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CQ1-03 コレステロール結石の成因は？

コレステロール胆石は約 70％がコレステロール結晶からなる 1）．コレステロールは通常は不溶性であるが，胆汁酸・リン脂質と混合ミセルを形成し胆汁中に溶解している．この3者の相対的関係によりミセル溶解能が決定される 2）．コレステロールの生合成に関与するHMG-CoA還元酵素阻害薬の投与を中止するとコレステロールの胆汁への分泌は増加し飽

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1 疫学・病態

3 成　因

【コレステロール結石】

クリニカルクエスチョン

ステートメント

ステートメントグレードエビデンスレベル

保険適用海外日本

CQ1-03　コレステロール結石の成因は？

コレステロール結石の成因は，古典的には，胆汁中コレステロールの過飽和，結晶化，胆囊収縮能の低下の 3つが成因と考えられている．最近の知見ではコレステロール結石への細菌感染の関与，遺伝子異常などの遺伝的背景の関与が示唆されている．

Ⅱ Ⅴ

解　説

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和度が高くなることが示されている 3）．コレステロールや胆汁酸，リン脂質の胆汁内排泄は毛細胆管側に存在する ATP-binding cassette transporters（ABC transporter）により調節されている．胆汁酸は ABCB11，リン脂質は ABCB4，コレステロールは ABCG5，ABCG8が重要な役割を担っている 1）．コレステロール過飽和胆汁は特に胆内でムチンゲルとビリルビンとともに結晶化し胆泥を形成する 4）．この胆泥が凝集し結石となると考えられている．胆収縮能の低下もコレステロール結石の成因のひとつである．微細な結晶が存在しても胆が良好に収縮する状態では容易に腸管内に流出するため，結石とはならないと考えられている 5）．胆石症の高リスク群である妊娠・肥満・急激な体重減少・糖尿病・完全静脈栄養などの際には胆収縮能はしばしば低下する 1）．正常の胆は十二指腸から分泌されるコレシストキニン（CCK）により収縮するが，胆結石症の患者は CCKへの反応が消失していると報告されている 6）．ソマトスタチンアナログ投与時には CCK分泌が低下し，高トリグリセリド血症では CCKの感受性が低下し，胆収縮能が低下し胆結石の高リスク群とされる 7,8）．近年，コレステロール結石の成因として細菌感染も注目されており 9），コレステロール結石内から PCR法により細菌の存在が証明されつつある．また，疫学的調査や家系内調査などによりコレステロール結石の一部には遺伝的因子が関与していることが推定されている．これまでに，ABCG5，ABCG8，FXR，LDLR，CYP7A1，Apolipoprotein B-100，APOE，CCKARなどの遺伝子異常や多型性による成因への関与が想定されており，精力的に研究がなされている．

1）Portincasa P, Moschetta A, Palasciano G. Cholesterol gallstone disease. Lancet 2006 ; 368 :230-239（レベルⅤ）

2）Carey MC. Pathogenesis of gallstones. Am J Surg 1993 ; 165 : 410-419（レベルⅤ）3）Muraca M, Baggio G, Vilei MT, et al. Effect of withdrawal of pravastatin on biliary lipid com-

position in humans. Atherosclerosis 1996 ; 123 : 133-137（レベルⅡ）4）Ko CW, Sekijima JH, Lee SP. Biliary sludge. Ann Intern Med 1999 ; 130 : 301-311（レベルⅤ）5） Jonkers IJ, Smelt AH, Ledeboer M, et al. Gall bladder dysmotility : a risk factor for gall stone

formation in hypertriglyceridaemia and reversal on triglyceride lowering therapy by bezafi-brate and fish oil. Gut 2003 ; 52 : 109-115（レベルⅢ）

6）Moschetta A, Stolk MF, Rehfeld JF, et al. Severe impairment of postprandial cholecystokininrelease and gall-bladder emptying and high risk of gallstone formation in acromegalicpatients during Sandostatin LAR. Aliment Pharmacol Ther 2001 ; 15 : 181-185（レベルⅤ）

7） Stewart L, Grifiss JM, Jarvis GA, et al. Biliary bacterial factors determine the path of gallstoneformation. Am J Surg 2006 ; 192 : 598-603（レベルⅤ）

8）Kawai M, Iwahashi M, Uchiyama K, et al. Gram-positive cocci are associated with the forma-tion of completely pure cholesterol stones. Am J Gastroenterol 2002 ; 97 : 83-88（レベルⅤ）

9）Lyons MA, Wittenburg H. Susceptibility to cholesterol gallstone formation : evidence thatLITH genes also encode immune-related factors. Biochim Biophys Acta 2006 ; 1761 : 1133-1147（レベルⅤ）

