13. Continuação do estudo de formas farmacêuticas que constituem “Preparações líquidas” – conceitos gerais acerca de dispersões heterogéneas.

13.1. Classificar dispersões em meio líquido e utilizar corretamente termos e conceitos,

nomeadamente com respeito a dispersões/soluções coloidais, nano e microemulsões, [macro]emulsões, sol, suspensão (Nogueira Prista et al. 2011a, I:670 – 672_8.2-intro.+8.2.0.1.1) (Bouyer et al. 2012, sec. 2.1)

As emulsões podem ser classificadas em dois grupos:

Emulsões simples: Emulsões óleo-água (O/A); Emulsões água-óleo (A/O);

Emulsões múltiplas (constituem um sistema mais sofisticado): Óleo-água-óleo (O/A/O); Água-óleo-água (A/O/A).

As emulsões também podem ser classificadas quanto ao tamanho das partículas em três categorias:

Macro-emulsões: os tamanhos das gotículas variam de 0.1-100 µm. Estes tamanhos permitem a dispersão da luz que dá cor branca a estes sistemas.

Micro-emulsões: o tamanho das partículas varia de 100 Å – 100 nm. Geralmente contêm tanto um surfactante como um co-surfactante que induzem a formação espontânea do sistema. São normalmente transparentes, com baixa viscosidade, e termodinamicamente estáveis. Esta capacidade deve-se à tensão interfacial muito baixa e pequeno tamanho das gotículas.

Nano-emulsões: referem-se a emulsões com tamanhos de gotícula na escala manométrica (20-200 nm). Parecem transparentes, mas tendem a ficar túrbidas se o diâmetro da gotícula de aproximar de 80 nm. Acima deste tamanho, ainda na zona submicra, parecem brancas devido à dispersão múltipla significativa. Não são termodinamicamente estáveis.

13.2. Distinguir e descrever propriedades de fluxo (viscosidade) de fluidos newtonianos e não-newtonianos, e o interesse de se estudarem em preparações farmacêuticas líquidas (Aulton 2005, chap. 4, Reologia) (FP_9 2.2.8) (Nogueira Prista et al. 2011b, II:1321–1323)

A viscosidade de um fluido pode ser descrita simplesmente como a sua resistência ao fluxo ou movimento. Assim, a água, que é mais fácil de ser agitada que um xarope, tem uma viscosidade menor. A importância da reologia, que pode ser definida como o estudo das propriedades de fluxo e deformação da matéria, na área farmacêutica, foi apenas um método de caracterização e classificação de fluidos e semi-sólidos.

A emulsão é composta gotículas

aquosas que estão dispersas em

gotas oleosas, que por sua vez

estão dispersas numa fase externa

aquosa

Fluidos newtonianos: Coeficientes de viscosidade:

Viscosidade dinâmica: A velocidade do fluxo (γ) é directamente proporcional à tensão aplicada (σ): a constante de proporcionalidade é o coeficiente de viscosidade dinâmica (η), mais usualmente chamado apenas de viscosidade. Os fluidos simples que obedecem a esta relação chamam-se fluidos newtonianos, e os que não obedecem são não newtonianos.

Viscosidade cinemática: A viscosidade cinemática (ν) também é usada para caracterizar um fluido e pode ser definida como a viscosidade dinâmica dividida pela densidade do fluido (ρ).

Viscosidades relativas e específicas: O quociente de viscosidade ou viscosidade relativa (ηr)de uma solução é o quociente entre a viscosidade da solução e a viscosidade do solvente (η0). E a viscosidade específica (ηsp) é dada por ηr – 1. Nestes cálculos o solvente pode ser de qualquer natureza, embora em produtos farmacêuticos seja frequentemente a água. Para uma dispersão coloidal usa-se a equação derivada por Einstein η=η0(1 + 2.5φ) onde φ é a fracção volumétrica da fase coloidal (o volume da fase dispersa dividido pelo volume total da dispersão). A fracção volumétrica pode ser directamente relacionada com à concentração (C) logo ηsp/C=K. Quando a fase dispersa for um polímero de alta massa molecular, teremos uma colução coloidal.

Viscosidade intrínseca: Se ηsp/C, a viscosidade numérica ou viscosidade reduzida for determinada numa faixa de concentrações de polímero e registada graficamente como uma função da concentração, uma relação linear deve ser obtida, sendo que a intersecção produzida pela extrapolação da linha ao eixo das ordenadas irá fornecer a constante Kl que é chamada de viscosidade limite ou viscosidade intrínseca, [η]. A viscosidade numérica limite pode ser usada para determinar a massa molecular aproximada (M) de polímeros usando a equação de Mark-Houwink: [η]=KMα, onde K e α são constantes que devem ser obtidas a uma dada temperatura para um sistema polímero-solvente específico.

Constante de Huggins:

A constante K2 é chamada constante de Huggins, sendo igual à inclinação do gráfico. Seu valor dá uma indicação das interacções entre o polímero e o solvente, de tal forma que uma inclinação positiva é produzida por um polímero que interage fracamente com o solvente, e a inclinação torna-se menos positiva com o aumento da interacção. Uma mudança no valor da constante de Huggins pode ser usada para avaliar a interacção das moléculas de fármaco com polímeros.

Fluidos não newtonianos: A maioria dos fluidos farmacêuticos não segue a lei de newton, pois a viscosidade do fluido varia com a velocidade de cisalhamento. A razão para estes desvios é que os fluidos de interesse não são fluidos simples como água ou xarope, mas sistemas coloidais ou dispersos, incluindo emulsões, suspensões e géis. Tipos de comportamento não newtoniano: mais de um tipo de desvio da Lei de Newton pode ser reconhecido, e a classificação de um material em particular depende do tipo de desvio que ocorre. Se um fluido newtoniano é sujeito a uma velocidade de cisalhamento, γ, crescente, e a tensão de cisalhamento, σ for registada, um gráfico de γ vs σ resultará numa relação linear (4.8a). Este gráfico é chamado de curva de fluxo ou reograma. A inclinação do gráfico dará a viscosidade do fluido e, o seu recíproco, a fluidez. A linha tem que passar pela origem.

Fluxo plástico (4.8b): O reograma não passa pela origem mas cruza o eixo de tensão de cisalhamento num ponto referido como valor de cedência, σγ. Isto implica que o material plástico não flui até que tal valor de tensão de cisalhamento tenha sido ultrapassado, e a tensões menores comporta-se como um material sólido (elástico). Fluxo plástico é exibido por suspensões concentradas, particularmente se a fase contínua for de alta viscosidade ou se as partículas estiverem floculadas.

Fluxo pseudoplástico (4.8c): inicia na origem e, uma vez que não há ponto de cedência, o material começa a fluir tão logo uma tensão de cisalhamento seja aplicada. A inclinação da curva diminui gradualmente com o aumento da velocidade de cisalhamento. Não há um valor inequívoco de viscosidade que possa ser considerado característico. A viscosidade pode apenas ser calculada como a inclinação da tangente à curva num ponto específico. Tais viscosidades são conhecidas como viscosidades aparentes e têm significado apenas se indicarmos a velocidade de cisalhamento na qual

a determinação foi feita. Uma vez que seriam necessárias várias viscosidades aparentes para caracterizar um material pseudoplástico, a representação mais satisfatória é feita por meio de toda a curva de fluxo. Contudo, nota-se frequentemente que a tensões de cisalhamento muito elevadas a curva de fluxo tende à linearidade, indicando que foi atingido um valor mínimo de viscosidade. Quando este for o caso, essa viscosidade mínima é um parâmetro útil de classificação. Os materiais que exibem este tipo de fluxo incluem dispersões aquosas de hidrocolóides naturais ou quimicamente modificados, como goma adraganta, metilcelulose e Carmelose, e polímeros sintéticos, como polivinilpirrolidona e ácido poliacrílico. A presença de moléculas longas, de elevada massa molecular, em solução resulta no embaraçamento destas em associação com o solvente imobilizado. Sob influência de tensão, as moléculas tendem a tornar-se desembaraçadas e alinhar-se na direcção do fluxo. Irão, desta forma, oferecer menos resistência ao fluxo, e este facto, aliado à libertação de água que estava aprisionada, contribui para a diminuição da viscosidade. Em qualquer dada velocidade de cisalhamento, estabelecer-se-á um equilíbrio entre a força de cisalhamento e o reembaraçamento produzido pelo movimento browniano.

Fluxo dilatante (4.8d): fluxo oposto à pseudoplasticidade no qual a viscosidade cresce com o aumento da velocidade de cisalhamento. Uma vez que tais materiais aumentam de volume durante o cisalhamento, são chamados de dilatantes e exibem espessamento sob cisalhamento. Este tipo de comportamento é menos comum que o fluxo plástico ou pseudoplástico, mas pode ser exibido por dispersões que contêm uma alta concentração (aprox. 50%) de partículas pequenas defloculadas. Sob condições de cisalhamento nulo, as partículas estarão densamente empacotadas, e os espaços vazios entre elas estarão reduzidos a um mínimo, que o veículo pode preencher. Consequentemente, a baixas velocidades de cisalhamento, tais como as criadas durante o despejar desse fluido, pode lubrificar de modo adequado o movimento das partículas. À medida que a velocidade de cisalhamento é aumentada, as partículas serão deslocadas das suas posições de distribuição homogénea, e os agregados que são produzidos resultam na criação de espaços vazios maiores, nos quais flui o veículo, de forma que a resistência ao fluxo é aumentada e a viscosidade cresce. O efeito é progressivo com o aumento da velocidade de cisalhamento até que, por fim, o material adquire aparência de pasta e o fluxo cessa. Felizmente o efeito é reversível, e a remoção da tensão de cisalhamento resultará no restabelecimento da natureza fluida. A dilatância pode ser um problema durante o processamento de dispersões e a granulação de massas de comprimidos, quando misturadores de alta velocidade e moinhos são utilizados. Se o material que está sendo processado tornar-se naturalmente dilatante, a solidificação resultante pode sobrecarregar e danificar o motor.

13.3. Descrever o interesse de se estudarem as propriedades de fluxo de preparações farmacêuticas líquidas (e semissólidas), nomeadamente no ajuste das suas propriedades e da biodisponibilidade farmacológica. (Aulton 2005, chap. 4, p.72–73)

13.4. Enumerar os métodos farmacopeicos de determinação da viscosidade (e respetivos tipos de viscosímetros) e descrever a sua aplicação (Aulton 2005, chap. 6, p.60–66) (FP_9 2.2.8, 2.2.9 e 2.2.10) 13.5. Saber discutir e executar a determinação da viscosidade aparente de suspensões pelo

método do viscosímetro rotativo, num viscosímetro de Brookfield (viscosímetro de agulha - relativo), segundo a Farmacopeia Portuguesa IX (FP_9 2.2.10) (Nogueira Prista et al. 2011b, II:1330–1332) (aula de lab. )

Os viscosímetros rotativos mais correntemente utilizados são baseados na medida das forças

desenvolvidas num meio líquido colocado entre dois cilindros coaxiais, um dos quais é posto em

movimento por um motor e o outro arrastado pela rotação do primeiro. Nestas condições, a

determinação da viscosidade aparente converte-se numa medida (M) da deflexão do cilindro

arrastado, que corresponde o momento de uma força expressa em newton-metros.

Estes viscosímetros são de dois modelos principais: de recipiente móvel de recipiente fixo (com

elemento submerso móvel), que são os mais utilizados.

Existem dois modelos de viscosímetros de Brookfield, designados por RV e LV. O modelo RV tem

7 agulhas numeradas de 1 a 7, as quais apresentam, na sua parte inferior, discos de diversos

diâmetros excepto a agulha nº7, que é constituída apenas por uma simples haste. A escolha da

agulha a utilizar no ensaio é condicionada pela maior ou menor viscosidade do sistema em

estudo, sendo empregadas agulhas com discos de maior diâmetro ara líquidos pouco viscosos e

agulhas com discos menores, ou sem disco, para sistemas sólidos muito viscosos. Tal facto está

relacionado com a velocidade de rotação a que se pretende trabalhar, por forma a serem

possíveis as leituras na escala do aparelho.

Todas as agulhas têm na haste uma referência que serve para limitar a sua penetração no

interior do sistema em estudo. A superfície deste deve coincidir com esse sinal de referência, de

modo a permitir que o ensaio decorra nas melhores condições. Alem destas precauções, deverá

haver o cuidado de nivelar o aparelho antes do ensaio, mantendo-o sempre nessa posição no

decurso do mesmo.

Estes aparelhos permitem determinar a viscosidade de um sistema a diferentes velocidades de

rotação, as quais, em certas categorias do modelo RV, podem variar desde 0,5 r.p.m. até 100

r.p.m. Permitem, ainda, proceder ao estudo do comportamento reológico do material em

ensaio, para o que apenas se torna necessário construir o correspondente reograma.

14. Preparações farmacêuticas com base em coloides liófobos e associações de colóides

14.1. Distinguir e dar exemplos de soles liófobos e soles liófilos (Aulton 2005, chap. 6, p.85–86)

Os colóides podem ser geralmente classificados como liofóbicos (sem afinidade para o solvente) e liofílicos (com afinidade pelo solvente). Quando o solvente for a água, são usados os termos hidrofóbico e hidrofílico. Moléculas de tensioactivo tendem a associar-se em água em agregados chamados micelas, e estes constituem dispersões coloidais hidrofílicas. Proteínas e gomas também formam sistemas liofílicos, devido a uma afinidade similar entre as partículas dispersas e a fase contínua. Por outro lado, dispersões de gotículas de óleo em água ou gotículas de água em óleo são exemplos de dispersões liofóbicas. É devido à subdivisão da matéria que ocorre em sistemas coloidais que estes possuem propriedades especiais. Uma característica comum destes sistemas é o grande quociente área volume das partículas dispersas. Como consequência, há uma tendência das partículas a associarem-se de modo a reduzir a sua área superficial. Gotículas de emulsões, por exemplo, podem vir a coalescer, formando uma macrofase, atingindo, desta forma, um mínimo na área superficial e, portanto, um estado de equilíbrio. Colóides liofílicos: As partículas/moléculas do coloide têm elevada afinidade para o solvente pelo qual são solvatadas – ionizam-se em solução, ou formam ligações hidrogénio com a água, dispersando-se espontaneamente e formando dispersões estáveis. Geralmente aumentam a viscosidade da solução e por vezes alteram (diminuem) a sua tensão superficial. Exemplos:

dispersões líquidas (a baixa concentração) de produtos naturais:

gomas (arábica, xantana…); alginato; proteínas (caseína, gelatina, albuminas); argilas (bentonite, silicato de alumínio e magnésio [=Veegum]).

ou de síntese: carboximelticelulose; metilcelulose; carbomero (Carbopol 934)

Colóides liofóbicos: As partículas do colóide não tem afinidade pelo solvente e não alteram a sua viscosidade ou tensão superficial, não se dispersam espontaneamente e originam dispersões termodinamicamente instáveis. Os colóides liofóbicos com interesse em farmácia são geralmente substâncias com actividade farmacológica. Exemplos:

Ouro coloidal;

iodeto de prata coloidal;

enxofre coloidal;

colóides com isótopos radioactivos (99mTc, 198Au…);

etc.

14.2. Enumerar os processos de obtenção e purificação de colóides (Aulton 2005, chap. 6,

“Preparação e purificação de sistemas coloidais”) Métodos de preparação de colóides:

A afinidade dos colóides liofílicos pelo meio de dispersão leva à formação espontânea de

dispersões coloidais. Por exemplo, gomas arábica e adraganta, metilcelulose e outros derivados

da celulose dispersam-se prontamente em água. Este método simples de dispersão é um

método geral para a formação de colóides liofílicos.

Os métodos de preparação de colóides liofóbicos podem ser divididos em: métodos que

envolvem a quebra de partículas maiores em de dimensões coloidais (métodos de dispersão) e

aqueles nos quais as partículas coloidais são formadas pela agregação de partículas menores

como moléculas (métodos de condensação).

Métodos de dispersão: a ruptura do material de dimensões mais grosseiras pode ser efectuada

por meio de um moinho coloidal ou de ultra-som.

Moinhos coloidais: causam dispersão do material de dimensões mais grosseiras por meio do

cisalhamento num vão estreito entre um cone estático (o estator) e um que gira rapidamente

(o rotor).

