Carcinoma de Cels. Renais Metastático (CCRm)
Igor Morbeck, MD, MScOncologista Clinico - Onco-Vida – Brasília
Prof. Medicina Interna – Univ. Católica de Brasília
Qual a melhor sequência?
Inibição de VEGF é importante em CCR
Câncer Renal
Câncer de mama Câncer de próstata
Exp
ress
ão n
os
nív
eis
de
VE
GF
3
Tipo de Câncer
6000
5000
4000
3000
2000
1000
0
RINI, BI. et al. Clin Cancer Res, 13:1098–106, 2005.
Normal
Doença
Cânceres invasivos
Angiogênese: Alvo para o Tratamento do CCR
Motzer RJ, et al. N Engl J Med 1996;335:865–75Linehan WM, et al. Clin Care Res 2004;10:6282S–9S
DuctoColetor
Claras Cromófobo Oncocitoma
VHL c-MET BHD
BHD = Birt–Hogg–DubéFH = fumarato hidrataseVHL = Von Hippel–Lindau
Tipo Tumoral
Incidência %
Mutaçao Genética
Padrão Crescim.
FH
Histologia
75–85 12–14 2–44–6 1
BHDC-Kit e BHDAcinar/sarcomatóide
Papilar/ sarcomatóide
NinhosTumorais
Papilar sarcomatóide
Sólido/tubular sarcomatóide
Papilífero1 2
Carcinoma de Células Renais (CCR)Carcinoma de Células Renais (CCR)Patogênese Molecular: Patogênese Molecular: ““Doenças DiferentesDoenças Diferentes
Motzer RJ e cols J Clin Oncol 20:289, 2002
Carcinoma de Células Renais Carcinoma de Células Renais Critérios Prognósticos de MotzerCritérios Prognósticos de Motzer
Pacientes com CCRm são Heterogêneos
Doença Metastática sem Tto. Prévio
• Predizer Risco de Recorrência?• Escolha da Terapia Apropriada?• Evitar Toxicidade?
ASCO 2011 Education Session
Agentes Alvo em CCRm:Evidência em Estudos Fase III
CCRm 1ª Linha de Tratamento – Visão Geral
Perfil de Toxicidade: Drogas-Alvo 1ª Linha
Experiência do Mundo Real: Sunitinibe EAP
Gore ME et al. Lancet Oncol. 2009;10:757-763.
Sunitibe demonstrou eficácia em sub-populações de interesse
EFFECT Trial: Estudo Fase II de Sunitinibe Contínuo Versus Intermitente
EFFECT Trial: Estudo Fase II de Sunitinibe Continuo Versus Intermitente
Motzer RJ et al. J Clin Oncol. 2012 Mar 19. [Epub ahead of print].
Pazopanibe é um inibidor de multiquinases mais seletivo comparado com sunitinibe
14
Pazopanibe
32
Sorafenibe
25
Sunitinibe
54
1. KUMAR, R. et al. Br J Cancer, 101:1717–23, 2009.
Além de VEGFR, PDGFR e c-Kit, sunitinibe inibe 49 quinases adicionais em potência de 10X mais do que a inibição de VEGFR-2
Por outro lado, pazopanibe e sorafenibe inibem 7 e 10 quinases adicionais, respectivamente
Quinases inibidas com IC50 <1 μM
Pazopanibe em mRCC: Estudo Fase III
Pazopanibe em mRCC: Sobrevida Livre de Progressão
Sobrevida livre de progressão na subpopulação virgem de tratamento
17
1.0
0.8
0.6
0.4
0.2
0.0
0 5 15 2010
pazopanibe
Placebo
Placebo 2.8pazopanibe 11.1Hazard ratio (95% IC) 0.40 (0.27, 0.60)p valor (1-sided)
PFS mediana (meses)
1112
397
8422
15578
Número em risco, npazopanibe
Placebo
Tempo (meses)