囊囊

囊囊囊

囊囊

囊

3．成　因

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文　献


UNCONTROLLEDCOPYCQ1-04 ビリルビンカルシウム胆石の成因は？

ビリルビンカルシウム胆石は胆石中に細菌を高率に認める 1,2）．結石内の表面や内部から，Escherichia coli，Klebsiella sp，Enterococcus，Enterobacter sp，Pseudomonas aeruginosaなどのさまざまな細菌が検出される 2）．これら細菌は βグルクロニダーゼ，ホスホリパーゼ A2，胆汁酸加水分解酵素を産生する．βグルクロニダーゼはビリルビングルクロナイドを加水分解し，遊離ビリルビンとグルクロン酸に分解する．ホスホリパーゼ A2 はリン脂質からパルミチン酸やステアリン酸を産生し，胆汁酸加水分解酵素は抱合型胆汁酸から非抱合型胆汁酸を産生する．これらの産生物は不溶性のカルシウム塩をつくりさらに胆管内のムチンや細菌の死骸とともに析出しビリルビンカルシウム胆石となると考えられている 3）．

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1 疫学・病態

【ビリルビンカルシウム胆石】





CQ1-04　ビリルビンカルシウム胆石の成因は？

ビリルビンカルシウム胆石の成因は，細菌感染による不溶性ビリルビンカルシウム析出が関与していると考えられている．

Ⅴ なし

解　説


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1） Stewart L, Grifiss JM, Jarvis GA, et al. Biliary bacterial factors determine the path of gallstoneformation. Am J Surg 2006 ; 192 : 598-603（レベルⅤ）

2）Leung JW, Liu YL, Lau GC, et al. Bacteriologic analyses of bile and brown pigment stones inpatients with acute cholangitis. Gastrointest Endosc 2001 ; 54 : 340-345（レベルⅤ）

3）Carey MC. Pathogenesis of gallstones. Am J Surg 1993 ; 165 : 410-419（レベルⅤ）

3．成　因

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文　献


UNCONTROLLEDCOPYCQ1-05 黒色石の成因は？

黒色石は感染を伴わない胆に形成される胆石である 1）．従来は全胆石の 6～10％を占めるに過ぎなかったが，近年ビリルビンカルシウム石の減少に伴い増加してきている 2）．黒色石の主成分である黒色色素の本態はビリルビン誘導体の重合体やビリルビン金属錯体であることは明らかにされているが，その成因はほとんど解明されていない．黒色石の分光分析では Ag，Al，B，Bi，Ca，Cu，Fe，K，Mg，Mn，Mo，Na，P，Pb，Si，SnおよびZnの 17 元素が検出された．黒色石は溶血性疾患（サラセミア，遺伝性球状赤血球症，鎌状赤血球症，心臓弁置換後）や肝硬変症，Crohn病患者に多く認められる 2,3）．溶血によりヘモグロビン代謝の亢進により増加した非抱合型ビリルビンが重合を受け，Cuや Feとの金属錯体を形成し黒色石を形成することが考えられている 2,3）．Crohn病患者や回盲部切除

囊

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1 疫学・病態

【黒色石】





CQ1-05　黒色石の成因は？

黒色石は胆囊で主に形成されるアモルファス化した黒色色素からなる結石である．黒色色素はビリルビンあるいはビリルビンカルシウムの重合体であり種々の重金属を有している．溶血性疾患や代謝異常に伴う疾患に合併することが知られている．

Ⅴ Ⅴ

解　説


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患者などでは，胆汁酸の再吸収障害と非抱合型ビリルビン再吸収増加によりビリルビンの腸肝循環が増大することが黒色石の一因，とも考えられている 4）．

1）Carey MC. Pathogenesis of gallstones. Am J Surg 1993 ; 165 : 410-419（レベルⅤ）2）鈴木範美．黒色胆石の成因とその臨床．日消外会誌 1984 ; 17 : 517-526（レベルⅤ）3） Ise H, Moriyasu N, Suzuki N, et al. Pathogenesis of black stones. J Hep Bil Pancr Surg 1997 ;