Tratamento ultra-sónico: a passagem das ondas ultra-sónicas por um meio de dispersão produz

regiões alternantes de cavitação e compressão no meio. As cavidades colapsam com grande

força e causam a ruptura das partículas maiores dispersas no líquido.

Com ambos os métodos as partículas tenderão a reunir-se, a menos que seja adicionado um

agente estabilizante, tal como um tensioactivo.

Métodos de condensação: Envolvem a rápida produção de soluções supersaturadas do material

coloidal sob condições nas quais ele é depositado no meio de dispersão como partículas

coloidais e não como um precipitado. A supersaturação é frequentemente obtida por meio de

uma reacção química, que resulta na formação do material coloidal.

Exemplos:

Iodeto de prata coloidal pode ser obtido fazendo-se reagir soluções diluídas de nitrato de prata e iodeto de potássio;

Enxofre coloidal é produzido por soluções de tiossulfato de sódio e ácido clorídrico;

Cloreto férrico fervido com um excesso de água produz óxido férrico hidratado coloidal.

Uma mudança de solvente também pode levar à produção de partículas coloidais por métodos de condensação. Se uma solução saturada de enxofre em acetona for derramada lentamente em água quente, a acetona vaporiza, deixando uma dispersão coloidal de enxofre. Uma dispersão similar pode ser obtida quando uma solução de uma resina, tal como benzoína em álcool, é vertida em água.

Métodos de purificação de colóides:

Diálise: partículas coloidais não são retidas por filtro de papel convencional, mas são muito grandes para difundir-se pelos poros de membranas como as feitas com produtos derivados da celulose, por exemplo, o colódio e celofane. As partículas menores em solução podem atravessar por estas membranas. Esta diferença na difusividade é usada para separar impurezas micromoleculares de dispersões coloidais. O processo é conhecido como diálise e pode ser acelerado mediante agitação, de forma a manter um alto gradiente de concentração pela membrana, de moléculas aptas a difundir e também renovando-se periodicamente o líquido externo.

Ultrafiltração: aplicando-se pressão (ou sucção) o solvente e as partículas pequenas podem ser forçados a passar por uma membrana, mas as partículas coloidais maiores são retidas. Esse processo é denominado ultrafiltração. É possível preparar-se filtros de membrana com tamanho de poro conhecido, e o uso destes permite a determinação do tamanho da partícula coloidal. Contudo, o tamanho da partícula e o do poro não podem ser correlacionados apropriadamente, uma vez que a permeabilidade da membrana é afectada por factores como repulsão eléctrica, quando a membrana e a partícula possuem cargas do mesmo sinal, e adsorção de partículas, que pode levar à obstrução dos poros.

Electrodiálise: um potencial eléctrico pode ser usado para aumentar a velocidade do movimento das impurezas iónicas por uma membrana de diálise e, assim proporcionar um modo mais rápido de purificação. A concentração de partículas coloidais carregadas num lado e na base da membrana chama-se electrodecantação.

14.3 Descrever as propriedades elétricas de partículas dispersas em água, nomeadamente:

14.3.1. Mecanismos de aquisição de carga na interface sólido líquido (Aulton 2005, chap. 6, “Propriedades elétricas”)

A maioria das superfícies adquire uma carga eléctrica de superfície quando posta em contacto com um meio aquoso, sendo que os principais mecanismos responsáveis pelo aparecimento são os descritos a seguir. Dissolução de iões: Substâncias iónicas podem adquirir uma carga de superfície devido a uma dissolução desigual dos iões de carga oposta dos quais são compostas. Por exemplo, as partículas do iodeto de prata numa solução com excesso de [I-] irão portar uma carga negativa, mas caso haja excesso de [Ag+] a carga será positiva. Uma vez que as concentrações de Ag+ e de I- determinam o potencial eléctrico na superfície da partícula, são denominados iões determinantes do potencial. De forma semelhante, H+ e OH- são iões determinantes do potencial para óxidos metálicos e hidróxidos como os de magnésio e alumínio. Ionização: Neste caso, a carga é controlada pela ionização de grupos de superfície. Exemplos são os sistema-modelo do látex de poliestireno, que frequentemente possui grupos de ácido carboxílico na superfície, os quais ionizam formando partículas carregadas negativamente. De forma semelhante, fármacos ácidos, como o ibuprofeno e o ácido nalidíxico, também adquirem carga negativa. Aminoácidos e proteínas adquirem a sua carga principalmente por meio da ionização de grupos carboxilo e amino, resultando em iões COO- e NH3+. A ionização destes grupos e, portanto, a carga molecular líquida, dependem do pH do sistema. Num pH abaixo do pKa, o grupo COO- a proteína estará carregada positivamente, por causa da protonação desse grupo, COO- COOH, e da ionização do grupo amino NH2 NH3

+, o qual possui um valor de pKa muito mais elevado. Num pH elevado, no qual o grupo amino já não está ionizado, a carga líquida da molécula é agora negativa, por causa da ionização do grupo carboxilo. Num certo valor definido de pH, específico para cada proteína individual, o número total de cargas positivas irá igualar o número total de cargas negativas, e a carga líquida será zero. Esse pH é chamado de ponto isoeléctrico da proteína, e esta existirá como um zwitterião. Uma proteína tem a solubilidade mínima (e o sol coloidal tem a estabilidade mínima) no seu ponto isoeléctrico e é prontamente dessolvatada por sais bastante solúveis em água como sulfato de amónio. Desta forma, a insulina pode ser precipitada numa solução aquosa de 5.2. Eritrócitos e bactérias normalmente adquirem carga mediante ionização de grupos químicos da sua superfície, tais como o ácido siálico. Adsorção de iões: Uma carga líquida superficial pode ser adquirida mediante uma adsorção desigual de iões de cargas opostas. As superfícies na água são, com maior frequência, carregadas negativa que positivamente, porque os catiões são em geral mais hidratados que os aniões. Como consequência, os primeiros têm uma grande tendência em residir no meio aquoso, enquanto os aniões, menos hidratados e mais polarizáveis, têm uma maior tendência em residir na superfície das partículas. Agentes tensioactivos são fortemente adsorvidos e têm uma grande influência na carga da superfície, dotando-a tanto de carga positiva como de negativa, dependendo do seu carácter iónico.

14.3.2. Potencial zeta como medida das interações elétricas das partículas (Aulton 2005,

chap. 6, “Propriedades electricas”) (“Zeta Potential Using Laser Doppler Electrophoresis - Malvern.com” 2013)

A dupla camada eléctrica: considere-se uma superfície sólida carregada em contacto com uma solução aquosa que contêm iões positivos e negativos. A carga da superfície influencia a

distribuição de iões no meio aquoso. Iões de carga oposta à da superfície, denominados contra-iões, são atraídos em direcção à superfície; iões de carga de mesmo sinal, chamados co-iões, são repelidos para longe da superfície. A distribuição de iões, contudo, também tende a ser afectada pela agitação térmica, que tenderá a redispersar os iões em solução. O resultado é a formação de uma dupla camada eléctrica, feita da superfície carregada e de um excesso neutralizante de contra-iões sobre co-iões (o sistema deve ser electricamente neutro) distribuídos de uma forma difusa no meio aquoso. A teoria da dupla camada eléctrica lida com essa distribuição de iões e, portanto, com a magnitude dos potenciais eléctricos que ocorrem na localidade da superfície carregada. A dupla camada eléctrica é dividida em duas partes: a interior, que pode incluir iões adsorvidos, e a difusa, na qual os iões estão distribuídos de acordo com as influências das forças eléctricas e do movimento térmico aleatório. As duas partes da dupla camada estão separadas por um plano, o plano de Stern, a uma distância de cerca de um raio de um ião hidratado da superfície: os contra-iões podem ser mantidos na superfície por atracções electrostáticas, e o centro desses iões hidratados forma o plano de Stern. O potencial varia de modo linear desde ψ0 (potencial superficial) até ψδ (potencial de Stern) na camada de Stern e decai exponencialmente desde ψδ até zero na camada difusa (6.2 b). Além dos iões na camada de Stern, uma certa quantidade de solvente também estará ligada aos iões e à superfície carregada. Esta camada solvatante é mantida junto à superfície, e as bordas desta camada, chamada de superfície ou plano de cisalhamento, representam a fronteira de movimento relativo entre o sólido (e o material agregado) e o líquido. O potencial no plano de cisalhamento é chamado potencial zeta, ζ, ou potencial electrocinético, e a sua magnitude pode ser medida usando-se microelectroforese ou qualquer outro dos fenómenos electrocinéticos. A espessura da camada de solvatação não é bem definida, e o potencial zeta representa, portanto, o potencial a uma distância desconhecida da superfície da partícula. O seu valor, contudo, é em geral assumido como sendo levemente inferior ao potencial de Stern.

Os iões hidratados são electrostaticamente atraídos para a superfície da partícula. É possível para iões e moléculas ser absorvidos de modo mais forte na superfície – a chamada adsorção específica – do que por uma simples atracção electrostática. De facto, os iões/moléculas

especificamente adsorvidos podem ser destituídos de carga, como no caso dos agentes tensioactivos não-iónicos. Iões tensioactivos podem ser adsorvidos especificamente devido ao efeito hidrofóbico e podem ter um efeito significativo no potencial de Stern, fazendo com que ψ0 e ψδ tenham cargas de sinal oposto (6.3 a), ou com que ψδ tenha carga do mesmo sinal que ψ0, mas seja maior em magnitude (6.3 b).

Em 6.2b nota-se um decaimento exponencial do potencial a zero, com a distância em relação ao plano de Stern. A distância sobre a qual isso ocorre é 1/κ, chamada de comprimento de Debye-Huckel ou espessura da dupla camada eléctrica. O parâmetro κ depende da concentração de electrólito no meio aquoso. Aumentando-se a concentração a concentração de electrólito aumenta o valor de κ e, consequentemente, diminui o valor de 1/κ, ou seja, comprime-se a dupla camada eléctrica. Uma vez que ψδ permanece constante, o potencial zeta irá diminuir. O efeito dos iões adsorvidos especificamente pode baixar o valor do potencial de Stern e, portanto, o valor do potencial zeta, sem comprimir a dupla camada. Então, o potencial zeta pode ser reduzido por aditivos ao sistema aquoso em quaisquer (ou ambos) dos diferentes modos.

14.4 Definir agregação, coagulação e floculação de colóides (Aulton 2005, chap. 6, p.93)

Em dispersões coloidais ocorrem encontros frequentes entre as partículas, como resultado do

movimento browniano. Dependerá das forças de interacção entre as partículas se essas colisões

resultarão em contacto permanente deles (coagulação), que levará, por fim, à destruição do

sistema coloidal à medida que os agregados grandes formados sedimentarem, em contacto

temporário (floculação) ou, ainda, se as partículas apenas se chocarão e ricochetearão,

permanecendo livremente dispersas (um sistema coloidal estável).

Estas forças podem ser divididas em 3 grupos:

forças eléctricas de repulsão;

forças de atracção;

Explicam a estabilidade

de sistemas liofóbicos

Devem ser considerados

numa discussão sobre a

estabilidade de dispersões

liofílicas

forças originadas pela solvatação.

Agregação: termo geral que significa a colecção de partículas em grupos.

Coagulação: as partículas estão agregadas de modo bastante próximo e de difícil redispersão,

caracterizando um fenómeno do mínimo primário da teoria DLVO da estabilidade de colóides.

Floculação: os agregados têm uma estrutura aberta na qual as partículas permanecem a uma

pequena distância umas das outras. Este pode ser um fenómeno do mínimo secundário ou uma

consequência de formação de pontes por um polímero ou polielectrólito.

14.5 Descrever os mecanismos de estabilidade e estabilização/desestabilização de soles (Aulton 2005, chap. 6, “Estabiliade de sistemas coloidais”), nomeadamente:

14.5.1 o efeito da adição de electrólitos e colóides liofílicos a soles liofóbicos (ver

nomeadamente a tabela da p.93)

14.5.2 A estabilidade de sistemas liofóbicos pela teoria DVLO, incluindo o que explica as forças repulsivas e atractivas entre as partículas e a interpretação das curvas da energia potencial total de interacção.

Naquela que veio a ser conhecida como a teoria DLVO da estabilidade de colóides, presumiram que as únicas interacções envolvidas são a repulsão eléctrica, VR, e a atracção de van der Waals, VA, e que estes parâmetros são aditivos. A energia potencial total de interacção, VT, é dada, portanto por: VT=VA+VR

Forças repulsivas entre as partículas: a repulsão entre as partículas provém do efeito osmótico produzido pelo aumento do número de espécies carregadas pela sobreposição das partes difusas da dupla camada eléctrica. Uma estimativa do potencial de superfície pode ser obtida

das medidas do potencial zeta. A energia de repulsão é uma função exponencial da distância entre as partículas e tem um alcance da ordem da espessura da dupla camada. Forças atractivas entre as partículas: a energia de atracção, VA, provém das forças universais de atracção de van der Waals, as chamadas forças de dispersão. Para um conjunto de moléculas, as forças de dispersão são aditivas, sendo que a soma leva a uma atracção de longo alcance entre as partículas coloidais. A energia de atracção varia com o inverso da distância entre as partículas. Energia potencial total de interacção: a consideração da curva da energia potencial total de interacção, VT, versus a distância entre as partículas, H, mostra que a atracção predomina a pequenas distâncias, daí o mínimo primário bastante profundo. A atracção a grandes distâncias entre as partículas que produz o mínimo secundário provém da queda da energia repulsiva com a distância de modo mais rápido do que a da energia atractiva. A distâncias intermédias, a repulsão da dupla camada pode predominar, produzindo um máximo primário na curva. Se este máximo for grande quando comparado à energia térmica, KBT, das partículas, o sistema coloidal deve ser estável, ou seja, as partículas devem permanecer dispersas. De outro modo, as partículas que interagem irão alcançar o mínimo de energia do mínimo primário e uma agregação irreversível, isto é, ocorrerá coagulação. Se o mínimo secundário dor menor que KBT, as partículas não agregarão, mas sempre se repelirão mutuamente, contudo, se ele for maior que KBT de modo significativo, um conjunto relativamente solto de partículas será formado, o qual pode ser facilmente redisperso por agitação, isto é, ocorre a floculação.

A profundidade do mínimo secundário depende do tamanho da partícula, e as partículas precisam ter um raio de 1 µm ou maior para que as forças atractivas sejam suficientemente grandes para ocorrer a floculação. A altura do máximo primário, ou seja, da barreira de energia à coagulação, depende da magnitude VR, que depende de ωδ e, portanto, do potencial zeta. Além disso, depende da concentração de electrólitos por κ, o parâmetro de comprimento recíproco de Debye-Huckel. A adição de electrólito comprime a dupla camada e reduz o potencial zeta, o que tem o efeito de baixar o máximo primário e aumentar a profundidade do mínimo secundário. Este último significa que haverá uma maior tendência das partículas para flocular no mínimo secundário, e isto é o princípio da abordagem da floculação controlada na formulação de suspensões farmacêuticas. O máximo primário também pode ser diminuído (e a profundidade do mínimo

secundário aumentada) mediante adição de substâncias, tais como agentes tensioactivos iónicos, que são adsorvidos especificamente na camada de Stern. Aqui, ωδ será reduzido e, portanto, também o potencial zeta. A dupla camada, usualmente, não será comprimida.

14.5.3 A estabilidade de sistemas liofílicos As soluções de macromoléculas, sóis coloidais liofílicos, são estabilizados por uma combinação

da interacção da dupla camada eléctrica e solvatação, e ambos os factores devem ser

suficientemente enfraquecidos para que a atracção predomine e as partículas coagulem. Por

exemplo, a gelatina tem uma afinidade por água forte o bastante a ponto de ser solúvel mesmo

no seu pH isoeléctrico, em que não há interacção da dupla camada.

Os colóides hidrofílicos não são afectados pelas pequenas quantidades de electrólito adicionado

que causariam a coagulação dos sóis hidrofóbicos. Contudo, quando a concentração de

electrólitos for elevada, particularmente com um electrólito cujos iões tornam-se fortemente

hidratados, o material coloidal perde a sua água de solvatação para esse iões e coagula, isto é,

ocorre um efeito de salting out.

