Carcinoma de Cels. Renais Metastático (CCRm)

Igor Morbeck, MD, MScOncologista Clinico - Onco-Vida – Brasília

Prof. Medicina Interna – Univ. Católica de Brasília

Qual a melhor sequência?

Inibição de VEGF é importante em CCR

Câncer Renal

Câncer de mama Câncer de próstata

Exp

ress

ão n

os

nív

eis

de

VE

GF

3

Tipo de Câncer

6000

5000

4000

3000

2000

1000

0

RINI, BI. et al. Clin Cancer Res, 13:1098–106, 2005.

Normal

Doença

Cânceres invasivos

Angiogênese: Alvo para o Tratamento do CCR

Motzer RJ, et al. N Engl J Med 1996;335:865–75Linehan WM, et al. Clin Care Res 2004;10:6282S–9S

DuctoColetor

Claras Cromófobo Oncocitoma

VHL c-MET BHD

BHD = Birt–Hogg–DubéFH = fumarato hidrataseVHL = Von Hippel–Lindau

Tipo Tumoral

Incidência %

Mutaçao Genética

Padrão Crescim.

FH

Histologia

75–85 12–14 2–44–6 1

BHDC-Kit e BHDAcinar/sarcomatóide

Papilar/ sarcomatóide

NinhosTumorais

Papilar sarcomatóide

Sólido/tubular sarcomatóide

Papilífero1 2

Carcinoma de Células Renais (CCR)Carcinoma de Células Renais (CCR)Patogênese Molecular: Patogênese Molecular: ““Doenças DiferentesDoenças Diferentes

Motzer RJ e cols J Clin Oncol 20:289, 2002

Carcinoma de Células Renais Carcinoma de Células Renais Critérios Prognósticos de MotzerCritérios Prognósticos de Motzer

Pacientes com CCRm são Heterogêneos

Doença Metastática sem Tto. Prévio

• Predizer Risco de Recorrência?• Escolha da Terapia Apropriada?• Evitar Toxicidade?

ASCO 2011 Education Session

Agentes Alvo em CCRm:Evidência em Estudos Fase III

CCRm 1ª Linha de Tratamento – Visão Geral

Perfil de Toxicidade: Drogas-Alvo 1ª Linha

Experiência do Mundo Real: Sunitinibe EAP

Gore ME et al. Lancet Oncol. 2009;10:757-763.

Sunitibe demonstrou eficácia em sub-populações de interesse

EFFECT Trial: Estudo Fase II de Sunitinibe Contínuo Versus Intermitente

EFFECT Trial: Estudo Fase II de Sunitinibe Continuo Versus Intermitente

Motzer RJ et al. J Clin Oncol. 2012 Mar 19. [Epub ahead of print].

Pazopanibe é um inibidor de multiquinases mais seletivo comparado com sunitinibe

14

Pazopanibe

32

Sorafenibe

25

Sunitinibe

54

1. KUMAR, R. et al. Br J Cancer, 101:1717–23, 2009.

Além de VEGFR, PDGFR e c-Kit, sunitinibe inibe 49 quinases adicionais em potência de 10X mais do que a inibição de VEGFR-2

Por outro lado, pazopanibe e sorafenibe inibem 7 e 10 quinases adicionais, respectivamente

Quinases inibidas com IC50 <1 μM

Pazopanibe em mRCC: Estudo Fase III

Pazopanibe em mRCC: Sobrevida Livre de Progressão

Sobrevida livre de progressão na subpopulação virgem de tratamento

17

1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

0.0

0 5 15 2010

pazopanibe

Placebo

Placebo 2.8pazopanibe 11.1Hazard ratio (95% IC) 0.40 (0.27, 0.60)p valor (1-sided)

PFS mediana (meses)

1112

397

8422

15578

Número em risco, npazopanibe

Placebo

Tempo (meses)