4 : 412-416（レベルⅤ）4）Vitek L, Carey MC. Enterohepatic cycling of bilirubin as a cause of ‘black’ pigment gallstones

in adult life. Eur J Clin Invest 2003 ; 33 : 799-810（レベルⅤ）

3．成　因

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文　献


UNCONTROLLEDCOPYCQ1-06 総胆管結石の成因は？

総胆管結石はその成因から 3種類に分類される．①総胆管原発の結石，②胆結石の落下によるもの，③肝内結石の落下によるものである．胆結石の落下を除いた総胆管結石では多くが胆道感染を伴っており，ビリルビンカルシウム石であることが多い．総胆管結石症患者の胆汁中の細菌感染率（105 コロニー以上）は，胆管炎がない場合で 36％，胆管炎がある場合では 83％と極めて高かった．一方，胆結石症患者では 3％，健常者では 0％であり，総胆管結石と胆汁細菌感染には相関がみられた 1）．また，胆石中の異物を検査した結果，54 例中 6例（11.1％）に異物がみつかり，4例は以前の手術に用いられた縫合糸であったが，残り 2例は開腹既往はなかったが繊維成分が確認され，胆管内異物が総胆管結石の成因の可能性が報告されている 2）．また傍乳頭憩室がある症例は総胆管結石の頻度が高いことから成因のひとつと考えられる 3）．

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1 疫学・病態

【総胆管結石】





CQ1-06　総胆管結石の成因は？

総胆管結石は胆囊結石の落下を除外すると，胆道感染に起因するものがほとんどである．そのためビリルビンカルシウム石の頻度が高い．

Ⅴ なし

解　説


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1）Csendes A, Mitru N, Maluenda F, et al. Counts of bacteria and pyocites of choledochal bilein controls and in patients with gallstones or common bile duct stones with or without acutecholangitis. Hepatogastroenterology 1996 ; 43 : 800-806（レベルⅤ）

2）Prochazka V, Krausova D, Kod’ousek R, et al. Foreign material as a cause of choledocholithi-asis. Endoscopy 1999 ; 31 : 282-285（レベルⅤ）

3）Kim MH, Myung SJ, Seo DW, et al. Association of periampullary diverticula with primarycholedocholithiasis but not with secondary choledocholithiasis. Endoscopy 1998 ; 30 : 601-604（レベルⅤ）

3．成　因

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文　献


UNCONTROLLEDCOPYCQ1-07 肝内結石の成因は？

肝内結石は総胆管結石と同様に細菌感染を伴うことが多く，ビリルビンカルシウム石が多いが，近年その発症数は減少してきている．症例対象研究から，生活環境の衛生条件や幼少時の健康状態，回虫の既往，HTLV-1 抗体陽性率などが有意に多く認められたことから，衛生環境状態ならびにHTLV-1 感染の関与が示唆されている 1）．肝内結石症の併存疾患として，先天性胆道拡張症，特に肝内胆管の拡張を伴う戸谷分類でのⅣ-A型に多くみられ 2,3），これは手術に伴う逆行性感染，および先天性の膜様狭窄あるいは索状狭窄による胆汁うっ滞が関与していることが考えられている 4）．近年，コレステロール石の肝内結石症の報告も散見される．肝内コレステロール石の原

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1 疫学・病態

【肝内結石】





CQ1-07　肝内結石の成因は？

肝内結石の成因は総胆管結石の成因と基本的には同様であり，細菌感染と胆汁うっ滞がその成因である．そのためビリルビンカルシウム石の頻度が高いが，衛生環境の改善に伴い近年減少している．先天性胆道拡張症術後，HTLV-1 感染，回虫の既往などとの関連が示唆されている．

なし Ⅳb

解　説


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因として疾病肝全体のコレステロール合成の亢進と胆汁酸合成の低下により肝胆汁中がコレステロール過飽和状態であることが示されている 5）．

1）八坂貴宏，佐野信也．Case-control studyからみた肝内結石症の成因．胆と膵 2007 ; 28 : 483-489（レベルⅣb）

2） Shimotakahara A, Yamataka A, Kobayashi H, et al. Massive debris in the intrahepatic bileducts in choledochal cyst : possible cause of postoperative stone formation. Pediatr Surg Int2004 ; 20 : 67-69（レベルⅤ）

3）Uno K, Tsuchida Y, Kawarasaki H, et al. Development of intrahepatic cholelithiasis longafter primary excision of choledochal cysts. J Am Coll Surg 1996 ; 183 : 583-588（レベルⅤ）

4）金子健一郎，安藤久實．先天性胆道拡張症と肝内結石．胆と膵 2003 ; 23 : 759-762（レベルⅤ）

5）正田純一，田中直見，加納雅仁，ほか．肝内コレステロール石の生成の特徴―疾病肝でのコレステロール・胆汁酸代謝からの検討．胆と膵 1996 ; 17 : 615-621（レベルⅤ）

3．成　因

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文　献


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CQ1-08 胆結石の自然史は？

胆結石症患者の転帰は，無治療にて追跡調査をしていくと，追跡調査前の 1年間に胆道疝痛を経験した有症状患者では，調査前に胆道疝痛を経験しなかった無症状患者に比較して，より高頻度に症状が出現する 1,2）．有症状患者がその後，重篤な症状を呈して手術を受ける確率は経年的に減少する 3,4）．無症状結石の転帰に関しては，重症合併症（急性胆炎・急性胆管炎・高度黄疸・膵炎