A variação no grau de solvatação de diferentes colóides hidrofílicos afecta a concentração de

electrólitos solúveis necessária para produzir sua coagulação e precipitação. Os componentes

de uma mistura de colóides hidrofílicos podem, portanto, ser separados mediante um processo

de precipitação fraccionada, que envolve o efeito de salting out dos vários componentes a

diferentes concentrações do electrólito. Esta técnica é usada na purificação de antitoxinas.

Colóides liofílicos podem ser considerados como tornando-se liofóbicos mediante a adição de

solventes como a acetona e álcool. As partículas tornam-se dessolvatadas e ficam, então,

bastante sensíveis à precipitação por adição de electrólitos.

14.5.4 O mecanismo de coacervação, descrevendo a sua aplicação na microencapsulação ver também (Nogueira Prista et al. 2011a, I:568–570)

Coacervação é a separação de uma camada rica em colóide de um sol liofílico mediante adição de outra substância. Esta camada, que está presente na forma de um líquido amorfo, constitui o coacervado. A coacervação simples pode ser induzida mediante um efeito de salting out pela adição de um electrólito ou de um não solvente. Coacervação complexa ocorre quando dois colóides liofílicos carregados opostamente são misturados, por exemplo, gelatina e goma arábica. A gelatina, a um pH abaixo do seu ponto isoeléctrico é positivamente carregada, sendo que a goma arábica, acima do pH 3, é carregada negativamente. Uma combinação de soluções em torno de um pH 4 resulta em coacervação. Quaisquer iões grandes de carga oposta, por exemplo, agentes tensioactivos catiónicos e corantes usados para colorir misturas aquosas podem reagir de modo similar. Se o coacervado for formulado numa suspensão agitada de um sólido insolúvel, o material macromolecular irá circundar as partículas sólidas. As partículas revestidas podem ser separadas e submetidas a secagem, e esta técnica forma a base de um método de microencapsulação. Vários fármacos, incluindo aspirina, são revestidos desta forma. O revestimento protege o fármaco do ataque químico, e as microcápsulas podem ser administradas oralmente para prolongar a acção do medicamento.

14.5.5 A associação de colóides liofílicos a soles liofóbicos (conceito de colóide protector)

Quando adicionados em pequenas quantidades, muitos polielectrólitos e moléculas poliméricas (colóides liofílicos) podem adsorver-se simultaneamente em duas partículas e ser longos o suficiente para servir como ponte pela barreira de energia entre as partículas. Isto pode ocorrer até com polímeros neutros, quando as partículas liofóbicas tiverem um alto potencial zeta (e podem, portanto, ser consideradas um sol estável). O resultado é a formação de flóculos estruturados. Com polielectrólitos, quando as partículas e o polielectrólito possuírem o mesmo sinal, a floculação pode ocorrer quando iões divalentes e trivalente forem adicionados ao sistema. Estes completam a ponte, sendo que apenas concentrações bastante baixas desses iões são necessárias. Usa-se esta propriedade de pequenas quantidades de polielectrólitos e polímeros na purificação da água, para remover material coloidal resultante de resíduos. Por outro lado, se quantidades maiores de polímero forem adicionadas, suficientes para cobrir a superfície das partículas, um sol liofóbicos pode ser estabilizado frente à coagulação por adição do electrólito – a chamada estabilização estérica ou efeito do colóide protector. Efeito do colóide protector: Os materiais poliméricos não iónicos, como gomas, agente tensioactivos não iónicos e metilcelulose adsorvidos na superfície das partículas podem estabilizar um sol liofóbicos frente à coagulação mesmo na ausência de um potencial zeta significativo. A aproximação de duas partículas com camadas poliméricas adsorvidas resulta numa interacção estérica quando as camadas se sobrepõem, levando à repulsão. Em geral, as partículas não se aproximam mutuamente a uma distância menor que cerca de duas vezes a espessura da camada adsorvida, e, portanto, a passagem para o mínimo primário é inibida. Um termo adicional deve, portanto, ser incluído na energia potencial de interacção para a chamada estabilização estérica, VS: VT=VA+VR+VS

A repulsão é geralmente sentida a distâncias mais curtas, desde que o material polimérico

adsorvido não deixe a superfície da partícula. A repulsão estérica pode ser explicada por meio

das variações de energia livre que ocorrem quando duas partículas revestidas com polímero

interagem.

14.6 Reter a noção que os sistemas coloidais têm sido largamente investigados como sistemas de entrega de fármacos e são designados de forma abrangente como “nanopartículas” ou outras designações similares (Beija et al. 2012, sec. Abstract and intro.)

A nanomedicina, ou a medicina que utiliza dispositivos namonétrico, emergiu na década passada como um domínio que pode ajudar a resolver um número de problemas ligado às respostas terapêuticas inadequadas dos chamados “fármacos velhos”. Esta inadequação resulta da distribuição inadequada após a aplicação do fármaco, que leva a uma resposta terapêutica limitada mas também a vários efeitos adversos em órgão saudáveis. A biodistribuição dos fármacos encapsulado num nano-objecto que irá funcionar como vector pode ser modificada para ajustar à sua eficácia terapêutica. Nanovectores coloidais:

Lipossomas;

Micelas poliméricas;

Vesículas poliméricas;

Nanopartículas poliméricas (NPs);

Dendrímeros

15. Preparações farmacêuticas líquidas na forma de suspensão

15.1. Enumerar e discutir as razões da preparação de suspensões farmacêuticas em

relação com as vias de administração. (Aulton 2005, chap.23, Aplicações farmacêuticas das suspensões) + pesquisa na base de dados do Infomed

As suspensões podem ser usadas como formas farmacêuticas orais, aplicadas topicamente

sobre a pele ou as mucosas ou administradas de forma parenteral por injecção.

Suspensões como sistemas de liberação oral de fármacos

Muitas pessoas têm dificuldade de deglutir formas farmacêuticas sólidas e por essa razão,

necessitam que o fármaco seja administrado na forma de dispersão líquida.

Algumas substâncias precisam estar finamente divididas no TGI, desse modo, sua formulação na

forma de suspensão possibilita que tenham a área superficial elevada requerida. Sólidos como

caulium, carbonato de magnésio e trissilicato de magnésio, por exemplo, são utilizados para

adsorver toxinas ou neutralizar o excesso de acidez. Uma dispersão de sílica finamente dividida

em dimeticona 1.000 é utilizada na prática veterinária para o tratamento da flatulência bovina.

O sabor desagradável de certos fármacos é mais pronunciado quando em solução do que na sua

forma insolúvel. O paracetamol está disponível tanto em solução, como solução oral pediátrica

de paracetamol, quanto em suspensão. A suspensão é mais palatável e, por essa razão, mais

indicada para crianças. Pela mesma razão, as misturas de cloranfenicol podem ser formuladas

como suspensões, contendo palmitato de cloranfenicol, que é insolúvel.

Suspensões para administração tópica

Também é possível formular suspensões de fármacos visando aplicação tópica. Estas podem ser

preparações fluidas, como a loção de calamina, a qual está formulada de modo a deixar uma

fina camada de substância activa sobre a pele, após rápida evaporação do meio de dispersão.

Algumas suspensões, como as pastas, apresentam consistência semi-sólida e contêm elevadas

concentrações de pós dispersos, geralmente, em uma base de parafina. Também é possível

suspender um fármaco pulvéreo em uma base emulsionante, como no creme de óxido de zinco.

Suspensões para uso parenteral e na terapia de inalação

As suspensões destinadas à administração parenteral também podem ser formuladas visando o

controle da velocidade de absorção do fármaco. O tempo de duração da actividade do fármaco

pode ser controlado por meio do ajuste do tamanho das partículas dispersas. Nesse caso, a

velocidade com que o fármaco é absorvido para a circulação sanguínea dependerá,

simplesmente, da sua velocidade de dissolução. Se o fármaco estiver suspenso em um óleo fixo,

como óleo de amendoim ou sésamo, após a injecção, o produto permanecerá na forma de

gotículas oleosas e, por isso, terá pequena área superficial na qual poderia ocorrer seu

particionamento com os fluidos tissulares. A liberação de um fármaco suspenso em um veículo

aquoso será mais rápida, uma vez que, em algum grau, o produto poderá difundir-se nas fibras

musculares, tornando-se miscível com os fluidos tissulares. Nesse caso, haverá uma maior área

superficial a partir do qual o fármaco poderá ser liberado.

As vacinas para induzir imunidade frequentemente são formuladas como dispersões de

microrganismos mortos, como a vacina da cólera, ou dos constituintes tóxicos adsorvidos sobre

um substrato de hidróxido de alumínio ou fosfato, como as vacinas da difteria e do tétano

adsorvidas. Com isso, consegue-se um estímulo antigénico prolongado, que resulta em títulos

elevados de anticorpos.

Alguns meios de contraste para raios X também são formulados dessa maneira. O sulfato de

bário, usado para exames do tracto alimentar, encontra-se disponível na forma de suspensão,

tanto para administração oral quanto rectal, e a propiliodona, usada para exames do tacto

brônquico, pode estar dispersa tanto em água quanto em óleo de amendoim.

As propriedades adsortivas dos pós finos também são aplicadas na preparação de alguns

produtos para inalação. Em solução, os componentes voláteis do óleo de menta ou eucalipto

podem ser rapidamente perdidos durante o uso, enquanto uma liberação mais prolongada pode

ser obtida se esses dois fármacos forem adsorvidos em carbonato de magnésio leve, antes da

preparação da suspensão.

Considerações sobre solubilidade e estabilidade

A formulação de suspensão torna-se geralmente necessária quando o fármaco insolúvel ou

pouco solúvel no solvente seleccionado. Algumas gotas oftálmicas, particularmente gotas

oftálmicas de hidrocortisona e de neomicina, são formuladas como suspensões devido à baixa

solubilidade da hidrocortisona no líquido seleccionado.

A degradação do fármaco na presença de água também pode impedir seu uso na forma de

solução aquosa. Nesse caso, é possível sintetizar um derivado insolúvel que possa ser formulado

como suspensão. O cloridrado de oxitetraciclina, por exemplo, é utilizado em formas

farmacêuticas sólidas, mas é rapidamente hidrolisado em solução aquosa. Por meio da

suspensão oral do sal de cálcio insolúvel, todavia, tem sido obtida uma forma farmacêutica

líquida e estável.

O contacto prolongado entre as partículas sólidas do fármaco e o meio de dispersão pode ser

consideravelmente diminuído preparando-se a suspensão ogo antes da sua administração ao

paciente. Por exemplo, a amoxacilina encontra-se disponível comercialmente na forma de sal

triidratado, misturada a outros componentes pulvúreos ou granulados. O farmacêutico pode

reconstituir esse produto com água imediatamente antes da sua administração ao paciente,

obtendo-se, assim, um tempo de estabilidade em prateleira de 14 dias, à temperatura igual ou

inferior a 25ºC.

Fármacos que degradam na presença de água podem ser alternativamente suspensos em

veículos não-aquosos. O óleo de coco é utilizado como veículo para algumas formulações de

antibióticos de uso oral, e, em muitos países, o cloridrato de tetraciclina para uso oftálmico é

comercializado em uma base similar.

15.2. Descrever uma suspensão considerada aceitável (do ponto de vista do aspeto) (Aulton 2005, chap. 23, Propriedades físicas das suspensões) + monografias das preparações líquidas, FP IX

O produto deve permanecer suficientemente homogéneo, pelo menos entro o período

de agitação do frasco e a retirada da quantidade requerida.

Se, durante o processo de armazenamento, houver formação de sedimentos ou de

creaming (separação das fases), estes devem tornar a ser facilmente redispersos

mediante agitação moderada do recipiente.

pode ser necessário aumentar a viscosidade do produto para reduzir a velocidade de

sedimentação das partículas ou de creaming das gotículas de óleo. Contudo, a

viscosidade do produto final não deve ser tão elevada a ponto de dificultar a sua retirada

do recipiente ou a sua aplicação no sítio desejado.

É necessário garantir que quaisquer partículas em suspensão tenham tamanho pequeno

e uniforme, a fim de obter um produto suave e atraente, sem aspecto granuloso ao

tacto.

15.3. Enumerar, discutir os fatores relacionados com o fármaco a ter em conta na preparação de novas suspensões (formulação) (Aulton 2005, chap. 23,“Controle do tamanho de partícula”)

Antes de formular uma suspensão, é necessário garantir que o fármaco a ser suspenso tenha

um tamanho de partícula bastante reduzido. Isso objectiva assegurar que as partículas

suspensas tenham baixa velocidade de sedimentação. Partículas grandes, com diâmetro >5m,

darão uma textura áspera e poderão causar irritação quando injectadas ou instiladas nos olhos.

A facilidade de administração de uma suspensão parenteral pode depender do tamanho e da

forma das partículas, sendo bastante provável que agulhas hipodérmicas sejam obstruídas com

partículas de diâmetro > 25m, em especial se estas apresentarem uma forma mais acicular do

que isodiamétrica. A velocidade de dissolução de um fármaco e, consequentemente, sua

biodisponibilidade podem ser controladas por meio da escolha de uma determinada faixa de

tamanho de partículas.

Embora se pense que o tamanho de partícula do fármaco seja pequeno no momento da

preparação da suspensão, sempre haverá crescimento de cristais em determinado grau, durante

o armazenamento, em especial se houver flutuações de temperatura. Isso ocorre porque a

solubilidade do fármaco aumenta com o aumento da temperatura, mas, sob resfriamento, este

poderá cristalizar. Isso é mais particularmente problemático para fármacos poucos solúveis,

como paracetamol.

Se o fármaco for polidisperso os pequenos cristais com diâmetro <1m, apresentarão maior

solubilidade do que os cristais maiores. Durante um certo período de tempo, os cristais

pequenos se tornarão ainda menores, enquanto o diâmetro das partículas maiores aumentará.

Consequentemente, é mais vantajoso suspender fármacos que tenham uma faixa de tamanho

estreita. A adição de agentes tensioactivos ou colóides poliméricos que adsorvam essas

partículas na sua superfície pode prevenir o crescimento de cristais.

As diferentes formas polimórficas de um fármaco podem ter solubilidade diferente, sendo a

forma metaestável a mais solúvel. A conversão, quando em solução, de uma forma metaestável

para a fora estável menos solúvel e, subsequentemente, para o precipitado, ocasionará

alterações no tamanho da partícula

15.4. Justificar a utilização, enumerar (classes e exemplos dentro das classes), e discutir, excipientes que reduzem a tensão interfacial sólido-líquido em suspensões (Aulton 2005, chap. 23,“o uso de agentes molhantes”)

Alguns agentes molhantes insolúveis podem ser molhados com facilidade pela água, sendo

rapidamente dispersos na fase aquosa apenas mediante agitação fraca. Contudo, a maioria dos

fármacos apresenta graus variados de hidrofobicidade, não sendo facilmente molhados.

Algumas partículas formam grandes aglomerados porosos quando colocadas em contacto com

água, enquanto outras continuam na superfície, sendo atraídas para a parte superior do

recipiente. Assim, a espuma produzida durante a agitação tenderá a desaparecer lentamente,

devido ao efeito estabilizante das pequenas partículas na interface líquido/ar.

Para garantir uma molhabilidade adequada, a tensão interfacial entre o solido e o líquido deve

ser reduzida de maneira que o ar adsorvido na superfície do sólido possa ser deslocado pelo

líquido. Assim, as partículas serão facilmente dispersas no líquido, em especial se a mistura for

feita sob forte agitação. Se forem preparadas varias suspensões, cada qual contendo uma faixa

de concentração de agente molhante, a concentração escolhida deverá ser a que propiciar a

molhabilidade adequada.

Os agentes molhantes mais utilizados em produtos farmacêuticos são:

AGENTES TENSIOACTIVOS: Os tensioactivos com valor de EHL entre 7 e 9 (figura 6.15) podem ser

adequadamente utilizados como agentes molhantes. As cadeias hidrocarbonadas serão

adsorvidas na superfície das partículas hidrofóbicas, enquanto os grupamentos polares serão

projectados para o meio aquoso, tornando-se hidratados. A molhabilidade de um sólido ocorre

devido à diminuição da tensão superficial entre o sólido e o líquido e, em menor proporção,

entre o líquido e o ar.

