Aula 15/08/2005

Epidemiologia das infecções virais

Vias de transmissão dos vírus

As infecções virais podem ser transmitidas de duas formas: de forma horizontal (entre

hospedeiros) ou de forma vertical (do hospedeiro para a progênie).

Transmissão Horizontal (entre hospedeiros)

A transmissão pode acontecer diretamente entre hospedeiro infectado para outro hospedeiro

suscetível ou, ainda, indiretamente via veículos de transmissão.

Direta (hospedeiro para hospedeiro):

- Contato íntimo

A transmissão direta, talvez seja a forma de transmissão mais comum, envolve o contato

íntimo, ou seja, o contato físico de uma pessoa infectada com uma pessoa não infectada.

Esse contato físico envolve o toque, beijo e a relação sexual, por exemplo, e é a forma de

transmissão de vírus como o HSV, EBV e o HPV.

- Via aérea (perdigotos, aerossóis).

A transmissão por vias aéreas acontece não por contato íntimo, mais por via de aerossóis e

perdigotos. Na verdade, os aerossóis são mais eficientes como fonte de infecção, pois são

as menores gotículas de um espirro ou tosse que evaporam, permanecendo por mais tempo

em suspensão e penetrando mais profundamente nas vias respiratórias. Sendo assim, essa é

a principal via de infecção de doenças respiratórias, não só as localizadas no trato

respiratório, como também o influenza, que causa os vários sintomas da gripe, os resfriados

e outras infecções transmitidas pelas vias aéreas, mas que têm como órgão alvo outro local,

como, por exemplo, o sarampo, a caxumba, a rubéola.

Os vírus envelopados são muito lábeis, por isso, a transmissão de infecções respiratórias

requer sempre um indivíduo infectado contaminando o outro, e no máximo um objeto

infectado pelo vírus num curto espaço de tempo de uso de um indivíduo para o outro, senão

o vírus não sobrevive. Já os vírus não envelopados são muito resistentes no ambientes

sobrevivendo durante meses, principalmente na presença de matéria orgânica.

- Transfusões, transplantes.

Essa via de transmissão direta envolve produtos de uma pessoa infectada, ou seja, sangue

quando o sangue de uma pessoa infectada é utilizado para uma transfusão sanguínea,

órgãos quando esses são utilizados para transplantes. Os vírus transmitidos por essas vias

são o HIV, HBV, HCV, CMV...

Indireta (hospedeiro para veículo para hospedeiro):

Um hospedeiro que contamina ou de alguma forma transmite o vírus para um veículo

intermediário, que, por sua vez, transmite para outro hospedeiro.

- Fômites (utensílios, roupa de cama, brinquedos). Ex. rinovírus, enterovírus

A transmissão por meio de fômites (objetos de uso compartilhados, que não foram

devidamente limpos) é a principal via de disseminação de infecções respiratórias e

entéricas.

- Água e alimento (contaminação fecal). Ex. Hepatites A e E, rotavírus

A transmissão por meio de água e alimentos contaminados, é a principal via das infecções

virais entéricas. Isso ocorre em duas situações: ou quando não há um saneamento básico

precário, ou má higiene da pessoa que manipulará a água e os alimentos. Os exemplos de

doenças transmitidas dessa forma são as infecções virais entéricas e as gastrenterites virais.

Hepatites A e E são infecções virais entéricas, ou seja, têm como via de transmissão

alimentos ou água contaminados, porém têm como órgão alvo o fígado, enquanto que o

rotavírus causa uma gastrenterite viral, ou seja o órgão alvo dele é o próprio intestino,

causando diarréias.

- Agulhas, material cirúrgico. Ex. HBV, HCV, HIV

Uma via de transmissão muito importante no ambiente hospitalar é a transmissão via

agulhas e materiais cirúrgicos, havendo uma incidência muito grande de contaminação por

essa via não só de pacientes, como também de profissionais que atuam na área da saúde.

Observando-se que há uma prevalência de anticorpos para HBV em profissionais da área de

saúde muito maior do que no resto da população em geral, sendo o HBV um vírus

importantíssimo como causa de doença ocupacional, conclui-se que o risco de infecção

nesses ambientes por HBV é muito grande e a forma de infecção geralmente são os

acidentes perfuro-cortantes.

