 1 34 0

Chills 6 1 29 0

Myalgia 5 <1 16 <1

Flu-like symptoms 1 0 8 <1* Greater frequency, P <0.05

Sunitinib

Interação droga-droga:

Erva de São João

Drogas relacionadas ao CYP3A4:

– Antiinflamatórios, suplementos alimentares, etc..

Reações adversas relevantes

Sinais de infecção ou baixa de plaquetas ou anemia

Convulsões

Edema de mãos ou pés

Sunitinib

Outros efeitos colaterais: Dor muscular

Dor óssea

Constipação

Perda do apetite

Diarréia

Confusão

Fadiga

Mudança da cor do cabelo

Perda de cabelo

Náuseas vômitos

Efeitos na pele

Dor estomacal

Fraqueza

Imatinib (Glivec)

Efeitos adversos : imatinib

Todos os pacientes experimentam efeitos adversos ao imatinib

– Edema (74%),

– Náusea (52%),

– Dor musculoesquelética (40%),

– Rash (31%),

– Dor abdominal (26%)

80% dos efeitos adversos são G I ou G II

Não há evidência de Sindrome de Lise Tumoral

Edema periorbital associado ao imatinib

Trastuzumab (Herceptin)

Que tal o Trastuzumab em mama?

Grau de benefício relativamente modesto.

Benefício traduzido apenas na população positiva ao Herceptest.

Droga teria <10% de atividade e resposta se usada em toda a população

E G FT G F

A m p h ire g u lin -c e llu linH B -E G F

E p ire g u lin H e re g u lin s

N R G 2N R G 3

H e re g u lin s -c e llu lin

C y s te in e -r ic hd o m a in s

T y ro s in e k in a s ed o m a in

E rb B -1H e r1

E G F R

E rb B -2H e r2n e u

E rb B -3H e r3

E rb B -4H e r4

C -te rm in u s

T h e E G F R (E rb B ) fa m ily a n d lig a n d s

Porque essa diferença?

Maioria dos tumores sólidos tem genética complexa, não uma ou duas mutações mas 20 ou mais.

Mais avançado é o tumor, maior a heterogenicidade

Heterogenicidade Molecular.

Acertando ou bloqueando apenas um alvo específico pode oferecer pouco ou nenhum benefício.

Principal problemas do Trastuzumab:

CARDIOMIOPATIA (NÃO USAR ASSOCIADO A ANTRACICLINA)

– Qualquer alteração ou disfunção ventricular identificada durante o tratamento deve ser considerada a interrupção do tratamento.

– Em casos iniciais, o risco de cardiomiopatia é maior que o benefício do tratamento com trastuzumab

REAÇÕES ALERGICAS:

– Podem ocorrer durante a infusão, são raramente fatais.

TRASTUZUMAB

Combinação Miocardiopatia

Geral Grave

TRASTUZUMAB + ANTRACICLINA 27% 16%

TRASTUZUMAB + paclitaxel 13% 2%

TRSTUZUMAB 3-7% 2-4%

Antraciclina + ciclofosfamida 8% 4%

TRASTUZUMAB adjuvante associado 4% 2%

BENEFICIO ABSOLUTO EM DOENÇA INICIAL < 2,5%

Extendendo a sobrevida em carcinoma colorretal metastático: avanços terapêuticos

VEGF = vascular endothelial growth factor. Modified from Venook A. Oncologist. 2005;10:250-261.

20-21 20-21 20-21

17 1614-15 14-15

12-13 12-13

Bevacizumabplus FOLFOX

or FOLFIRIor XELOX then

unused cytotoxics

Anti-VEGFwith sequential

combinationchemotherapy

Under investigation

Bevacizumabplus IFL

Anti-VEGFwith

combinationchemotherapy

FOLFIRI then

oxaliplatin

FOLFOXthen

irinotecan

Sequentialcombination

chemotherapy

FOLFIRI FOLFOX IFL

Combinationchemotherapy

Infusional5-FU/LV

Cape- citabine

Bolus5-FU/LV

5-FU/LVmonotherapy

No chemotherapy

Progression-free survival>50% Second-line irinotecan>50% Second-line oxaliplatin>50% Receives all 3 cytotoxics

Cetuximab(Erbitux)

Cetuximab Toxicidade

Erbitux: acne

Bevacizumab(Avastin)

Bevacizumab toxicidade

Hipertensão: 23-34%

Tromboembolismo: 18%

Dermatite exfoliativa: 19%

Proteinúria/sindrome nefrótica: 36%

Fraqueza: 70%

Alteração de voz: 9%

ULCERAÇÃO ANASTOMÓTICA: 1%

PERFURAÇÃO INTESTINAL

DEISCENCIA DE SUTURA

ATRASO NA CICATRIZAÇÃO DE FERIDAS

Sorafenib (nexavar)

Sorafenib

Interação droga-droga:

Aspirina

Anticoagulantes

Tromboliticos

Warfarin

Erva de São João

Doxorubicina

Sorafenib

Contraindicações:

Sangramentos

Doença dentária

Infecção

Doença cardíaca

Icterícia

Doença renal

Doença hepática

Reações alérgicas atípicas

Gravidez ou amamentação

Sorafenib

Efeitos colaterais mais comuns:– RASH CUTÂNEO

– SINAIS DE INFECÇÃO, ANEMIA, SANGRAMENTO

– Ansiedade

– Dor óssea

– Dor muscular

– Cãimbras

– Náuseas e vômitos

– Desconforto estomacal

– Perda de apetite

– Diarreia

– Dificuldade em dormir

Erlotinib (Tarceva)

Erlotinib toxicidade isolado (combinado)