Como agentes molhantes, a maioria dos tensioactivos é usada em concentrações superiores de

aproximadamente até 0,1%, incluindo os polissorbatos (Tweens) e os ésteres desorbitano

(Spans) para uso oral. Para aplicação externa, podem ser utilizados laurisulfato de sódio,

dioctilsulfocuccinato de sódio e o extracto de quilaia.

Escolha do tensioactivo para administração parenteral, é, de modo evidente, bem mais restrita,

sendo principalmente utilizados os polissorbatos e alguns do tipo Poloxamer (copolímerizados

de polioxietileno/polioxipropileno) e a lecitina.

As desvantagens do uso desses tipo de agentes molhantes incluem a formação excessiva de

espuma e a possível formação de sistemas defloculados, os quais podem não ser de interesse.

COLÓIDES HIDROFÍLICOS: Estes compreendem substâncias como goma arábica, benonita, goma

adragante, alginatos, goma xantana e derivados da celulose. Os colóides hidrofílicos

comportam-se como colóides protectores, revestindo as partículas hidrofóbicas sólidas com

uma camada multimolecular. Isso confere ao sólido características mais hidrofílicas,

favorecendo, desse modo, sua molhabilidade. Os colóides hidrofílicos também são usados como

suspensionantes e podem, assim como os tensioactivos, produzir sistemas defloculados,

principalmente se usados em baixas concentrações.

SOLVENTES: Substâncias miscíveis em água, tais como álcool, glicerina e glicóis, reduzirão a tensão

interfacial líquido/ar. O solvente irá penetrar nos aglomerados pulvéreos, deslocando o ar dos

poros das partículas individuais, promovendo, dessa forma, a molhabilidade por parte do meio

dispersante.

15.5. Descrever suspensões defloculadas e floculadas (Aulton 2005, chap. 23, Floculação e sistemas defloculados (intro, p.345))(Nogueira Prista et al. 2011a, I:694–696)

Quando se observa uma suspensão dotada de alguma estabilidade física nota-se que a fase

dispersa está disseminada homogeneamente, não havendo flóculos ou agregados.

Após a incorporação do agente molhante adequado, é necessário determinar se a suspensão é

floculada ou defloculada e decidir qual desses dois estados é preferível. O facto de uma

suspensão ser floculada ou defloculada depende da magnitude das forças de repulsão e atracção

entre as partículas.

Propriedades de partículas floculadas e defloculadas numa suspensão

Defloculadas Floculadas

Se não houver baixa do potencial zeta:

As partículas existem como entidades

separadas;

A velocidade de sedimentação é lenta;

Frequentemente o sedimento não se

dispersa com facilidade;

A suspensão mantém-se mais tempo com

bom aspecto; o sobrenadante permanece

sempre turvo.

Rápida baixa do potencial zeta:

As partículas formam agregados;

A velocidade de sedimentação é rápida;

O sedimento é fácil de dispersar;

A suspensão desfaz-se mais rapidamente e o

sobrenadante é límpido.

As partículas dispersas podem apresentar, na sua superfície, grupos ionizáveis ou podem

adsorver iões da solução, os quais lhe conferem carga positiva ou negativa. As moléculas dos

dissolventes podem igualmente ser fixadas fortemente nas superfícies das partículas. Estas,

ficando carregadas electricamente, são rodeadas por uma “atmosfera iónica” em que

predominam iões de carga oposta. Estes iões formam uma camada eléctrica dupla, consistindo

numa camada à superfície das partículas e numa cama difusa, livremente móvel.

A partícula suspensa com a sua camada eléctrica fixa move-se num campo eléctrico e a diferença

de potencial ao longo da parte difusa da dupla camada é, como já vimos, designada por

potencial zeta.

Se esse potencial zeta, positivo ou negativo, for elevado, as partículas têm pequena tendência a

aglutinar, uma vez que se repelem em virtude da arga eléctrica. Entretanto, esse estado de

defloculação não pode manter-se indefinidamente pois existem também forças de atracção

entre partículas e a gravidade vai obrigá-las finalmente a sedimentar.

Assim, quando a energia de repulsão é grande, é também elevado o “potencial de barreira” que

se opõe à colisão das partículas. O sistema mantém-se então sem flocular, mas as partículas,

embora lentamente, acabam por sedimentar no fundo do recipiente, agregando-se de modo a

que as pequenas preencham os espaços deixados entre as maiores. À medida que a

sedimentação progride vai-se comprimindo o depósito formado, de tal modo que se origina um

aglomerado que, em regra, não é redispersível.

Consideremos agora a floculação. É estranho que duas partículas suspensas, tendo uma

apreciável “barreira de potencial” entre si, possam sedimentar em conjunto para dar origem a

um floculado. No caso das soluções coloidais, o agente floculante concentra-se na dupla camada

e reduz a repulsão das partículas. No caso das suspensões, existe um mínimo energético

secundário talvez a distância de 1000 a 2000 Å de separação. As partículas podem aproximar-se

umas das outras a esta distância e originarem livremente uma estrutura na suspensão. Quer isto

dizer que as partículas floculadas se encontram frouxamente ligadas, depositando rapidamente

e, por estas razões, redispersam-se com facilidade por agitação, já que não dão agregados ou

aglomerados firmes. Em contrapartida, as partículas que não floculam depositam mais

vagarosamente, mas tendem a formar sedimentos demasiadamente aglomerados ou

aglutinados, os quais não são susceptíveis de redispersam, mesmo quando agitados

energicamente.

A formação de aglomerados ou de agregados não pode ser evitada por diminuição do tamanho

das partículas ou por aumento da viscosidade da fase dispersante. Mas ainda, a menor

granulometria do pó disperso e o incremento da viscosidade da fase líquida (valor de cedência,

viscosidade, tixotropia) agravam, em regra, a formação de aglomerados não redispersíveis.

Nestas circunstâncias é quase sempre referível preparar suspensões susceptíveis de flocular,

pois nelas não se observa a formação de aglomerados irredispersíveis. Bem que o ideal é obter

suspensões dotadas de tendência controlada para a floculação. Sendo assim, torna-se

necessário avaliar o grau de floculação.

15.6. Descrever as estratégias que permitem o controlo adequado da floculação de suspensões (Aulton 2005, chap. 23, Floculação controlada)

O controle da floculação normalmente é feito combinando-se o controle do tamanho de

partícula, o uso de electrólitos para controlar o potencial zeta e a adição de polímeros que

permitam a ocorrência de ligações cruzadas entre as partículas. Alguns polímeros têm vantagem

de ionizar em solução aquosa, podendo agir simultaneamente por meio de efeitos

electrostáticos e estéricos. Essas substâncias são conhecidas como polielectrólitos.

15.7. Caracterizar sistemas floculados e defloculados quanto às propriedades

reológicas prováveis, e discutir a razão de utilização de agentes designados “suspensores” (Aulton 2005, chap. 23,“Reologia das suspensões”)

Uma suspensão farmacêutica ideal deve ter viscosidade aparente elevada a baixas tensões de

cisalhamento para que as partículas suspensas possam sedimentar lentamente, ou melhor,

possam permanecer suspensas durante o período de armazenamento. A elevadas tensões de

cisalhamento, causadas, por exemplo, pela agitação moderada do produto, a viscosidade

aparente deve diminuir o suficiente para que o produto possa ser vertido do recipiente. O

produto, se destinado ao uso externo, deve espalhar-se facilmente, sem muito esforço, mas não

deve ser tão fluido a ponto de escorrer pela superfície da pele. Os produtos injectáveis devem

passar facilmente por uma agulha hipodérmica, sob aplicação de pressão moderada sobre o

êmbolo da seringa. Por isso, é importante que a elevada viscosidade aparente inicial

restabeleça-se após um certo período de tempo, de modo a manter uma estabilidade física

adequada.

O sistema floculado cumpre parcialmente esses critérios. Esse tipo de sistemas sofre uma

desestruturação progressiva da sua estrutura mediante agitação, apresentando um

comportamento plástico ou pseudoplástico. Nesse caso, a reversibilidade da perda da estrutura

é tempo-dependente, e o produto é dito tixotrópico.

Os sistemas defloculados, porém, poderão apresentar um comportamento newtoniano devido

à ausência dessa estruturação, podendo, ainda, apresentar dilatância caso a fase dispersa esteja

presente em elevadas concentrações.

Mesmo que os sistemas floculados possam exibir alguma tixotropia e plasticidade, isso pode não

ser suficiente para prevenir a rápida sedimentação, a menos que exista uma elevada

concentração da fase dispersa, sobretudo se houver algum tensioactivo ou electrólito como

agente defloculante. Nesses casos, é possível utilizar agentes suspensionantes para aumentar a

viscosidade do sistema.

As substâncias mais adequadas para esse fim são os polímeros hidrofílicos, que actuam

englobando as partículas dispersas em uma rede de gel, prevenindo a sua sedimentação. O

controle da floculação pode ser feito utilizando-se baixas concentrações de agentes

suspensionantes. Porém, deve-se perceber que, quando utilizadas em elevadas concentrações,

essas substâncias melhoram a viscosidade, mas podem alterar o gau de floculação do sistema.

15.8. Enumerar agentes suspensores, e descrever algumas propriedades que condicionam a sua escolha (Aulton 2005, chap. 23,“Modificadores da viscosidade”)

POLISSACARÍDEOS

Goma arábica: A sua importância como agente suspensionantes é devida a sua acção como

colóide protector. Logo, é útil em preparações contendo tinturas de substâncias resinosas, as

quais precipitam com a adição de água. É essencial garantir que a resina não precipitada seja

coberta pelo colóide protector antes da adição de qualquer electrólito (os quais devem ser

diluídos).

Goma adragante: Forma soluções aquosas viscosas. As suas propriedades tixotrópicas e

pseudoplásticas fazem dela um agente espessante melhor do que a goma arábica, que pode ser

usada em produtos destinados à aplicação interna ou externa. Usada em especial na preparação

extemporânea de suspensões com um curto prazo de validade em prateleira.

Alginatos: O ácido algínico, um polímero do ácido D-manurónico, é obtido de algas marinhas, e

seus sais têm propriedades suspensionantes similares às da goma adragante. As mucilagens de

alginato não devem ser aquecidas a temperaturas superiores a 60ºC porque ocorre

despolimerização e, em consequência, perda da viscosidade. Apresentam máximo de

viscosidade imediatamente após a preparação, o qual diminui atá atingir um valor constante

depois de ±24h.

Amido: Raramente é agente suspensionantes, mas é um dos constituintes do pó composto de

goma adragante e também pode ser usado em combinação com a carmelose sódica.

Goma xantana (Keltrol): É muito solúvel em água fria e um dos agentes suspensionantes mais

utilizados para preparação extemporânea de suspensões orais. É utilizada em concentrações até

2% e estável em uma ampla faixa de pH.

CELULOSES HIDROSSOLÚVEIS:

Muitos dos derivados de celulose que estão disponíveis, ao serem dispersos em agua, produzem

soluções coloidais viscosas apropriadas para serem utilizadas como agentes suspensionantes.

Metilcelulose (Celacol, Methocel);

Hidroxietilcelulose (Natrosol);

Carmelose sódica (carboximetilcelulose sódica);

Celulose microcristalina

SILICATOS HIDRATADOS:

Hidratam-se facilmente, podendo absorver até 12 vezes seu peso em água, principalmente a

elevadas temperaturas. Os géis formados são tixotrópicos e, por essa razão, apresentam

propriedades suspensionantes úteis. A maioria das substâncias de origem natural, pode estar

contaminada por esporos patogénicos, facto a considerar durante o processo de esterilização e

da escolha do sistema de conservantes.

Bentonita;

Silicato de magnésio e alumínio (Veegum);

Hectorita

CARBÓMEROS (carboxipolimetileno):

É usado em concentrações até 0,5%, principalmente para aplicação externa, embora alguns

tipos possam ser usados internamente. Quando dispersos em água, formam soluções ácidas de

baixa viscosidade, as quais tornam-se bastante viscosas quando ajustadas a pH entre 6 e 11.

DIÓXIDO DE SILÍCIO COLOIDAL (Aerosil):

Este produto de partículas bastantes pequenas, quando disperso em água, forma agregados, constituindo um retículo tridimensional. Pode ser usado para uso externo em concentrações até 4%, assim como também tem sido usado para espessar suspensões não-aquosas

15.9. Conhecer os procedimentos normalizados de preparação relativos à preparação de medicamentos manipulados na forma de suspensão segundo o FGP, bem como a norma geral para atribuição de prazo de validade a esses medicamentos (FGP – recomendações gerais) – aula de lab.

Segundo o FGP, para suspensões os procedimentos são:

1. Preparar o veículo suspensor, dissolvendo todos os adjuvantes no líquido (se necessário,

aquecer a cerca de 40ºC para promover a dissolução);

2. Dispensar, lentamente e com agitação continua, a(s) substância(s) activa(s) numa

pequena parte do veículo suspensor (caso as substancias activas não sejam conveniente

molháveis pelo veiculo suspensor, dever-se-á proceder, previamente, à sua mistura com

o agente molhante);

3. Adicionar, com agitação contínua, pequenas porções de veículo suspensor;

4. Completar o volume final da suspensão com veículo suspensor e agitar até obtenção de

uma suspensão com aspecto homogéneo.

Para a atribuição de um prazo de utilização a um medicamento manipulado, dever-se-á proceder

previamente a uma pesquisa bibliográfica relativa à sua estabilidade e ter em consideração a

natureza das diferentes matérias-primas e os seus mecanismos de degradação, a embalagem

utilizada, as condições de conservação preconizadas e a duração prevista para o tratamento.

Quando é utilizado um medicamento industrializado como fonte da substância activa para a

preparação de um medicamento manipulado não estéril, o prazo de validade do produto

industrializado não poderá ser directamente adoptado para a atribuição do prazo de utilização

do medicamento manipulado, devendo-se ter em atenção os dados existentes na bibliografia e

as informações disponibilizadas pelo fabricante.

Na ausência de dados sobre a estabilidade de um determinado medicamento, recomendam-se

os seguintes prazos de utilização para os medicamentos manipulados não estéreis, conservados

em embalagens bem fechadas, ao abrigo da luz e à temperatura ambiente, excepto indicado o

contrário.

A norma geral para medicamentos manipulados na forma de suspensão, é que o prazo de

utilização do medicamento deverá corresponder à duração do tratamento. No caso de este se

prolongar por mais de 30 dias, deverá adoptar-se um prazo máximo de 30 dias.

15.10. Exercitar a preparação de preparados oficinais na forma de suspensão inscritos no FGP (aula de lab.)

SUSPENSÃO ORAL DE NITROFURANTOÍNA A 0,5% (m/V) (FGP A.III.4.)

Preparação manual a partir de cápsulas de nitrofurantoína:

Matérias-primas:

- Capsulas de nitrofurantoína a 100mg 5 cápsulas

- Veículo para a preparação de Soluções e Suspensões orais (FGP B.12) q.b.p 100 mL

Técnica:

1. Abrir o conteúdo das cápsulas de nitrofurantoína a 100mg par almofariz de porcelana.

2. Adicionar, aos poucos, cerca de 70mL de veículo e misturar. A adição deve ser efectuada

lentamente, de modo a permitir que as partículas sólidas da substância activa sejam

convenientemente envolvidas pelo líquido.

3. Transferir a suspensão para uma proveta rolhada.

4. Lavar o almofariz com o veículo e juntar à restante suspensão previamente preparada.

5. Completar o volume com veículo e agitar manualmente a suspensão até que esta

apresente aspecto homogéneo.

6. Embalar a suspensão em frasco de vidro Âmbar, tipo III (FPVII), bem fechado e

devidamente rotulado.

Rótulo:

Denominação do medicamento

Teor em substancia activa

Identificação, endereço e telefone da farmácia

Identificação do Director Técnico

Identificação do médico

Identificação do doente

Quantidade dispensada

Posologia

Data de preparação

Número de lote

Contém sacarose e parabenos (e os excipientes mencionados na embalagem da

especialidade farmacêutica usada, caso se aplique)

Prazo de utilização (2 meses após preparação)

Condições de conservação (temperatura ambiente no frasco bem fechado)

Via de administração

Advertências («agitar antes de usar»; «manter for do alcance das crianças»)

Ensaios de verificação:

Características organolépticas (cor, odor, aspecto)

pH

Conformidade a definição da monografia “preparações líquidas para uso oral” da FPVII

Quantidade

16. Preparações farmacêuticas líquidas na forma de emulsão

16.1 Enumerar e descrever os tipos de emulsões contendo fase aquosa e oleosa, nomeadamente segundo o número e natureza da fase dispersa, e relacionar com a sua utilização (vias de administração) (Aulton 2005, chap. 23, intro. e “escolha do tipo de emulsão”)(Bouyer et al. 2012, sec. 2.1)(Gibaud and Attivi 2012, sumário e introdução)

As emulsões farmacêuticas geralmente consistem na mistura de uma fase aquosa com vários óleos e/ou ceras.