60% de redução do

risco de progressão ou

morte com pazopanibe

comparado ao placebo

<0.0001

1. STERNBERG, CN. et al. J Clin Oncol, 28(6): 1061-8, 2010.

Porp

orç

ão d

e a

usên

cia

de p

rog

ressão

Eventos adversos comuns do Pazopanibe nos estudos Fase II e III

Evento adverso

VEG1026161 VEG1051922

Pazopanibe (n=225), % Pazopanibe (n=290), % Placebo (n=145), %

Todos grade

Grade 3 Grade 4Todos

gradeGrade 3 Grade 4

Todos grade*

Grade 3 Grade 4

Diarréia 63 4 0 52 3 <1 9 <1 0

Hipertensão 41 9 0 40 4 0 10 <1 0

Mudança na cor dos cabelo

43 0 0 38 <1 0 3 0 0

Náusea 42 <1 0 26 <1 0 9 0 0

Anorexia 24 <1 0 22 2 0 10 <1 0

Vômito 20 <1 0 21 2 <1 8 2 0

Fadiga 46 5 0 19 2 0 8 1 1

ALT aumentadas 14 5 <1 18 6 1 3 <1 0

AST aumentadas 12 3 <1 15 4 <1 3 0 0

Astenia – – – 14 3 0 8 0 0

Dor abdominal 16 3 0 11 2 0 1 0 0

Dor de cabeça 20 0 0 10 0 0 5 0 0

*No estudo VEG105192, 4 e 3% dos pacientes nos grupos pazopanibe e placebo, respectivamente, apresentaram eventos adversos grau 5 HUTSON, TE. et al. J Clin Oncol, 28:475–80, 2010.

STERNBERG, CN et al. J Clin Oncol, 28(6): 1061-8, 2010.

Carcinoma de Cels. Renais Metastático (CCRm)

Tratamento de Segunda Linha

Estudo Fase III: TARGETs

TARGETs: Sobrevida Livre de Progressão

Inibidor da Via de Sinalização do mTOR: Everolimus

Estudo Fase III (RECORD-1): Sobrevida Livre de Progressão

Efeitos adversos associados aos inibidores da mTor

Axitinibe Versus Sorafenibe em 2ª Linha de CCR metastatico: Axis Trial

Rini BI, Escudier B, et al. Lancet 2011 Dec 3;378(9807):1931-9

Axis Trial: Sobrevida Livre de Progressao

Podem os pacts serem re-tratados com TKI após tto. com inibidor da mTor?

• Análise retrospectiva de eficácia de um agente anti-angiogenico apos progressão com Everolimus (n=39).

• 14 pcts receberam um outro TKI apos a progressão.

Novos Padrões no Tto. do CCRNational Comprehensive Cancer Network

Kidney Cancer v2 2011.

Novos Padrões no Tto. do CCRNational Comprehensive Cancer Network

Kidney Cancer v2 2012.

Carcinoma de Cels. Renais Metastático (CCRm)

ASCO 2012

ASCO 2012• Tivozanib versus sorafenib as initial

targeted therapy for patients with advanced renal cell carcinoma: Results from a phase III randomized, open-label,

multicenter trial.Investigador Principal: Robert Motzer - MSKCC

• N= 517. SLP 12,7 m (T) vs 9,1 m (S) p=0.037• RG= 33% (T) vs 23% (S) p=0.014.• Baixa Incidência de Fadiga, diarréia e

Mielosupressão.

J Clin Oncol 30, 2012 (suppl; abstr 4501)

ASCO 2012• Patient preference between Pazopanib (Paz) and

Sunitinib (Sun): Results of a randomized double-blind, placebo-controlled, cross-over study in patients with metastatic renal cell carcinoma (mRCC)—PISCES study, NCT 01064310.

Autor Principal: Bernard Escudier- IGR

• N= 168. 126 pts completaram o questionário.• Conclusão: 70% dos pacts preferiram Pazopanibe 60% dos médicos preferiram Pazopanibe

Pazopanibe: < redução de dose (13 vs 20%) < interrupção de tto (6% vs

12%) < FadigaJ Clin Oncol 30, 2012 (suppl; abstr CRA4502)

Carcinoma de Cels. Renais Metastático (CCRm)

Estudos em Andamento

Estudos em Andamento com Drogas-alvo combinado: Segunda linha.

Quais as perguntas do Momento?

1- Quando iniciar o tratamento no paciente de risco menor ?

2- Qual a melhor sequência na progressão?

3- Qual a melhor associação de drogas ?

4- Até quando tratar com drogas antiangiogênicas ?

5- Existe papel para tratamento adjuvante ?

6- Existe papel para tratamento neo-adjuvante ?

7- E a Interleucina-2 em altas doses ?

8 - Papel dos Biomarcadores?

9- Histologia nao cels. Claras?