60% de redução do
risco de progressão ou
morte com pazopanibe
comparado ao placebo
<0.0001
1. STERNBERG, CN. et al. J Clin Oncol, 28(6): 1061-8, 2010.
Porp
orç
ão d
e a
usên
cia
de p
rog
ressão
Eventos adversos comuns do Pazopanibe nos estudos Fase II e III
Evento adverso
VEG1026161 VEG1051922
Pazopanibe (n=225), % Pazopanibe (n=290), % Placebo (n=145), %
Todos grade
Grade 3 Grade 4Todos
gradeGrade 3 Grade 4
Todos grade*
Grade 3 Grade 4
Diarréia 63 4 0 52 3 <1 9 <1 0
Hipertensão 41 9 0 40 4 0 10 <1 0
Mudança na cor dos cabelo
43 0 0 38 <1 0 3 0 0
Náusea 42 <1 0 26 <1 0 9 0 0
Anorexia 24 <1 0 22 2 0 10 <1 0
Vômito 20 <1 0 21 2 <1 8 2 0
Fadiga 46 5 0 19 2 0 8 1 1
ALT aumentadas 14 5 <1 18 6 1 3 <1 0
AST aumentadas 12 3 <1 15 4 <1 3 0 0
Astenia – – – 14 3 0 8 0 0
Dor abdominal 16 3 0 11 2 0 1 0 0
Dor de cabeça 20 0 0 10 0 0 5 0 0
*No estudo VEG105192, 4 e 3% dos pacientes nos grupos pazopanibe e placebo, respectivamente, apresentaram eventos adversos grau 5 HUTSON, TE. et al. J Clin Oncol, 28:475–80, 2010.
STERNBERG, CN et al. J Clin Oncol, 28(6): 1061-8, 2010.
Carcinoma de Cels. Renais Metastático (CCRm)
Tratamento de Segunda Linha
Estudo Fase III: TARGETs
TARGETs: Sobrevida Livre de Progressão
Inibidor da Via de Sinalização do mTOR: Everolimus
Estudo Fase III (RECORD-1): Sobrevida Livre de Progressão
Efeitos adversos associados aos inibidores da mTor
Axitinibe Versus Sorafenibe em 2ª Linha de CCR metastatico: Axis Trial
Rini BI, Escudier B, et al. Lancet 2011 Dec 3;378(9807):1931-9
Axis Trial: Sobrevida Livre de Progressao
Podem os pacts serem re-tratados com TKI após tto. com inibidor da mTor?
• Análise retrospectiva de eficácia de um agente anti-angiogenico apos progressão com Everolimus (n=39).
• 14 pcts receberam um outro TKI apos a progressão.
Novos Padrões no Tto. do CCRNational Comprehensive Cancer Network
Kidney Cancer v2 2011.
Novos Padrões no Tto. do CCRNational Comprehensive Cancer Network
Kidney Cancer v2 2012.
Carcinoma de Cels. Renais Metastático (CCRm)
ASCO 2012
ASCO 2012• Tivozanib versus sorafenib as initial
targeted therapy for patients with advanced renal cell carcinoma: Results from a phase III randomized, open-label,
multicenter trial.Investigador Principal: Robert Motzer - MSKCC
• N= 517. SLP 12,7 m (T) vs 9,1 m (S) p=0.037• RG= 33% (T) vs 23% (S) p=0.014.• Baixa Incidência de Fadiga, diarréia e
Mielosupressão.
J Clin Oncol 30, 2012 (suppl; abstr 4501)
ASCO 2012• Patient preference between Pazopanib (Paz) and
Sunitinib (Sun): Results of a randomized double-blind, placebo-controlled, cross-over study in patients with metastatic renal cell carcinoma (mRCC)—PISCES study, NCT 01064310.
Autor Principal: Bernard Escudier- IGR
• N= 168. 126 pts completaram o questionário.• Conclusão: 70% dos pacts preferiram Pazopanibe 60% dos médicos preferiram Pazopanibe
Pazopanibe: < redução de dose (13 vs 20%) < interrupção de tto (6% vs
12%) < FadigaJ Clin Oncol 30, 2012 (suppl; abstr CRA4502)
Carcinoma de Cels. Renais Metastático (CCRm)
Estudos em Andamento
Estudos em Andamento com Drogas-alvo combinado: Segunda linha.
Quais as perguntas do Momento?
1- Quando iniciar o tratamento no paciente de risco menor ?
2- Qual a melhor sequência na progressão?
3- Qual a melhor associação de drogas ?
4- Até quando tratar com drogas antiangiogênicas ?
5- Existe papel para tratamento adjuvante ?
6- Existe papel para tratamento neo-adjuvante ?
7- E a Interleucina-2 em altas doses ?
8 - Papel dos Biomarcadores?
9- Histologia nao cels. Claras?
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