Emulsão óleo-em-água (O/A): as gotículas de óleo estão dispersas na fase aquosa;

Emulsão água-em-óleo (A/O): a água encontra-se dispersa em óleo;

Emulsão múltipla água-óleo-água (A/O/A): pequenas gotículas de água podem ser englobadas dentro de partículas oleosas maiores, as quais, por sua vez, estão dispersas em água;

Também é possível formar emulsões do tipo (O/A/O).

Quando as gotículas dispersas apresentam dimensões coloidais (1nm a 1µm de diâmetro), a preparação, que muito frequentemente é transparente ou translúcida, recebe o nome de microemulsão. As microemulsões têm propriedades semelhantes aos sistemas micelares e, portanto, têm propriedades de colóides hidrofóbicos. Quanto maior o tamanho das gotículas dispersas, mais as suas características se assemelham às das dispersões grosseiras. Vias de administração:

Simples O/A: via oral: Aero-OM (Dimeticone), manipulados FP IV; via parentérica (IV ou IM.): Nutrição parentérica (lípidos, vitaminas

lipossolúveis), anestésicos gerais (Propofol); uso externo: Anti-Inflamatórios (Reumon Loção, etofenamato)

Simples A/O:

via parentérica (IM); uso externo.

Múltiplas (O/A/O e A/O/A)

16.1.1. Saber definir e explicar o interesse de “microemulsões pré-concentradas” (ou “Self-microemulsifying drug delivery systems”), e dar exemplos de formas farmacêuticas em que podem ser dispensadas (Gibaud and Attivi 2012, sumário e introdução)

Em 1981, as microemulsões foram definidas como sistemas de água, óleo e anfifílicos que eram soluções líquidas únicas opticamente isotrópicas e termodinamicamente estáveis. Em 2012, o termo microemulsão é ainda utilizado para sistemas com gotículas < 100 nm e nanoemulsão é muitas vezes usado para tamanhos > 100 nm. A confusão deve-se ao facto de tanto os self-microemulsifying systems (SMEDDS) como os self-

nanoemulsifying systems (SNEDDS) formam dispersões com um tamanho de partícula na ordem nos nanómetros. SMEDDS: são soluções isotrópicas de óleos e surfactantes que formam microemulsões óleo-água quando são vertidas num meio aquoso. A agitação leve permite a dispersão da solução isotrópica no meio aquoso.

Permitem que o fármaco seja absorvido sem ser digerido;

São administrados por via oral e representam uma área de grande interesse para o uso clínico de compostos lipofílicos.

A motilidade gástrica e intestinal in vivo produz agitação que é capaz de criar uma emulsão e as pequenas gotículas resultantes proporcionam uma grande área de superfície e facilitam a absorção.

As formulações SMEDDS são administradas em cápsulas moles de gelatina e são convenientes para o doente.

16.2 Enumerar e descrever os métodos de determinação experimental dos tipos de emulsões segundo a natureza das fases (Nogueira Prista et al. 2011a, I:600 – 601_8.1.3.1)(Bouyer et al. 2012, sec. 2.1)

Existem diversos métodos simples para distinguir emulsões O/A e A/O. Os mais comuns incluem:

Testes de miscibilidade em água ou em óleo: as emulsões serão miscíveis apenas com líquidos que o seja com a sua fase contínua;

Medidas de condutividade: sistemas com fase contínua aquosa conduzem facilmente a electricidade, enquanto os com fase contínua oleosa não o fazem;

Testes de coloração: para estes testes são utilizados corantes solúveis em óleo ou em água, que se dissolverão e colorirão selectivamente a fase contínua da emulsão;

16.3 Enumerar, identificar e discutir o interesse da utilização de emulsões em Farmácia (Aulton 2005, chap. 23, “escolha do tipo de emulsão”+ p.364)(Nogueira Prista et al. 2011a, I:598 – 603_8.1.1-8.1.5.) (Bouyer et al. 2012, sec. 1)

A escolha do sistema emulsionante mais adequado para um determinado produto requer uma certa experiência, dada a ampla variedade de agentes emulsionantes actualmente disponíveis. A escolha final dependerá muito das propriedades e do uso pretendido para o produto final, bem como de outras substâncias presentes na formulação. A decisão de formular uma emulsão A/O ou O/A já permitirá descartar uma série de sistemas emulsionantes inadequados. Gorduras ou óleos destinados à administração oral, tanto como medicamentos propriamente ditos quanto como veículos para fármacos lipossolúveis, pois serão invariavelmente formulados como emulsões óleo em água. Nesta forma resultam agradáveis ao paladar, podendo ser incluídos aromatizantes na fase aquosa para mascarar quaisquer sabores desagradáveis. As emulsões para administração IV também devem ser do tipo O/A, embora injecções IM também possam ser formuladas como produtos A/O, quando se quer um fármaco, solúvel em água, formulado como um sistema próprio para terapia de depósito. As emulsões são mais amplamente utilizadas para aplicação externa. As emulsões semi-sólidas são denominadas cremes, enquanto as preparações mais fluidas são chamadas de loções ou, quando destinadas para massagem sobre a pele, linimentos. Nestes casos, podem ser encontrados ambos os tipos de emulsão, isto é, O/A ou A/O. As preparações O/A são usadas para aplicação tópica de fármacos hidrofílicos, visando principalmente um efeito local. Estas não possuem o aspecto gorduroso associado a substâncias oleosas e, por esse motivo, são agradáveis ao uso e facilmente removidas da superfície da pele. As emulsões A/O possuem um efeito oclusivo, com hidratação das camadas superficiais do estrato córneo e inibição da evaporação das secreções écrinas. Isto, por sua vez, pode, em parte, afectar a velocidade de absorção de fármacos a partir destas preparações. Este tipo de emulsão também é útil na limpeza de sujidades solúveis em óleo presentes na pele, embora a sua textura gordurosa nem sempre seja aceite do ponto de vista cosmético. As emulsões O/A são menos eficientes para limpar a pele, mas em geral são mais aceites pelo consumidor, em especial para uso sobre as mãos. De modo similar os cremes humectantes,

desenvolvidos para evitar a perda de humidade da pele e consequentemente, o ressecamento do estrato córneo, são mais eficientes quando formulados como uma emulsão A/O que forma um filme contínuo, que repele a água. O principal uso comercial das emulsões visa a administração oral, rectal ou tópica de substâncias oleosas ou fármacos lipossolúveis. As emulsões lipídicas também são usadas de modo amplo para nutrição parentérica, embora a escolha do emulsionante seja bastante limitada e o tamanho das gotículas deva ser mantido abaixo de 4µm, para evitar a formação de êmbolos. Muito frequentemente, contudo, a elevada área superficial das gotículas oleosas dispersas promoverá uma melhor velocidade de absorção de fármacos lipofílicos. A emulsão também pode ser usada como forma de libertação sustentada. A injecção intramuscular de certas vacinas hidrossolúveis, formuladas como emulsão A/O, pode proporcionar uma libertação lenta do antigénio, o que resulta numa maior produção de anticorpos e uma imunidade mais duradoura. Outros fármacos também têm apresentado tal efeito, no qual a velocidade de libertação do fármaco depende, principalmente do seu coeficiente de partição óleo/água e da sua velocidade de difusão pela fase oleosa. Também é possível formular sistemas de emulsão múltipla, nos quais a fase aquosa está dispersa nas gotículas oleosas e estas, por sua vez, estão dispersas noutra fase externa aquosa, produzindo emulsões A/O/A. Estes produtos podem ser usados para prolongar a libertação de fármacos, os quais são incorporados na fase aquosa interna e têm a vantagem de serem menos viscosos do que as emulsões A/O análogas sendo, por isso, mais fáceis de serem injectados. Contudo, as emulsões múltiplas tendem a ser estáveis por um período de tempo relativamente curto, embora o uso de polímeros como alternativa aos emulsionantes tradicionais possa melhorar a estabilidade física desse tipo de produto.

16.4 Enumerar e descrever os tipos de alterações e processos de destabilização de emulsões (Bouyer et al. 2012, sec. 2.2)

Durante a emulsificação, a área interfacial entre a fase contínua e dispersa é consideravelmente aumentada em comparação à interface antes da dispersão. A energia livre da interface está portanto significativamente aumentada. De acordo com a máxima da termodinâmica que todos os sistemas evoluem em direcção ao seu estado de energia mínima global, as emulsões rapidamente tendem a separar as fases de forma a minimizar a área de contacto interfacial e a energia livre.

Esta instabilidade manifesta-se através de vários mecanismos:

Floculação;

Coalescência;

Creaming ou sedimentação;

Maturação (ou envelhecimento) de Ostwald.

São os principais mecanismos

Floculação: é o resultado de forças atractivas entre as gotículas que leva à formação de flocos

da fase dispersa. Pode ocorrer em emulsões estabilizadas por biopolimeros, tanto por

mecanismos de depleção ou por mecanismos de formação de pontes.

Os flocos formados são o primeiro passo para a sedimentação das gotículas (em emulsões

A/O) ou creaming (em emulsões O/A), e coalescência.

Em alguns casos, o mecanismo de floculação é reversível e a simples agitação magnética ou

manual pode quebrar os flocos. Contudo, em alguns casos, é irreversível e as gotículas

coalescem. Pequenas gotículas fundem-se e progressivamente formam glóbulos maiores.

Creaming ou sedimentação: consiste na migração dos glóbulos para o topo ou fundo da

dispersão, dependendo das densidades relativas das duas fases líquidas.

Maturação de Ostwald: mecanismo de difusão das moléculas da fase dispersa para a fase

contínua, sem qualquer contacto entre as gotículas, relacionada com a solubilidade da fase

dispersa na fase externa. Esta difusão ocorre a partir de gotículas pequenas para gotículas

maiores, conduzidas por uma pressão de Laplace maior existente nas primeiras. Com o tempo,

a distribuição do tamanho das gotículas passa para valores maiores. Por fim, estes mecanismos

podem levar à separação da fase oleosa da fase aquosa.

Ocorre quando a concentração do

biopolímero excede um valor crítico.

A presença de excesso de

biopolímero na fase contínua

aumenta a força atractiva entre as

gotículas pelo efeito osmótico e

provoca a exclusão das cadeias de

biopolimeros da região à volta das

duas gotículas.

Isto também pode ser induzido por

pequenas micelas de surfactante

não adsorvidas, e por nanopartículas

inorgânicas ou orgânicas.

Ocorre quando uma única molécula

de biopolímero adsorve na superfície

de mais do que uma gotícula de

emulsão. Funciona, assim, como uma

cadeia polimérica e promove a

floculação.

A floculação, sedimentação e creaming são mecanismos reversíveis de migração das gotículas,

enquanto que a maturação de Ostwald e a

coalescência são mecanismos não reversíveis

de aumento do tamanho das gotículas.

16.5 Descrever e interpretar a emulsificação

do ponto de vista teórico (Aulton 2005, chap. 6, “teoria da estabilização das emulsões”, p.106–107)

Filmes interfaciais: Quando dois líquidos imiscíveis, por exemplo parafina liquida e água, forem agitados em conjunto, uma emulsão temporário será formada. A subdivisão de uma das fases em pequenos glóbulos resulta num aumento da área superficial e, portanto, da energia livre interfacial do sistema. O sistema é, portanto, termodinamicamente instável, o que resulta, primeiro, na formação de uma fase dispersa constituída por gotículas esféricas (a forma de mínima área superficial para um determinado volume) e, depois, na coalescência dessas gotículas, causando separação de fases, num estado de mínimo de energia livre superficial. A adsorção de um agente tensioactivo na interface do glóbulo diminuirá a tensão interfacial O/A, o processo de emulsificação será facilitado e, a estabilidade, aumentada. Contudo, se um agente tensioactivo como o dodecilsulfato de sódio for usado, a emulsão, após permanecer por um certo tempo, irá separar-se nas suas fases constituintes. Por outro lado, substâncias como a goma arábica, que são apenas levemente tensioactivas, produzem emulsões estáveis. A goma arábica forma um filme interfacial fortemente viscoso em volta dos glóbulos, e presume-se que as características do filme interfacial são as mais importantes na consideração da estabilidade das emulsões. O trabalho pioneiro sobre a estabilidade de emulsões de Schulman e Cockbain, em 1940, mostrou que uma mistura de um álcool lipossolúvel como colesterol e um agente tensioactivo como o cetil (hexadecil) sulfato de sódio tem a capacidade de formar um filme condensado e complexo, estável na interface óleo-água. Este filme possui alta viscosidade, sendo suficientemente flexível para permitir a distorção das gotículas, é resistente à ruptura e produz uma diminuição de tensão interfacial mais acentuada que a produzida por qualquer dos componentes isolados. A emulsão produzida é estável, sendo que a carga originada do cetilsulfato de sódio contribui para a estabilidade. Para a formação de um complexo na interface é necessária uma forma correta da molécula, portanto, Schulman e Cockbain descobriram que o cetilsulfato de sódio estabilizava uma emulsão de parafina líquida quando o álcool elaídico (o isómero trans) era usado como o componente lipossolúvel, mas não quando o isómero cis, o álcool oleico, era utilizado. Na prática, os componentes lipossolúveis e hidrossolúveis são dissolvidos nas fases apropriadas e, quando as duas fases são misturadas, o complexo é formado na interface. Alternativamente,

uma cera emulsificante pode ser usada, a qual consiste numa mistura dos dois componentes. A cera é dispersa na fase oleosa, e a fase aquosa é adicionada na mesma temperatura. Este princípio também é aplicado com agentes emulsificantes não iónicos. Por exemplo, mistura de monooleato de sorbitano e ésteres de polióxido de etileno-sorbitano (ex: polissorbato 80) tem boas propriedades emulsificantes. Tensioactivos não iónicos são amplamente usados na produção de emulsões estáveis e têm vantagens sobre tensioactivos iónicos, são menos tóxicos e menos sensíveis a variações de electrólitos e pH. Estes agentes emulsificantes não são carregados, e não há forças repulsivas eléctricas contribuindo para a estabilidade. É provável, contudo, que estas substâncias e a cera emulsificante cetomacrogol estabilizem estericamente as emulsões. Colóides hidrofílicos como estabilizantes de emulsões: incluem proteínas (gelatina, caseína) e polissacarídeos (goma arábica, derivados da celulose e alginatos). Estes materiais, que geralmente exibem pouca actividade superficial, adsorvem-se na interface óleo-água e formam multicamadas. Estas têm propriedades viscoelásticas, resistem à ruptura e, presumivelmente, formam barreiras mecânicas à coalescência. Contudo, algumas destas substâncias têm grupos químicos que ionizam, por exemplo, a goma arábica consiste em sais de ácido arábico, e as proteínas contêm grupos amino e ácido carboxílico, fornecendo, desta forma, uma repulsão electrostática como uma barreira adicional à coalescência. A maioria dos derivados da celulose não é carregada. Há evidências, contudo, oriundas de estudos em suspensões sólidas, de que estas substâncias estabilizam-se estericamente, parecendo provável que terão um efeito similar com emulsões. Partículas sólidas na estabilização de emulsões: as emulsões podem ser estabilizadas por partículas sólidas finamente divididas, se forem, de preferência molhadas por uma fase e possuírem entre si adesão suficiente a ponto de formar um filme que cerca as gotículas dispersas. As partículas sólidas permanecerão na interface enquanto um ângulo de contacto θ estável for formado pela interface líquido-líquido e a superfície sólida. As partículas devem ter massa baixa o suficiente para que as forças gravitacionais não afectem o equilíbrio. Se um sólido for preferencialmente molhado por uma das fases, mais partículas poderão ser acomodadas na interface, se esta for convexa em direcção a essa fase. Por outras palavras, o líquido cujo ângulo de contacto (medido pelo líquido) for menor que 90º formará a fase contínua. Hidróxidos de alumínio e magnésio e argilas como a bentonite são preferencialmente molhados pela água e, assim, estabilizam emulsões O/A, por exemplo, uma emulsão de parafina líquida e hidróxido de magnésio. Carvão negro e talco são molhados com maior facilidade por óleos e estabilizam emulsões A/O.