O vírus HBV, apesar de ser um vírus envelopado, é bem resistente, sendo importante a

descontaminação do ambiente com hipoclorito de sódio, que é o principal agente usado

para matar vírus, caso haja derramamento de algum produto humano contaminado com o

vírus. É importante lembrar que o álcool não mata vírus.

- Insetos vetores (zoonones- infecções de animais). Ex. febre amarela, dengue, encefalites

Nesse tipo de transmissão o homem é apenas o hospedeiro ocasional, sendo que independe

do homem o ciclo de transmissão de vírus. A infecção nesse caso ocorre devido ao contato

íntimo do homem com o vetor ou em indivíduos que trabalham com os vetores, tendo

contato profissional.

A eliminação dessas infecções envolve o controle dos vetores, nesse caso, dos insetos.

- Animais domésticos e selvagens (zoonoses). Ex. raiva

Essa via de transmissão ocorre quando os vetores são animais, tanto domésticos como

selvagens que estejam infectados, transmitindo, no caso da raiva, o vírus pela mordida

desse animal ou lambida em uma ferida pré-existente, embora não seja tão eficaz quanto a

mordida.

Transmissão Vertical (hospedeiro para progênie)

- Mãe para o feto (via placenta, canal do parto). Ex. rubéola, CMV, HSV-2

Ocorre durante a gestação, pois existem vírus que durante o período virêmico da mãe

conseguem transpor a placenta e infectar o feto, sendo transmitidos de maneira congênita.

- Mãe para o recém-nato (saliva, leite, outras secreções). Ex. HBV, HIV

Pode ocorrer durante o parto, principalmente no parto normal, quando o bebê entra em

contato com muito sangue e secreções da mãe. É o caso do herpes neonatal (HSVII) que é

uma doença muito importante em termos de gravidade, deixando seqüelas, por isso que não

é recomendado o parto normal para mulheres que tenham histórico de herpes genital.

Após o parto, alguns vírus que não atravessam a barreira placentária podem infectar o bebê

através do contato íntimo de mãe e filho, sendo a transmissão não só pelo leite materno

como também pela saliva e o sangue. Como exemplo, temos o vírus HBV que não

atravessa a placenta, a não ser que haja ruptura da placenta, mas a transmissão desse vírus é

altamente eficaz após o nascimento, durante a amamentação, não pelo fato de estar em alta

concentração no leite, mas pelo fato de que pode haver rachaduras nos bicos dos seios da

mãe, ocorrendo dessa forma o contato do bebê com o sangue infectado da mãe. Esse vírus,

assim como o HIV, não é transmitido durante a gravidez e não causa nenhuma seqüela

congênita, porém causa doença grave se houver infecção, podendo levar a morte.

Prevenção e Controle das Doenças Virais

Em virologia , o ditado: “prevenir é melhor do que remediar” é muito válido, devido ao fato

que a maioria das infecções virais não possuem anti-virais capazes de combatê-las. Porém,

exitem maneiras muito eficazes de preveni-las. Iremos abordar agora como prevenir as

infecções virais.

Quarentena

- Isolamento físico de pessoas infectadas de pessoas não infectadas.

- Êxito somente em doenças virais sem infecções subclínicas ou portadores assintomáticos,

pois nesses casos o indivíduo não está doente, porém está infectado e transmite o vírus. Ex.

varíola, sarampo, vírus Ebola

Foi introduzida no século XVI para prevenção de uma infecção bacteriana, a peste, para

evitar que ela se espalhasse pelo país. Esse procedimento caiu em desuso com o advento

do avião, pois devido ao fato de o período de deslocamento de um lugar ao outro ser muito

curto, o indivíduo infectado pode viajar ainda no período de incubação e só apresentar

sintomas depois de chegar ao seu destino, disseminando dessa forma a doença por essa

região. Um exemplo disso foi o que aconteceu com a Gripe Asiática (SARS), que foi

disseminado no mundo através do uso de aviões.

A quarentena foi substituída pela carteira de vacinação, ou seja, quando um indivíduo vai

viajar para uma área endêmica de alguma doença ele deve ser vacinado para essa doença

antes de viajar, como, por exemplo a vacina de febre amarela para quem vai para a

Amazônia.

Eliminação do Vetor

- controle do mosquito (eliminação de sítios de reprodução, destruição dos mosquitos e

lavras). Ex. dengue e febre amarela

As medidas devem ser feitas em conjunto, pois apenas a eliminação do mosquito vivo, sem

eliminar a larva e destruir o sítio de reprodução não é eficaz, pois haverá a repovoação em

pouco tempo.