など）の発生頻度は数％である 4）．しかしながら，無症状胆石における合併症の発生頻度に関しては，糖尿病などの背景疾患の有無，地理的あるいは人種的に差異を生じている 2,5,6）．合併症の発生に関しては，男性よりも女性に 3），やせた患者よりも肥満した患者に多い 3,7）．無症状胆石の有症状化率は最初の 1～3年が最も高く，経過観察期間が長期にわたるほど合併症の発生頻度は低下してくる 3,4）．また，観察期間中に胆癌の発生を認めた症例はなかったと報告されている 3）．

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1 疫学・病態

4 自然史





CQ1-08　胆囊結石の自然史は？

胆囊結石の自然史は，そのごく少数例に重篤な症状，あるいは合併症を発症する． Ⅰ Ⅳa

解　説


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肝硬変症など慢性肝疾患に合併した無症状胆石に関しても，合併症の頻度は低く，外科的治療なしに安全に管理することが可能だったとされている 8）．よって，無症状胆石に対する対応手順として推奨されるのは，原則的に，内科的・外科的な介入により得られる利益は乏しく，無治療にて経過観察を行う 1-4,9,10）（CQ3-01参照）．さらに，無症状胆石患者における胆石溶解薬であるウルソデオキシコール酸の使用に関する有効性は，いまだ証明されていない 11,12）（CQ3-04参照）．以上のことより，胆結石の自然史は，そのごく少数例（年間 1～3％）に重篤な症状，あるいは合併症を発症する．合併症のうち最も頻度の高いものは急性胆炎である．

1）Thistle JL, Cleary PA, Lachin JM, et al. The natural history of cholelithiasis : the nationalcooperative gallstone study. Ann Intern Med 1984 ; 101 : 171-175（レベルⅣa）

2）Del Favero G, Caroli A, Meggiato T, et al. Natural history of gallstones in non-insulin-dependent diabetes mellitus : a prospective 5-year follow-up. Dig Dis Sci 1994 ; 39 : 1704-1707（レベルⅣa）

3） Friedman GD, Raviola CA, Fireman B. Prognosis of gallstones with mild or no symptoms :25 years of follow-up in a health maintenance organization. J Clin Epidemiol 1989 ; 42 : 127-136（レベルⅣa）

4） Friedman GD. Natural history of asymptomatic and symptomatic gallstones. Am J Surg 1993 ;165 : 399-404（レベルⅠ）

5）Attili AF, De Santis A, Capri R, et al. The natural history of gallstones : the GREPCO experi-ence : The GREPCO Group. Hepatology 1995 ; 21 : 655-660（レベルⅣa）

6）杉浦信之，阿部朝美，税所宏光．胆結石症治療のガイドライン作成に向けて―胆結石症における胆温存療法の意義．胆道 2004 ; 18 : 114-118（レベルⅣa）

7）Angelico F, Del Ben M, Barbato A, et al. Ten-year incidence and natural history of gallstonedisease in a rural population of women in central Italy : The Rome Group for the Epidemiol-ogy and Prevention of Cholelithiasis (GREPCO). Ital J Gastroenterol Hepatol 1997 ; 29 : 249-254（レベルⅣa）

8）Dunnington G, Alfrey E, Sampliner R, et al. Natural history of cholelithiasis in patients withalcoholic cirrhosis (cholelithiasis in cirrhotic patients). Ann Surg 1987 ; 205 : 226-229（レベルⅤ）

9）McSherry CK, Ferstenberg H, Calhoun WF, et al. The natural history of diagnosed gallstonedisease in symptomatic and asymptomatic patients. Ann Surg 1985 ; 202 : 59-63（レベルⅣa）

10） Sakorafas GH, Milingos D, Peros G. Asymptomatic cholelithiasis : is cholecystectomy reallyneeded? A critical reappraisal 15 years after the introduction of laparoscopic cholecystecto-my. Dig Dis Sci 2007 ; 52 : 1313-1325（レベルⅠ）

11）Marks JW, Stein T, Schoenfield LJ. Natural history and treatment with ursodiol of gallstonesformed during rapid loss of weight in man. Dig Dis Sci 1994 ; 39 : 1981-1984（レベルⅡ）

12）Lirussi F, Passera D, Iemmolo RM, et al. Clinical, ultrasonographic, and roentgenograhicstudy in 134 asymptomatic gallstone carriers. Scan J Gastroenterol 193 ; 28 : 267-273（レベルⅣb）

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4．自然史

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文　献


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