16.6 Descrever e interpretar a noção de equilíbrio hidrófilo-lipófilo (E.H.L.) numa molécula, a escala de Griffin, e a sua aplicação na preparação de emulsões (Aulton 2005, chap. 6, “Equilíbrio hidróflio-lipófilo”, p.107, e chap. 23,p.352)(Nogueira Prista et al. 2011a, I:610 – 613, 623–628)

O facto de uma barreira interfacial mais hidrofílica favorecer emulsões O/A enquanto uma barreira mais apolar favorece emulsões A/O é usado no sistema de equilíbrio hidrófilo-lipófilo (EHL) para classificação de agentes tensioactivos e emulsificantes. Neste, um número EHL é atribuído a um agente emulsificante, o qual é característico da sua polaridade relativa. Embora originalmente concebido para agentes emulsificantes não iónicos com grupos hidrofílicos de polioxietileno, esta classificação tem sido aplicada com diversos graus de sucesso a outros grupos de tensioactivos, tanto iónicos como não iónicos.

Através deste sistema numérico, uma faixa de EHL de eficiência ideal para cada classe de tensioactivos pode ser estabelecida. Esta abordagem é empírica, mas permite a comparação entre agentes emulsificantes de diferentes tipos químicos. Existem fórmulas para o cálculo dos valores de EHL para tensioactivos não iónicos. Pode estimar-se valores para polissorbatos (Tweens) e ésteres de sorbitano (Spans) por meio de: EHL=(E+P)/5, onde E é a % em peso de cadeias de oxietileno e P é a % em peso de grupos álcool poliédricos (glicerina ou sorbitol) na molécula. Se o tensioactivo contiver apenas polioxietileno como grupo hidrofílico, pode ser usada uma forma mais simples da equação: EHL=E/5 Alternativamente, pode-se calcular os valores de EHL directamente da fórmula química, usando-se números de grupos determinados de modo empírico. A fórmula é, então: EHL=7+Σ(números dos grupos hidrofílicos)-Σ(números dos grupos lipofíficos). Finalmente, o valor de EHL para ésteres de ácidos gordos e álcoois poliídriicos, tais como o monoestearato de glicerilo, podem ser obtidos o índice de saponificação, S, do éster, e do índice de acidez, A, do ácido gordo, usando: EHL=20[1-S/A] Além disso, tem sido sugerido que certos agentes emulsificantes com um dado valor de EHL parecem actuar melhor com uma fase oleosa em particular, o que fez surgir o conceito de um valor necessário de EHL para um dado óleo ou combinação de óleos. Contudo, isto não significa necessariamente que qualquer tensioactivo que possui o valor adequado de EHL produzirá uma boa emulsão, uma vez que tensioactivos específicos podem interagir com o óleo, com outro componente da emulsão ou mesmo entre si. Por razões já mencionadas, misturas de agentes tensioactivos resultam em emulsões mais estáveis do que quando usados isoladamente. O valor de EHL de uma mistura de tensioactivos que consiste numa fracção x de A e (1-x) de B é considerado como uma média algébrica dos dois números EHL: EHLmist=xEHLA+(1-x) EHLB Constata-se, que no valor ideal de EHL para uma emulsão particular, o tamanho médio das partículas da emulsão encontra-se num mínimo, e esse factor contribui para a estabilidade do sistema de emulsão.

16.7 Enumerar e descrever a classificação dos agentes emulsivos segundo a função principal, a utilização galénica, a natureza iónica, origem, e o mecanismo de atuação (Aulton 2005, chap. 23, p.353-357)(Nogueira Prista et al. 2011a, I:614)(Bouyer et al. 2012, sec. 2.3)

+ 16.8 Classificar, ou identificar exemplos de agentes emulsivos em cada classe e em que

tipos de emulsões (A/O ou O/A) eles se empregam (Aulton 2005, chap. 23, p.353-357)(Nogueira Prista et al. 2011a, I:614-647, 658-consulta)(Bouyer et al. 2012, sec. 2.3)

TENSIOACTIVOS SINTÉTICOS E SEMI-SINTÉTICOS:

Tensioactivos aniónicos: em solução aquosa, estes compostos dissociam-se formando iões

carregados negativamente, responsáveis pela sua capacidade emulsionante. Produzem

emulsões O/A estáveis, mas em alguns casos, requerem a presença de um emulsionante auxiliar

não-iónico para formar um filme monomolecular complexo na interface O/A.

Esses emulsionantes são incompatíveis com catiões polivalentes, podendo causar inversão de

fases. Portanto, é essencial que, durante sua preparação, seja utilizada água desionizada.

Sabões de metais alcalinos e de amónio: produzem emulsões O/A estáveis, mas, em

alguns casos, requerem a presença de um emulsionante auxiliar não iónico para formar

um filme monomolecular complexo na interface óleo-água. Ex: Estearato de sódio

Sabões de metais divalentes e trivalentes: produzem apenas emulsões A/O. Ex: Oleato

de cálcio

Sabões aminados: formam emulsões O/A estáveis. Ex: trietanolamina

Compostos sulfatados e sulfonados: exemplo do laurilsulfato de sódio, amplamente

usado para preparar emulsões O/A. Ex: Laurilsulfato de sódio

Tensioactivos catiónicos: em solução aquosa, dissociam-se formando catiões positivos,

responsáveis pelas propriedades emulsionantes. Os compostos de amónio 4º representam o

grupo mais importante dentre os emulsionantes catiónicos. Embora sejam usadas de forma

ampla devido às suas propriedades desinfectantes e conservantes, também são

convenientemente empregados como emulsionantes O/A. Ex: Cetrimida (brometo de

cetiiltrimetilamónio)

Tensioactivos não-iónicos: estes produtos compreendem substâncias lipossolúveis, que

estabilizam emulsões A/O, e substâncias hidrossolúveis, usadas em emulsões O/A. É comum

combinar emulsionantes hidrofílicos e lipofílicos para obter filmes interfaciais complexos,

necessários para formação de emulsões mais estáveis.

Ésteres de glicerina e glicólidos: o monoestearato de glicerilo é uma substância

fortemente hidrofóbica que produz emulsões A/O instáveis. A adição de pequenas

quantidades de ácidos gordos adequados leva à obtenção de monoestearato de glicerila

“auto-emulsionável”, um emulsionante O/A bastante utilizado.

Ésteres de sorbitano: exibe propriedades lipofílicas e tende a formar emulsões A/O.

Contudo, são bastantes usados em conjunto com polissorbatos, para produzir emulsões

tanto O/A quanto A/O.

Polissorbatos: normalmente usados em conjunto com o correspondente éster de

sorbitano para formar um file complexo e condensado na interface O/A.

Éteres poliglicólicos de álcoois gordos: é um emulsionante hidrossolúvel bastante usado

em emulsões O/A, contudo devido à sua elevada solubilidade em água, geralmente

torna-se necessária a inclusão de um emulsionante lipossolúvel auxiliar na formação das

emulsões. Esses emulsionantes também podem ser produzidos como emulsionantes

lipofílicos A/O, utilizando-se grupamentos menores de polioxietileno. Podem ser

obtidas emulsões estáveis a partir do uso de combinações de éteres lipofílicos e

hidrofílicos. Ex: éter cetoestearílico de macrogol

Ésteres poliglicólicos de ácidos gordos: frequentemente empregada junto com álcool

esteárico para obtenção de emulsões O/A. Ex: estearato de polióxietileno

Álcoois polioxílicos: usados como agentes emulsionantes em emulsões lipidicas (A/O)

de uso IV.

Álcoois gordos de cadeira longa: o álcool cetoestearílico também forma filmes

interfaciais complexos com os agentes tensioactivos hidrofílicos, desta forma estabiliza

emulsões O/A.

Tensioactivos anfóteros: embora o seu uso como agente emulsionante não seja muito

difundido, um deles, a lecitina, é utilizada para estabilizar emulsões lipídicas (A/O) de uso IV.

SUBSTÂNCIAS DE ORIGEM NATURAL E SEUS DERIVADOS:

Polissacarídeos: a goma arábica é o agente emulsionante mais importante desta classe, é capaz

de estabilizar emulsões O/A, devido à formação de um resistente filme multimolecular ao redor

das gotículas oleosas e, desse modo, a presença de uma barreira hidrofílica entre as fases

oleosas e aquosa ajuda a retardar a coalescência. Devido à sua baixa viscosidade, pode ocorrer

a separação de fases. Para tanto, é recomendada a adição de agentes suspensionantes.

Polissacarídeos semi-sintéticos: foram desenvolvidos para reduzir os problemas relacionados

às variações lote-a-lote, encontrando aplicação como estabilizantes ou emulsionantes O/A.

Substâncias contendo esteróis: a cera de abelha é usada principalmente em cremes cosméticos

dos tipos O/A e A/O, e associação com bórax. Embora a cera de abelha seja utilizada para

estabilizar cremes A/O, devido a toxicidade sistémica do ácido bórico., o uso destas preparações

é limitado. A lanolina forma emulsões A/O com baixas proporções de fase dispersa. A

transformação mediante tratamento da lanolina com óxidos de etileno permite obter derivados

da lanolina polioxietilenada. São produtos não-iónicos, na sua maioria solúveis em água, que

têm propriedades emolientes e podem ser usados como emulsionantes O/A. O principal agente

emulsionante da cera de lanolina é a fracção dos álcoois de lanolina, que é um emulsionante

A/O eficaz.

SÓLIDOS FINAMENTE DIVIDIDOS:

Se as partículas são molhadas, de preferência pela fase aquosa, resultará produtos O/A, mas se

forem molhadas preferivelmente pela fase oleosa, serão obtidas emulsões A/O.

OUTROS ADJUVANTES DE FORMULAÇÃO:

Tampões

Modificadores de densidade: sacarose, dextrose, glicerina ou propilenoglicol

Agentes humectantes: glicerina, polietilenoglicol e propilenoglicol

Antioxidantes: butilhidroxianisol, butilhidroxitolueno, ésteres propílico, octílico e dodecílico do

ácido gálico.

Aromatizantes, corantes e essências

Agentes edulcorantes

16.9 Discutir vantagens e desvantagens de certas classes de agentes emulsivos, nomeadamente polímeros naturais e agentes tensioativos sintéticos (Bouyer et al. 2012, sec. 4.1)

Agentes tensioactivos de baixo PM adsorvem, difundem e estabilizam uma interface mais rapidamente que biopolímeros, como proteínas e polissacáridos (maior PM e complexidade)

A adsorção de agentes tensioactivos de baixo PM é reversível e a dos biopolímeros é

praticamente irreversível

A adsorção dos biopolímeros envolve mudanças consideráveis na sua estrutura 3D, ao

contrário dos agentes tensioactivos de baixo peso molecular, cujas mudanças

estruturais e rearranjos conformacionais são muito limitados

Biopolímero não possuem uma cabeça hidrofílica e cauda hidrofóbica definidas como

nos agentes tensioactivos de baixo peso molecular então as propriedades dinâmicas e

estruturais das camadas adsorvidas na interface líquida são determinadas pelo grau de

descompactação/desenrolamento dos biopolímeros antes e depois da adsorção;

biopolímeros podem adsorver na interface com vários segmentos e então mudar a sua

conformação e orientação para permitir que mais segmentos se adsorvam ao longo do

tempo

Os diferentes mecanismos de adsorção observados para agentes tensioactivos de baixo

PM e biopolímeros conduzem a diferentes organizações moleculares no filme

interfacial: agentes tensioactivos de baixo PM conseguem compactar melhor que os

biopolímeros

A espessura da camada interfacial de agentes tensioactivos de baixo peso molecular não

varia muito com a superfície e relaciona-se com o tamanho da molécula; para o

biopolímero este parâmetro depende fortemente da superfície e da natureza dos

biopolímeros

A viscosidade é maior para os biopolímeros do que para os agentes tensioactivos de

baixo PM, por causa das interacções entre os biopolímeros devido a pontes de H,

ligações covalente e interacções electrostáticas e hidrofóbicas

16.10 Enumerar formas de melhorar a estabilidade física de emulsões e relacionar mecanismos de atuação de agentes emulsivos com os processos de destabilização de emulsões nos quais eles atuam (Aulton 2005, chap. 23, p.359- 360)(Bouyer et al. 2012, sec. 2.3)

Uma emulsão estável é aquela cujas gotículas dispersas mantêm suas características iniciais e

permanecem uniformemente distribuídas por toda a fase continua. Podem ocorrer vários tipos

de desvios desse comportamento ideal.

MÉTODOS DE EVITAR O CREAMING

O efeito creaming é a separação da emulsão em duas fases, uma mais rica em fase dispersa do

que a outra. Um exemplo simples desse efeito pode ser observado no leite, quando as gotículas

de gordura sobem lentamente para a superfície do produto. Isso não constitui um problema

sério de estabilidade, uma vez que a uniformidade da dispersão pode ser restabelecida

mediante simples agitação da emulsão. Contudo, é indesejável porque aumenta a probabilidade

de ocorrer coalescência entre as gotículas, já que estas estão mais próximas umas das outras.

Uma emulsão que sofre tal efeito, além de pouco atraente, representa um risco de o paciente

incorrer em uma dosificação incorrecta, caso o produto não seja agitado adequadamente.

As considerações da aplicação qualitativa da lei de Stokes mostram que a razão do efeito de

creaming pode ser reduzido por meio dos métodos seguintes.

1) Produção de emulsões com tamanho pequeno de gotícula: O tamanho de gotícula

depende, normalmente, do método utilizado na preparação da emulsão. Contudo, o uso

de agentes emulsionantes eficientes pode não só promover a estabilização d emulsão

como também facilitar o processo de emulsificação, gerando produtos com gotículas de

tamanho menor.

2) Aumento da viscosidade da fase contínua:Muitos agentes emulsionantes auxiliares,

particularmente os colóides hidrofílicos, são agentes promotores da viscosidade, sendo

esta propriedade, em parte, responsável pela sua capacidade emulsionante. A inclusão

de metilcelulose, por exemplo, reduz a motilidade das gotículas dispersas em uma

emulsão O/A. Adição de vaselina sólida terá o mesmo efeito sobre as gotículas aquosas

de uma emulsão A/O.

O armazenamento de um produto a baixas temperaturas (mais acima do ponto de

congelamento) aumentará a viscosidade da fase contínua e, ao mesmo tempo, reduzirá a

energia cinética do sistema. Com isso, ocorrerá a diminuição da velocidade de migração das

gotículas da fase dispersa. Contudo, é imprudente confiar apenas neste método para controlar

o efeito creaming, uma vez que as condições de armazenamento após a venda do produto não

podem ser controladas pelo fabricante.

3) Redução da diferença de densidade entre as duas fases: É possível prevenir

completamente o efeito de creaming igualando-se a densidade de ambas as fases. Este

método nunca é usado na prática, uma vez que essa condição pode ser alcançada

apenas dentro de uma faixa muito estreita de temperatura, dados os diferentes

coeficientes de expansão dos componentes do produto.

4) Controle da concentração da fase dispersa: Não é fácil estabilizar emulsões que tenham

menos que 20% de fase dispersa, na qual o efeito creaming ocorre facilmente. Fases

dispersas mais concentradas podem ser um obstáculo à movimentação das gotículas e,

por isso, retardam o surgimento do efeito creaming. Embora seja teoricamente possível

obter formulações com 74% de fase interna, sabe-se que a inversão ocorre em

concentrações de aproximadamente 60%.

Finalmente, deve-se considerar que muitos dos factores citados estão interligados. Por exemplo,

a homogeneização da emulsão pode diminuir o tamanho das gotículas e, consequentemente,

estas estarão em maior número, resultado em um aumento da viscosidade do produto.

PREVENÇÃO DA FLOCULAÇÃO

A floculação envolve a agregação das gotículas dispersas em aglomerados frouxos, dentro da

emulsão. As gotículas conservam sua identidade, mas cada aglomerado comporta-se

fisicamente como uma unidade única. Isso pode aumentar a velocidade do efeito creaming.

Como a floculação precede a coalescência, qualquer factor que previna ou retarde a floculação,

pode consequentemente, manter a estabilidade da emulsão.