No caso do Aedes aegypth, esse controle é eficaz na prevenção da dengue, pois esse

mosquito tem hábito domiciliar e tem um perímetro de vôo pequeno. Esse mosquito já

havia sido erradicado das Américas por Osvaldo Cruz, porém como houve interrupção das

medidas de controle, o mosquito voltou a se reproduzir e atualmente é impossível eliminá-

lo novamente, devido ao empobrecimento da população que aumentou o número de favelas

e a aglomeração de moradias.

OBS: Atualmente, há um risco da urbanização da Febre Amarela, pois o Aedes aegypth

também pode ser um vetor dessa doença, apesar de não ser o principal. Sendo assim, deve

haver um controle para impedir que indivíduos contaminados pela Febre Amarela silvestre

levem o vírus para área urbana, evitando que o mosquito Aedes aegypth, adquira o vírus e,

desse modo ocorra a urbanização dessa doença.

Redução do risco de exposição

- Melhorias sanitárias (ex. infecções entéricas).

Instalação de rede de esgoto e água encanada em todos os locais. Atualmente, 50% dos

domicílios no Brasil não possuem rede de esgoto.

- Práticas e vestuários protetores (ex. HBV, HIV)

Métodos de precaução e prevenção. Foi adotado a partir da década de 70. A adoção de

barreiras físicas e procedimentos adequados para lidar com pacientes infectados e produtos

de pacientes infectados, como por exemplo, o uso de óculos, jalecos e luvas de

procedimento. É um método muito eficaz, porém não impede totalmente a infecção,

especialmente se ocorrer algum acidente perfuro-cortante, mas minimiza muito o risco de

infecção.

- Educação (doenças sexualmente transmitidas, IVDUs)

Ensinar as pessoas como elas podem se infectar e como elas podem se proteger

Controle do sangue e derivados (HBV, HCV, HIV, HTLV), através de triagem dos

doadores e por exames sorológicos da amostra de sangue, descartando amostras com

resultado positivo.

É importante que na triagem o candidato a doador deve ser muito sincero, pois muitos vírus

têm um período de janela imunológica em que eles não são detectados pelos exames

realizados rotineiramente, pois esses exames detectam os anticorpos para o vírus e não

genoma viral, ocorrendo assim, a chance de o indivíduo infectado não estar produzindo

anticorpos para o vírus ainda.

Imunização: passiva (imunoglobulina) e ativa (vacinação)

Imunização é tornar o indivíduo protegido de certo vírus a despeito das medidas ambientais

realizadas.

A imunização passiva pode ocorrer de duas formas: transferência de anticorpos de mãe para

filho quando ainda na gravidez através da placenta ou pela amamentação, protegendo a

criança nos seis primeiros meses de vida. A outra forma de imunização passiva é a

administração de imunoglobulina, que pode ser feita, por exemplo, no caso de um acidente

perfurocortante com uma pessoa infectada por HBV e outra não vacinada contra HBV,

deve ser administrado soro imune específico para HBV, além da limpeza adequada da

ferida, para evitar os sintomas ou atenuá-los. Também pode ser usado no caso de acidente

com cachorro ou outro animal que transmita raiva, deve ser administrado o soro anti-rábico,

além da vacinação.

Vacinação Contra Doenças Virais

O objetivo da vacinação é criar um pool de anticorpos protetores específicos para certos

vírus para caso haja um contato posterior com o vírus, a resposta imune ser imediata. A

melhor vacina é aquela que leva o sistema imune a produzir anticorpos de longa duração

em uma alta titulação.

Histórico

-Introdução: em 1798, Edward Jenner, vírus vaccinia (varíola bovina)

- Erradicação da varíola: 1977 (após 182 anos)

Atualmente, estamos na 4ª geração de vacinas. Para o vírus se propagar em laboratório é

necessário que haja um sistema hospedeiro celular.

1ª Geração

Da descoberta da técnica de vacinação até 1900

Vacinação contra varíola e raiva

Vacinas produzidas a partir da inoculação de animais.

2ª Geração

De 1900 até 1950

Vacinação contra os vírus da febre amarela e influenza

Vacinas produzidas a partir da inoculação de ovos embrionários.

A vacina de febre amarela ainda é produzida até hoje por esse método.