Rash cutâneo: 55-80%

Náuseas e vômitos: 50-80%

Diarreia: 30-50%

Tosse: 16-30%

Irritação nos olhos: 12%

Mialgia: 21%

Artralgia: 14%

Toxicidade pulmonar: rara

Edema: 10%(36%)

Fadiga: 14-55%(73%)

Pirexia: (36%)

Ansiedade: 19%

Depressão: 16%

Insônia: 12-15%

Dor óssea: (25%)

Anorexia: 23-50%

Alemtuzumab (Campath)

Farmacologia: “efeito borboleta” Efeito farmacológico exagerado é um problema

frequente e que interfere na segurança

Restrição da ação e metabolismo entre espécies é em geral a base para desenvolvimento de testes de toxicidade em modelos animais

Alguns modelos de doença apresentam situações únicas para o entendimento da expressão da toxicidade

Ação farmacológica exagerada levando a toxicidade

Expressão de CD52 em leucocitos

Leucócitos:

Linfócitos B

Linfócitos T

Monócitos

Macrófagos

Timócitos

Granulócitos (<5%)

Expressão em outros tipos de células “não alvo”

Trato reprodutivo masculino

Testado e não encontrado em :

– Eritrócitos

– Plaquetas

– Células progenitoras hematopoieticas

Toxicidade clinica do CAMPATH

Mortalidade relacionada a droga: 13 - 15%

Interrupção do tratamento por eventos adversos: 21 - 25%

Eventos adversos sérios relacionados a droga: 73- 88% de todos SAEs

Infecção oportunista: 28 - 42% no estudo; 50% de natureza grave

Toxicidade hematológica > 50%

Toxicidade Autoimune

Toxicidades mais importantesTraztuzumab Sorafenib Imatinib Sunitinib

Gastrointestinal– Mucosite– Diarreia

Dermatologica– Sindrome pé-mão

Mielosuppressão MIOCARDIOPATIA

Gastrointestinal– Diarreia– Nausea/vomitos

Mielosuppressão Fadiga Alopecia Neutropenia febril

Neurotoxicidade– Aguda– Tardia

Gastrointestinal– Diarreia– Nausea/vomitos

Mielosuppressão Hipersensitividade

Dermatologica– Síndrome mão-pé– hiperpigmentação

Gastrointestinal– Diarreia– Nausea/vomitos– Estomatite/mucosite

Mielossupressão

Alemtuzumab Erlotinib Bevacizumab Cetuximab Mortalidade associada a

droga 15%

Infecção oportunista Mielosuppressão grave Neutropenia febril

Rash cutâneo Gastrointestinal

– Diarreia– Nausea/vomitos– Estomatite/mucosite

Tosse Fadiga

Cardiovascular– Hipertensão– Sangramento – Trombose– Retardo na

cicatrização Perfuração GI Síndrome nefrótica-

proteinurica

Dermatologica– Acne

Reações infusionais Doença pulmonar intersticial

(rara) Hipomagnesemia

Paradigma dos 7Rs que estão revolucionando o Tratamento do Câncer

Em 2015 seremos capazes de oferecer:

Para o Paciente e Tumor Certo (RIGHT TREATMENT)

A Intervenção Certa (RIGHT INTERVENTION)

Pela Razão Certa (RIGHT REASON)

No Local Certo (RIGHT LOCATION)

No Tempo Certo (RIGHT TIME)

Com o Resultado Certo (RIGHT OUTCOME)

Monitorado em Tempo Real (REAL TIME)

O Gato de Alice

Se você não sabe onde quer chegar, não importa qual caminho

você vai tomar...

Carlos F. Pintocarlosfpinto@uol.com.br

Hospital Regional do Vale do Paraíba e Instituto de Oncologia do Vale

Basic Tools

Main driver - Adequate models for the identification and extrapolation to the clinic

– Pharmacology

– Pharmacokinetics

– Toxicology

– General toxicity assessments

– Special toxicity assessments

Basic Tools

Operating environment - Adequacy of supportive tools for scientific understanding and validity of information

– Assays

– Immunogenicity

– Pharmacokinetics

– GLP

Basic Tools

Outcome measures - Interpretation of test results

– Toxicity, identification of organ systems at risk, e.g., testing for auto-antibodies, immune suppression, infection, secondary malignancy

– Pharmacokinetics, measurement of exposure, washout period

– Extrapolation of starting dose and dosing regimen

Toxicidade De Agentes Alvo Moleculares 2006

Documents

Transcript of Toxicidade De Agentes Alvo Moleculares 2006

Modificações Moleculares I

Dedini - Peneiras moleculares

A mitocôndria como alvo de toxicidade Crise …fisica.uc.pt/data/20072008/apontamentos/apnt_172_33.pdf · A mitocôndria como alvo de toxicidade 5 Aspectostoxicologicamenterelevantes:

Toxicidade subcrônica Inalação.doc

Projeto de Pesquisa: Magnetos Moleculares … Introdução Os magnetos moleculares são materiais moleculares orgânicos ou metalorgânicos que possuem átomos paramagnéticos. O estudo

A TRANSCRIPTASE REVERSA COMO ALVO TERAPÊUTICO … Final - Filipe... · retrovirais são máquinas moleculares complexas com partes móveis e atividades múltiplas (Flint ... A família

Toxicidade aguda-tas (1)

Toxicidade Anestesicos locais

Toxicidade pulmonar no tratamento oncologico

APS - Marcadores Moleculares

Peneiras moleculares

Marcadores Moleculares

Teste_de toxicidade

ALTERAÇÕES MOLECULARES E

Massas Atômicas e Moleculares

Orbitais Moleculares

Espectros moleculares reparado

Teoria Dos Orbitais Moleculares

Avaliação da Toxicidade aula 4

COMPOSIÇÃO QUÍMICA, TOXICIDADE, GENOTOXICIDADE E ...