A floculação no mínimo secundário ocorre facilmente e não pode ser evitada. A redispersão

pode ser alcançada mediante agitação. Contudo, a floculação no mínimo primário representa

um caso mais sério, no qual a redispersam não é tão fácil.

A existência de uma alta densidade de carga sobre as gotículas dispersas garante a presença de

uma barreira de alta energia, reduzindo a incidência de floculação no mínimo primário.

Portanto, deve-se considerar os efeitos dos iões sobre o produto, logo no inicio do

desenvolvimento da formulação de emulsões para nutrição parenteral, as quais contêm

elevadas concentrações de electrólitos.

COALESCÊNCIA (quebra, desestruturação)

As gotículas oleosas de uma emulsão O/A podem resistir à coalescência na presença de uma

camada emulsionante fortemente adsorvida sobre cada gotícula. Essa camada pode ser obtida

pela presença de uma monocamada mista condensada de emulsionantes lipofílicos e hidrofílicos

ou por meio de um filme multimolecular de substâncias hidrofílicas. A hidratação desses tipos

de filme impede a saída de água por entre as gotículas adjacentes, o que é necessário para evitar

a coalescência da emulsão.

Quando duas gotículas aproximam-se uma da outra, um grau elevado de aproximação causa o

achatamento das superfícies adjacentes. Como a mudança de uma forma esférica para qualquer

outra forma resulta no aumento da área superficial e, consequentemente, na energia livre total

de superfície, essa distorção na forma das gotículas encontrará resistência, e o deslocamento

do filme da fase contínua por entre as duas gotículas será retardado.

No caso de emulsões A/O, a presença de cadeias hidrocarbonadas longas e coesas, projectadas

para a fase oleosa, prevenirá a coalescência.

16.11 Descrever os métodos gerais de preparação de uma emulsão e cuidados a ter, conhecendo a equivalência às designações tradicionais de método Continental e método Inglês. (Aulton 2005, chap. 23, p.363)(Nogueira Prista et al. 2011a, I:648)

Quanto menores as gotículas da fase dispersa, mais lenta será a velocidade de creaming na

emulsão. O tamanho das gotículas pode também afectar a viscosidade do produto. Assim, tem-

se observado que as emulsões que apresentam boa textura e estabilidade física têm gotículas

com diâmetro médio entre 0,5 e 2,5m. A escolha do equipamento adequado para o processo

de emulsificação depende, sobretudo, da intensidade de cisalhamento necessária para produzir

tamanho de partícula ideal. Contudo, deve-se considerar também o volume e a viscosidade da

emulsão, assim como a tensão interfacial entre o óleo e a água a presença de tensioactivos, os

quais reduzirão a tensão interfacial, facilitará o processo de emulsificação, bem como a

estabilização da emulsão.

Em muitos casos, a simples mistura das fases oleosa e aquosa com um sistema emulsionante

adequado pode ser suficiente para produzir emulsões de qualidade satisfatória. Mas também

podem ser introduzidos processos adicionais, empregando-se homogeneizadores, de modo a

reduzir ainda mais o tamanho de gotícula. A mistura inicial pode ser realizada em pequena

escala, mediante o uso de gral e pistilo ou de um misturador provido de um rotor de agitação,

cujas dimensões dependerão, em primeiro lugar, do volume e da viscosidade do produto a ser

emulsionado.

Uma tensão de cisalhamento maior pode ser obtida mediante misturadores do tipo turbina,

como o misturador-homogeneizador Silverson. Nesse tipo de equipamento, um rotor de lâminas

verticais e inclinadas curtas está contido dentro de um anel perfurado e estacionário, sendo a

sua haste principal conectada a um motor. Por essa razão, os líquidos são submetidos a um

intenso cisalhamento, causado inicialmente pela rotação das lâminas e, em um segundo

momento, pela passagem forçada do fluido pelos orifícios do anel. Encontram-se disponíveis

vários modelos para os diferentes tamanhos de lote atá algumas centenas de litros, incluindo

modelos em série.

O recipiente de mistura também pode conter deflectores para alterar a circulação do líquido, e

se de parede dupla, o que permite o aquecimento ou resfriamento.

Os homogeneizadores frequentemente são usados apos a mistura inicial, visando a diminuição

do tamanho das gotículas. Esses equipamentos geram uma intensa acção de cisalhamento e

operam sob o princípio da passagem forçada da emulsão pelos interstícios formados por

superfícies de metal colocadas muito próximas umas das outras.

Se dois líquidos imiscíveis são submetidos a vibrações por ultra-som, são produzidas regiões

alternadas de compressão e rarefacção. Desse modo, formam-se cavidades nas regiões

rarefeitas, as quais colapsam com força considerável, o que promove a emulsificação.

Geralmente, a frequência de vibração necessária é produzida por electricidade, podendo

também usar-se métodos mecânicos. Esse método é limitado à produção em pequena escala.

Os moinhos coloidais também são usados para preparação contínua de emulsões. O intenso

cisalhamento do produto entre o rotor e o estator, cuja distância pode ser ajustada, produzirá

emulsões com pequeno tamanho de gotícula.

É importante garantir que os métodos desenvolvidos em escala laboratorial possam ser

transpostos à produção em grande escala, sem quaisquer alterações na qualidade do produto.

Na produção, normalmente a fase dispersa é adicionada à fase contínua no estágio inicial da

mistura, os outros componentes são dissolvidos na fase em que são solúveis, antes de serem

misturados. É de particular importância seguir essa ordem durante a preparação de emulsões

A/O. Contudo, as emulsões óleo-em-água são muitas vezes preparadas pelas técnicas de

inversão de fase, na qual a fase aquosa é lentamente adicionada à fase oleosa durante a mistura.

Assim, no início forma-se uma emulsão A/O, mas, à medida que a fase aquosa continua sendo

adicionada, ocorre a inversão da emulsão, formando o produto pretendido. Esse método

frequentemente produz emulsões com tamanho médio de gotícula muito pequeno.

Caso algum componente oleoso, de consistência sólida ou semi-sólida, deva ser adicionado, este

deverá ser primeiramente fundido, antes de ser incorporado à mistura. Também é essencial que

a fase aquosa seja aquecida à mesma temperatura, evitando-se, assim, a solidificação prematura

da fase oleosa por efeito da água fria, antes que a emulsificação tenha processado. Esse

procedimento tem a vantagem, também, de reduzir a viscosidade do sistema, facilitando a

transmissão das forças de cisalhamento pelo produto. Contudo, devido ao elevado movimento

cinético das moléculas do emulsionante na interface O/A, é necessário manter uma agitação

contínua durante o processo de resfriamento, para evitar a demulsificação.

Componentes voláteis, incluindo aromatizantes e essências, geralmente são adicionados após o

resfriamento da emulsão. Contudo, é preciso que sejam fluidos o suficiente para garantir a

eficiência da mistura. Os componentes que possam influenciar a estabilidade física da emulsão,

Métodos gerais de preparação de emulsões

Adição da fase externa à fase interna contendo o agente emulsivo

Método Continental ou de Goma Seca

No início forma-se uma emulsão A/O, àmedida que a fase aquosa é adicionadaocorre inversão da emulsão. Esta adiçãodeve ser rápida e agitando sempre.

Método produz emulsão (O/A) comtamanho médio de gotícula muitopequeno

Adição da fase interna à fase externa contendo o agente emulsivo, mais frequente

Método Inglês ou Goma Húmida

Este método não apresenta vantagem sobo método continental, no entanto este usa-se quando o agente emulsivo não pode serobtido no estado seco, ou quando a faseoleosa é demasiado viscosa para umaperfeita distribuição do emulgente.

tais como soluções alcoólicas ou electrólitos, precisam ser diluídos ao máximo antes de serem

adicionados, de forma lenta e sob agitação constante.

17. Conclusão do estudo de formas farmacêuticas que constituem “Preparações líquidas”

17.1 Enumerar, descrever a função e dar exemplos de excipientes usados em suspensões e emulsões como “agentes corretivos” ou “adjuvantes” e conservantes (Aulton 2005, chap. 23, p.357–358)

Formulação de suspensões: O uso de agentes molhantes: alguns fármacos insolúveis podem ser molhados com facilidade pela água, sendo rapidamente dispersos da fase aquosa apenas mediante agitação fraca. Contudo, a maioria dos fármacos apresenta graus variados de hidrofobicidade, não sendo facilmente molhados. Algumas partículas formam grandes aglomerados porosos quando colocadas em contacto com água, enquanto outras continuam na superfície, sendo atraídas para a parte superior do recipiente. Assim, a espuma produzida durante a agitação tenderá a

desaparecer lentamente, devido ao efeito estabilizante das pequenas partículas na interface líquido/ar. Para garantir uma molhabilidade adequada, a tensão interfacial entre o sólido e o líquido deve ser reduzida de maneira que o ar adsorvido na superfície do sólido possa ser deslocado pelo líquido. Assim, as partículas serão facilmente dispersas no líquido, em especial se a mistura for feita sob forte agitação. Se forem preparadas várias suspensões, cada qual contendo uma faixa de concentração de agente molhante, a concentração escolhida deverá ser a que propiciar a molhabilidade adequada. Agentes tensioactivos: os tensioactivos com valor de EHL entre 7 e 9 podem ser adequadamente utilizados como agentes molhantes. As cadeias hidrocarbonadas serão adsorvidas na superfície das partículas hidrofóbicas, enquanto os grupos polares serão projectados para o meio aquoso, tornando-se hidratados. A molhabilidade de um sólido ocorre devido à diminuição da tensão superficial entre o sólido e o líquido e, em menor proporção, entre o liquido e o ar. Como agentes molhantes, a maioria dos tensioactivos é usada em concentrações superiores de aproximadamente até 0.1%, incluindo os polissorbatos (Tweens) e os ésteres de sorbitano (Spans) para uso oral. Para aplicação externa, podem ser utilizados laurilsulfato de sódio, dioctilsulfosuccinnato de sódio e o extracto de quilaia. A escolha do tensioactivo para administração parentérica é, de modo evidente, bem mais restrita, sendo principalmente utilizados os polissorbatos e alguns do tipo Poloxamer (copolímeros de polioxietileno/polioxipropileno) e a lecitina. As desvantagens do uso destes tipos de agentes molhantes incluem a formação excessiva de espuma e a possível formação de sistemas defloculados, os quais podem não ser de interesse. Colóides hidrofílicos: estes compreendem substâncias como goma arábica, bentonite, goma adraganta, alginatos, goma xantana e derivados da celulose. Os colóides hidrofílicos comportam-se como colóides protectores, revestindo as partículas hidrofóbicas sólidas com uma camada multimolecular. Isto confere ao sólido características mais hidrofílicas, favorecendo, deste modo, a sua molhabilidade. Os colóides hidrofílicos também são usados como agentes suspensionantes e podem, assim como os tensioactivos, produzir sistemas defloculados, principalmente se usados em baixas concentrações. Solventes: substâncias miscíveis em água, tais como álcool, glicerina e glicóis, reduzirão a tensão interfacial líquido/ar. O solvente irá penetrar nos aglomerados pulvéreos, deslocando o ar dos poros das partículas individuais, promovendo, desta forma, a molhabilidade por parte do meio dispersante. Floculação e sistemas defloculados: Após a incorporação do agente molhante adequado, é necessário determinar se a suspensão é floculada ou defloculada e decidir qual desses dois estados é preferível. O facto de uma suspensão ser floculada ou defloculada depende da magnitude das forças de repulsão e atracção entre as partículas. Num sistema defloculado, as partículas dispersas permanecem como unidades separadas e, como a velocidade de sedimentação depende do tamanho de cada unidade, a sedimentação será bastante lenta. Após ter sido agitado, o sobrenadante de um sistema defloculado permanece turvo por um período de tempo apreciável, devido à baixa velocidade de sedimentação das partículas menores, mesmo após a sedimentação das maiores. A força repulsiva entre as partículas permite que passem umas pelas outras, à medida que sedimentam.

A baixa velocidade de sedimentação evita que o líquido fique preso no sedimento, o qual torna-se, desta forma, mais compacto e, talvez, de difícil redispersão. Este fenómeno é chamado de caking ou claying e é o problema mais sério de estabilidade física das suspensões encontrado nestas formulações. Num sistema floculado, as características do sedimento são completamente diferentes das observadas em sistemas defloculados. A estrutura de cada agregado é preservada após a sedimentação, englobando uma grande quantidade de fase líquida. A agregação no mínimo primário conduzirá à formação de flóculos compactos, enquanto o efeito do secundário produzirá estruturas mais frouxas e porosas. Seja qual for o caso, o volume final de sedimento será grande e de fácil redispersão sob agitação moderada. Num sistema floculado, o sobrenadante torna-se rapidamente claro, uma vez que os flóculos maiores de sedimentação rápida são compostos por partículas de todos os tamanhos. Resumindo, os sistemas defloculados têm como vantagem a baixa velocidade de sedimentação, que possibilita a retirada de doses mais uniformes do recipiente. Mas, se ocorrer sedimentação, o sedimento formado é compacto e de difícil redispersão. Os sistemas floculados formam sedimentos mais frouxos e fáceis de redispersar, mas a velocidade de sedimentação é rápida, existindo o risco de administração de doses imprecisas. Além disso, o produto pode ter uma aparência pouco atractiva. Floculação controlada: A formulação ideal de uma suspensão seria um sistema defloculado com uma viscosidade suficientemente elevada para prevenir a sedimentação. Contudo, isto não garante a homogeneidade do sistema durante todo o tempo de prateleira do produto. Por isso, é usual formular a suspensão de modo que seja parcialmente floculada, para permitir uma redispersão adequada quando necessário e com uma viscosidade ajustada de modo que a velocidade de sedimentação seja a mínima possível. O próximo estágio do processo de formulação, após a adição do agente molhante, consiste em garantir que o produto tenha um grau de floculação adequado. A floculação parcial terá as mesmas propriedades indesejáveis associadas aos sistemas defloculados. Um produto excessivamente floculado poderá parecer pouco atractivo e, para minimizar a sedimentação, sua viscosidade deverá ser de tal forma elevada que qualquer tentativa de redispersão tornar-se-ia difícil. O controle da floculação normalmente é feito combinando-se o controle do tamanho da partícula, o uso de electrólitos para controlar o potencial zeta e a adição de polímeros que permitam a ocorrência de ligações cruzadas entre as partículas. Alguns polímeros têm a vantagem de ionizar em solução aquosa, podendo agir simultaneamente por meio de efeitos electrostáticos e estéricos. Estas substâncias são conhecidas como polieletrólitos.