3ª Geração

De 1950 até 1970

Vacinação contra os vírus da pólio, sarampo, Cachumba e Rubéola

Vacinas produzidas a partir de cultura celular.

4ª Geração

De 1980 até 1990

Vacinação contra o vírus da Hepatite B.

Vacinas produzidas a partir da técnica de DNA Recombinante

Principais Metodologias de Produção de Vacinas Virais

Entre os tipos de vacinas disponíveis, a maioria é produzida em meio de cultura celular.

Vacinas de vírus vivo (atenuada):

Inocular no indivíduo uma linhagem de vírus vivo capaz de se multiplicar produzindo

necessariamente uma infecção, que no caso das vacinas é sub-clínica, ou seja, não apresenta

sintomas, pois a amostra está atenuada, devido a algumas mutações ocorridas no genoma

do vírus que diminuem a virulência dele e geralmente estão relacionadas com a diminuição

do tropismo do vírus para o órgão alvo.

- Forma de atenuação: Passagens seriadas em cultura de células.

Ao longo dessas passagens o vírus vai acumulando mutações no seu genoma de forma que

ao fim desse processo ele perdeu a virulência para o hospedeiro original. É um processo

lento e empírico.

A partir da replicação do vírus atenuado no organismo, obtém-se uma resposta imune

semelhante a resposta para uma infecção real, estimulando tanto a imunidade celular quanto

a humoral.

- Vantagens: É eficaz; Simula infecção natural; Induz reposta imune humoral (IgG e IgA-

via mucosa) e celular; Imunidade de longa duração; Normalmente uma dose; Infecção de

rebanho; Facilmente administrada; Vacina oral, custo baixo; Não necessita de adjuvante.

- Desvantagens: Doença associada à vacina, que é uma doença branda e ocorre em um

número muito pequeno de crianças; Risco de reversão à virulência; Risco de inativação no

transporte e armazenamento, devido à quebra da cadeia fria; Não pode ser aplicada a

mulheres grávidas e indivíduos imuno-deprimidos.

- Doenças prevenidas: Poliomelite; Sarampo, Caxumba e Rubéola (MMR - tríplice viral);

Febre amarela (só é administrada para pessoas que vão para áreas endêmicas); Varicela.

Obs: Em infecções virais que estão em processo de erradicação, a imunização com vacinas

continua ocorrendo, essa prática só é abandonada após certo período da eliminação

completa. Entretanto, mesmo com o processo completo, deve-se manter uma amostra do

vírus vacinal para o caso de haver o retorno da infecção.

OBS: infecção de rebanho = o vírus vacinal é eliminado nas fezes, e fica no ambiente,

sendo assim, mesmo as pessoas que não foram vacinadas entram em contato com o vírus e

são imunizadas, aumentando a cobertura vacinal da população. Esse método só é viável

para vacinas orais.

OBS 2: Adjuvante = emulsão oleosa que se adiciona a vacina para aumentar a

imunogenicidade, diminuindo a dispersão da vacina para permanecer mais tempo no sítio

de ação.

OBS 3: Em alguns casos, a imunidade para caxumba pode decair ao longo do tempo em

crianças que tomaram a tríplice viral, por isso se recomenda um reforço, na adolescência

com uma vacina monovalente para caxumba em meninos.

Vacinas de vírus morto (inativada):

Nesse método, usa-se a propagação de uma amostra virulenta do vírus em uma cultura

celular, e após a obtenção dessa massa viral, os vírus são inativados por agentes químicos,

como o formaldeído, destruindo a capacidade infecciosa do vírus, porém ainda retendo a

capacidade de estimular o sistema imune (imunogenicidade). A grande desvantagem dessa

vacina é o fato de não estimular o sistema imune de forma semelhante a uma infecção viral

selvagem, pois dessa forma há apenas uma resposta imune humoral, devido ao fato de não

haver a replicação viral no organismo, que é o que estimula a resposta imune celular. Com

isso, a resposta imunológica resultante tem uma duração menor e são necessárias mais

doses de reforço.

- Vantagens: É eficaz; Boa estabilidade (transporte e armazenamento mais fáceis); Como

não são infecciosas, são seguras; Por não induzirem viremia, podem ser administradas a

mulheres grávidas e imunodeprimidos.

- Desvantagens: Induz somente resposta de anticorpos circulantes, possuindo um tempo de

duração menor; Necessidade de doses múltiplas para imunidade de longa duração;

Aplicação por injeção menos aceitável e custo maior do que o da vacina oral; Requer ampla

cobertura vacinal.