Agentes floculantes: em muitos casos, a suspensão pode tornar-se defloculada após a incorporação de agentes molhantes não iónicos, tanto devido à redução da tensão interfacial sólido/líquido quanto devido à formação de uma camada de hidratação ao redor de cada partícula, o que gera uma barreira mecânica à agregação. Os tensioactivos iónicos usados para molhar as partículas sólidas podem, dependendo da carga das partículas, produzir sistemas floculados ou defloculados. Se as partículas tiverem carga oposta ao tensioactivo, ocorrerá neutralização. Se as partículas suspensas tiverem uma densidade de carga bastante elevada, ocorrerá defloculação. A adição de electrólitos, tensioactivos e polímeros hidrofílicos pode promover a conversão de uma suspensão defloculada para um estado parcialmente floculado, quando necessário. Electrólitos: a adição de electrólitos inorgânicos a suspensões aquosas vai alterar o potencial zeta das partículas dispersas e, se esse valor for suficientemente baixo, poderá ocorrer floculação. A regra de Schultz-Hardy mostra que a capacidade de um electrólito flocular partículas hidrofóbicas depende da valência dos seus contra-iões. Embora sejam mais eficientes, os iões trivalentes são menos usados que os electrólitos mono ou divalentes, pois em geral são carregados negativamente, podendo precipitar na presença de iões trivalentes. Os electrólitos mais amplamente utilizados são os sais sódicos de acetato, fosfato e citrato, em concentrações que dependem do grau de floculação desejado. Deve-se tomar cuidado para não adicionar quantidades excessivas de electrólitos para que não ocorra a inversão da carga de cada partícula, formando, novamente, um sistema defloculado. Tensioactivos: os tensioactivos iónicos podem causar floculação por neutralizar a carga das partículas, resultando, desta forma, em sistemas floculados. Os tensioactivos não iónicos têm, obviamente, um efeito negligenciável sobre a densidade de carga das partículas, mas, devido às suas configurações lineares, são adsorvidos em mais de uma partícula, formando uma estrutura floculada mais frouxa. Agentes floculantes poliméricos: Amido, alginatos, derivados da celulosa, goma adraganta, carbómeros e silicatos são exemplos de polímeros que podem ser usados para controlar a floculação. As cadeias lineares ramificadas das moléculas poliméricas formam, no interior do sistema, um retículo semelhante a um gel e ficam adsorvidas sobre a superfície das partículas dispersas, fazendo com que estas permaneçam no estado floculado. Embora possa ocorrer alguma sedimentação, o volume de sedimento será grande, permanecendo assim durante um longo período de tempo. Durante a produção deve-se garantir que a mistura da formulação não seja excessiva, uma vez que isso poderá inibir a formação de ligações cruzadas entre as partículas adjacentes, resultando na adsorção de cada molécula do polímero sobre uma única partícula. Se isto ocorrer, poderá haver formação de um sistema defloculado, já que a formação dessa barreira hidrofílica ao redor de cada partícula irá impedir a sua agregação. Concentrações elevadas de polímero podem causar um efeito semelhante caso a superfície de cada partícula estiver completamente coberta. Deste modo, é essencial garantir que a área das partículas suspensas esteja livre de adsorvatos para que possam ocorrer as ligações cruzadas após agitação do produto. Reologia das suspensões: uma suspensão ideal deve ter viscosidade aparente elevada a baixas tensões de cisalhamento para que as partículas suspensas possam sedimentar lentamente, ou melhor, possam permanecer suspensas durante o período de armazenamento. A elevadas tensões de cisalhamento, causadas, por exemplo, pela agitação moderada do produto, a

viscosidade aparente deve diminuir o suficiente para que o produto possa ser vertido do recipiente. O produto, se destinado ao uso externo, deve espalhar-se facilmente, sem muito esforço, mas não deve ser tão fluido ao ponto de escorrer pela superfície da pele. Os produtos injectáveis devem passar facilmente por uma agulha hipodérmica, sob aplicação de pressão moderada sobre o êmbolo da seringa. Por isso, é importante que a elevada viscosidade aparente inicial se restabeleça após um certo período de tempo, de modo a manter uma estabilidade física adequada. O sistema floculado cumpre parcialmente estes critérios. Este tipo de sistemas sofre uma desestruturação progressiva da sua estrutura mediante agitação, apresentando um comportamento plástico ou pseudoplástico. Neste caso, a reversabilidade da perda da estrutura é dependente do tempo, e o produto é dito tixotrópico. Os sistemas defloculados, porém, poderão apresentar um comportamento newtoniano devido à ausência desta estrutura, podendo ainda, apresentar dilatância caso a fase dispersa esteja presente em elevadas concentrações. Mesmo que os sistemas floculados possam exibir alguma tixotropia e plasticidade, isso pode não ser suficiente para prevenir a rápida sedimentação, a menos que exista uma elevada concentração de fase dispersa, sobretudo se houver alguma tensioactivo ou electrólito como agente defloculante. Nestes casos, é possível utilizar agentes suspensionantes para aumentar a viscosidade do sistema. As substâncias mais adequadas para este fim são os polímeros hidrofílicos, que actuam englobando as partículas dispersas numa rede de gel, prevenindo a sua sedimentação. O controle da floculação pode ser feito utilizando-se baixas concentrações de agentes suspensionantes. Porém, deve-se perceber que, quando utilizadas em elevadas concentrações, estas substâncias melhoram a viscosidade, mas podem alterar o grau de floculação do sistema. Modificadores da viscosidade: Polissacarídeos: Goma-arábica: Esta substância natural é frequentemente usada como agente suspensionante em suspensões de preparação extemporânea. A goma-arábica não é um bom agente espessante, sendo a sua importância como agente suspensionante devida a sua acção como colóide protector. Por conseguinte, é útil em preparações contendo tinturas de substâncias resinosas, as quais precipitam com a adição de água. É essencial garantir que a resina não precipitada seja coberta pelo colóide protector antes da adição que qualquer electrólito (os quais devem estar diluídos). A goma-arábica não é muito efectiva no caso de pós densos e, por esse motivo, é frequentemente combinada com outros agentes espessantes, tais como goma adraganta, amido e sacarose, no pó composto de goma adraganta. Infelizmente, durante o período de armazenamento, a mucilagem da goma-arábica torna-se ácida, como resultado da acção enzimática; além disso, também contém uma enzima oxidante que pode causar a degradação de substâncias activas susceptíveis à oxidação. Contudo, esta enzima pode ser inactivada pelo calor. A goma-arábica raramente é utilizada em preparações para uso externo devido à sua propriedade adesiva. Goma adraganta: esta substância forma soluções aquosas viscosas. As suas propriedades tixotrópicas e pseudoplásticas fazem dela um agente espessante melhor que a goma-arábica, que pode ser usado em produtos destinados à aplicação interna ou externa. Assim como a goma-

arábica, é usada em especial, mas não exclusivamente, na preparação extemporânea de suspensões com um curto prazo de validade em prateleira. A goma adraganta é estável a uma faixa de pH de 4 a 7.5, mas requer alguns dias para hidratar-se completamente após ter sido dispersa em água. Em consequência, a viscosidade máxima é alcançada apenas após esse tempo e, em geral, é afectada pelo aquecimento. Esta substância encontra-se disponível em diversos graus, mas somente o de melhor qualidade é apropriado para ser usada como agente espessante com fins farmacêuticos. Alginatos: o ácido algínico, um polímero do ácido D-manurónico, é obtido de algas marinhas, e os seus sais têm propriedades suspensionantes similares às da goma adraganta. As mucilagens de alginatos não devem ser aquecidas a temperaturas superiores a 60ºC porque ocorre despolimerização e, em consequência, perda da viscosidade. Apresentam um máximo de viscosidade imediatamente após a preparação, o qual diminui até atingir um valor constante depois de, aproximadamente, 24h. Os alginatos apresentam o máximo de estabilidade numa faixa de pH de 5 a 9, com precipitação da forma ácida em pH baixos. O alginato de sódio (Manucol) é a substância mais utilizada desta classe, mas, por ser aniónica, apresenta, de maneira evidente, incompatibilidades com substâncias catiónicas e metais pesados. A adição de cloreto de cálcio a uma dispersão de alginato de sódio leva à formação de alginato de cálcio, que tem uma viscosidade muito maior. Os alginatos encontram-se disponíveis comercialmente em diversos graus de viscosidade. São agentes espessantes melhores que a goma arábica. Amido: raramente é agente suspensionante, mas é um dos constituintes do pó composto de goma adraganta e também pode ser usado em combinação com a carmelose sódica. O amido glicolato de sódio (Explotab, Primojel), um derivado do amido de batata, também teve as suas propriedades avaliadas para uso na preparação extemporânea de suspensões. Goma xantana (Keltrol): é um heteropolissacarídeo aniónico produzido pela acção da Xanthomonas campestris sobe os açúcares do milho. É muito solúvel em água fria e um dos agentes suspensionantes mais utilizados para preparação de suspensões orais extemporânea. A goma xantana é utilizada em concentrações de até 2% e estável numa ampla faixa de pH. Celuloses hidrossolúveis: Metilcelulose (Celacol, Methocel): é um polissacarídeo semi-sintético produzido pela metilação da celulose. Encontra-se disponível em muitos graus, dependendo da metilação e do comprimento da cadeia. Quanto maior a cadeia, mais viscosa é a solução. Como estas substâncias são mais solúveis em água fria que água quente, com frequência são dispersas em água levemente aquecida e depois arrefecidas, sob agitação constante, até formação de uma solução viscosa clara ou opalescente. As metilceluloses são não iónicas e, portanto, estáveis numa faixa de pH de 3 a 11, sendo compatíveis com muitos adjuvantes iónicos. Quando estas dispersões são aquecidas, as moléculas da metilcelulose sofrem progressiva desidratação, formando um gel a, aproximadamente 50ºC. Sob arrefecimento, é possível recuperar a sua forma original. Hidroxietilcelulose (Natrosol): Em vez de grupos metilo, este composto tem grupos hidroxietilo ligados às cadeiras de celulose e também encontra-se disponível em diferentes graus de viscosidade. A hidroxietilcelulose tem a vantagem de ser solúvel tanto em água quente como fria, não formando gel sob aquecimento. Por outro lado, apresenta as mesmas propriedades da metilcelulose.

Carmelose sódica (carboximetilcelulose sódica): Esta substância pode ser representada por [C6H10 - XO5(CH2COONa)x]n onde x representa o índice de substituição, geralmente em torno de 0.7, o qual afecta, em parte, a sua solubilidade. A viscosidade da solução depende do valor de n, que representa o grau de polimerização. O sufixo numérico dá uma indicação da viscosidade de uma solução a 2%. Esta substância produz soluções claras, tanto em água quente como fria, estáveis numa faixa de pH de 5 a 10. Por ser aniónica, a Carmelose sódica é incompatível com catiões polivalentes, sendo a forma ácida precipitada a pH baixo. Durante a formulação, deve-se considerar que o calor de esterilização pode reduzir a viscosidade tanto do pó quanto da mucilagem desta substância. A Carmelose sódica normalmente é usada em concentrações superiores a 1%, em produtos para uso externo ou parenteral. Celulose microcristalina: é composta por cristais de dimensões coloidais, facilmente dispersível em água (mas não solúvel), produzindo géis tixotrópicos. É amplamente usada como agente suspensionante, e as propriedades reológicas da dispersão podem ser frequentemente melhoradas pela incorporação de um outro hidrocolóide, em particular carboximetilcelulose, metilcelulose e hidroxipropilmetilcelulose. A adição destes facilitará a dispersão, bem como melhorará a estabilidade do produto frente aos efeitos floculantes resultantes da adição de electrólitos. Silicatos hidratados: nesta classe existem 3 substâncias importantes: bentonite, silicato de alumínio e magnésio e hectorite, que pertencem ao grupo das argilas de montmorilonite. Hidratam-se facilmente, podendo absorver até 12 vezes o seu peso em água, principalmente a elevadas temperaturas. Os géis formados são tixotrópicos e, por essa razão, apresentam propriedades suspensionantes úteis. Como a maioria das substâncias de origem natural, podem estar contaminados por esporos, facto a ser considerado durante o processo de esterilização e da escolha do sistema de conservantes. Bentonite: É usada em formulações para uso externo em concentrações de 2-3%, tal como na loção de calamina. Deve ser esterilizada antes do uso, devido a possível presença de esporos patogénicos. Silicato de alumínio e magnésio (Veegum): Também conhecido como atapulgite, esta substância encontra-se disponível na forma de flocos insolúveis, que dispersam e entumecem facilmente em água, pela absorção da fase aquosa dentro da sua estrutura cristalina. Os diversos tipos disponíveis diferem em relação ao tamanho de partícula, consumo de ácido e viscosidade das dispersões. São estáveis numa faixa de pH de 3.5 a 11 e podem ser usados tanto interna como externamente em concentrações de até 5%. As dispersões de veegum em água apresentam tixotropia e plasticidade, com um elevado valor de cedência, mas a presença de sais pode alterar estas propriedades reológicas devido ao efeito floculante de contra-iões carregados positivamente. Contudo, alguns tipos apresentam maior resistência à floculação que outros. É frequentemente combinada com agentes espessantes orgânicos, tais como a carboximetilcelulose sódica ou a goma xantana, para aumentar o valor do ponto de cedência e o grau de tixotropia, assim como para controlar a floculação. Hectorite: é semelhante à bentonite e pode ser usada em concentrações de 1-2% para uso externo. É possível obter hectorites sintéticas (Laponite) que não apresenta a variabilidade de lote ou os níveis de contaminação microbiana associados aos produtos naturais, podendo ser usadas internamente. Assim como as outras argilas, é vantajoso adicionar gomas orgânicas para modificar as suas propriedades reológicas. Carbómeros (carboxipolimetileno): é um copolímero sintético do ácido acrílico e da alilsacarose. É usado em concentrações de até 0.5%, principalmente para aplicação externa, embora alguns

tipos possam ser usados internamente. Quando dispersos em água, formam soluções ácidas de baixa viscosidade, as quais tornam-se bastante viscosas quando ajustadas a pH entre 6 e 11. Dióxido de silício coloidal (Aerosil): este produto de partículas bastante pequenas, quando disperso em água, forma agregados, constituindo um retículo tridimensional. Pode ser usado para uso externo em concentrações de até 4%, assim como também tem sido usado para espessar substâncias não aquosas.

17.2 Enumerar os ensaios de controlo gerais em de preparações líquidas orais e cutâneas segundo as respectivas monografias das formas farmacêuticas da Farmacopeia Portuguesa IX

Viscosidade: Viscosidade dinâmica: ou coeficiente de viscosidade η é a força tangencial por unidade de superfície, designada por tensão cortante τ e expressa em pascal, necessária para deslocar paralelamente ao plano de deslizamento uma camada de líquido de 1 m2 a uma velocidade (v) de 1 m/s em relação a uma camada paralela situada à distância (x) de 1 m. A relação dv/dx constitui um gradiente de velocidade, representado a velocidade de corte D expressa em segundos recíprocos (s-1), de modo que η=τ/D. No SI, a unidade de viscosidade dinâmica é o pascal-segundo (Pa.s) sendo o submúltiplo mais correntemente usado o milipascal-segundo (mPa.s). Viscosidade cinemática (v): é expressa em m2/s e obtêm-se dividindo a viscosidade dinâmica η pela massa volúmica ρ do líquido, expressa em kg/m3 e medida à mesma temperatura. A viscosidade cinemática é a maior parte das vezes expressa em mm2/s. Pode usar-se um viscosímetro de tudo capilar para a determinação da viscosidade de líquidos newtonianos e um viscosímetro rotativo para a determinação de líquidos newtonianos e não newtonianos. Método do tubo capilar: A determinação da viscosidade usando um viscosímetro de tudo capilar é efectuada a 20 ± 0.1ºC, se não for indicada outra temperatura. O tempo necessário para que o nível do líquido desça de uma marca a outra é medido por meio de um cronómetro com uma aproximação de 1/5 de segundo. O resultado só é válido se duas leituras consecutivas não diferirem de mais de 1%. A média de, pelo menos, 3 leituras dá o tempo de escoamento do líquido em ensaio. Método do viscosímetro rotativo: o método consiste em determinar a força (binário) que se exerce sobre um corpo posto em rotação num líquido a uma velocidade angular (velocidade de rotação) constante. Os viscosímetros rotativos (ou de corpo móvel) permitem determinar a viscosidade de líquidos newtonianos (cuja viscosidade é independente do corte) ou não newtonianos (cuja viscosidade é dependente do corte, designada viscosidade aparente). Podem dividir-se em dois grupos: os viscosímetros de tipo absoluto e os de tipo relativo. Nos viscosímetros absolutos, dada a geometria da determinação adoptada, o escoamento é bem definido; os resultados são os valores absolutos da viscosidade e podem ser comparados a outros valores absolutos. Nos viscosímetros relativos, pela geometria da determinação que possuem, o escoamento não é bem definido; os resultados são valores relativos da viscosidade e não é possível a sua comparação com os valores absolutos nem com outros valores relativos que não tenham sido determinados pelo mesmo método viscosimétrico. Existem diferentes

sistemas para determinação podendo trabalhar-se com certas viscosidades e com diferentes velocidades de rotação. Aparelhagem:

Viscosímetros de cilindros excêntricos (viscosímetro absoluto);

Viscosímetro cones-prato (viscosímetro absoluto);

Viscosímetros de agulha (viscosímetro relativo): Nos viscosímetros de agulha, põe-se em rotação no líquido cuja viscosidade se pretende determinar, uma agulha, por exemplo em forma de cilindro ou de disco. Os valores relativos da viscosidade (ou viscosidade aparente) são calculados directamente por intermédio de factores de conversão a partir da leitura da escala, para dada velocidade de rotação. De um modo geral, a constante κ do viscosímetro pode ser determinada a diversas velocidades de rotação, usando um líquido certificado para aferição dos viscosímetros. A viscosidade η é obtida por: η=κ(M/ω).