- Doenças prevenidas: Poliomelite; Raiva; Influenza; Hepatite A

A vacina de poliomielite produzida com vírus inativado, pode ser combinada com outras

vacinas como a HBV e a tríplice bacteriana, sem perder sua imunogenicidade. Porém, essa

vacina só é encontrada em clínicas particulares.

A vacina de raiva é administrada apenas em pessoas que tenham risco profissional ou

tenham sido expostas ao vírus.

A vacina de Hepatite A é administrada em 2 doses com intervalo de 6 meses. Não está

disponível nos postos de saúde.

Vacinas de subunidades virais:

É usada principalmente para os vírus mais patogênicos, quando não se deseja qualquer risco

relacionado a inoculação do antígeno no organismo. É fabricada apenas com algumas

proteínas virais.

Essas são as menos imunogênicas, sendo necessárias mais doses para serem eficazes.

Essas vacinas podem ser obtidas através de duas metodologias:

- Proteínas virais recombinantes (a partir de genes clonados): Vacinas seguras e não

infecciosas, sem necessidade de cultura celular; Clonagem em bactérias, fungos, células de

insetos ou de mamíferos. Esse é o caso da vacina para Hepatite B.

- Proteínas virais purificadas: Proteínas de superfície que induzem anticorpo neutralizantes.

Esse é o caso da vacina Influenza.

- Doenças prevenidas: Raiva; Influenza; Hepatite B

A vacina de Hepatite B é aplicada de forma obrigatória em recém nascidos em 3 doses (0, 1

e 6 meses) e em indivíduos menores de 20, impedindo tanto a transmissão vertical, quanto a

transmissão por via sexual. É importante que se respeite o intervalo entre as vacinas para

perfeita eficácia. Como um a três por cento dos indivíduos vacinados não responde à

vacina, deve-se verificar se houve a reação adequada pela pesquisa de anticorpos. Para um

individuo ser imune a hepatite B, ele deve apresentar anticorpos específicos para o antígeno

de superfície do vírus da hepatite B, chamado HBS Ag. O vírus da Hepatite B não se

propaga em cultura de células, por isso, para a produção da vacina foi necessário clonar a

parte do genoma viral que codificava esse antígeno em leveduras. Sendo assim, se inocula

no individuo apenas a proteína HBS Ag purificada, produzindo apenas uma resposta

imunológica ao HBS Ag.

O vírus Influenza se multiplica em ovos embrionados e em culturas de células. Dessa

forma, a sua produção ocorre com a inoculação do vírus nesses meios de propagação e

purificação das proteínas de interesse, sendo usadas apenas as glicoproteínas de superfície

envolvidas com os sítios de neutralização.

Vacinas DNA (EXPERIMENTAL):

- Injeção intramuscular ou intradérmica do DNA viral clonado em um plasmídeo induz uma

resposta imune celular e humoral à proteína codificada pelo DNA.

Todas essas medidas são eficazes, mas devem ser mantidas indefinidamente. Por isso, a

forma mais eficaz de controle consiste na erradicação do agente, porém atualmente o único

vírus totalmente erradicado do planeta é o vírus da varíola.

A varíola pode ser erradicada por vários aspectos:

Vacina bastante eficaz e de baixo custo

Programa de vigilância epidemiológica e contenção internacional

Existem outras duas doenças virais em vias de erradicação: a poliomielite (que existem

atualmente em 7 países na África e na Ásia), porém ainda não se pode parar a campanha de

vacinação, até ser totalmente erradicada.

A outra doença é o sarampo, existindo um programa importante de controle do sarampo,

porém o processo de erradicação está mais atrasado em relação ao da poliomielite.

Condições que permitem a erradicação:

Não existência de animal que reserve o vírus, ou seja, esse vírus só pode infectar o

homem;

Deve causar uma infecção aguda, sempre totalmente eliminada. Não pode causar

infecções resistentes;

Deve apresentar uma baixa variabilidade genética;

Deve apresentar uma estabilidade antigênica (;

Vacina eficaz disponível.

O grande problema do controle dos vírus do sarampo e da pólio atualmente:

Infecciosidade no pródromo, ou seja, o indivíduo já transmite o vírus quando ainda

está no período de incubação;

No caso da pólio: presença de casos sub-clínicos.