CITORREDUO SECUNDRIA + Qt

INTRAPERITONEAL HIPERTRMICA

NO TRATAMENTO DA CARCINOMATOSE

PERITONEAL OVARIANA

INDICAES E RESULTADOS

Ademar Lopes

ademarlopes@cirurgiaoncologica.com.br

NO TENHO CONFLITO DE INTERESSE NESTA APRESENTAO

CARCINOMA DE OVRIO

- 6.150 casos novos no Brasil em 2018 *

-22.240 casos novos nos Estados Unidos **

- 14.070 mortes pela doena nos USA **

* INCA / MS 2018

** ACS / 2018

CARCINOMA DE OVRIO

ESTADIAMENTO AO DIAGNSTICO / USA 2014

- doena localizada: 15%

20% regional

- doena metasttica: 85%

65% distante

ACS 2014

MODALIDADES DE TRATAMENTO

CARCINOMATOSE PERITONEAL OVARIANA

. citorreduo primria + Qt sistmica

. Qt sistmica neoadjuvnte + citorreduo(intervalo)

. citorreduo + Qt IP no hipertrmica(cold procedure)

. citorreduo secundria/resgate + Qt IP hipertrmica

. Qt neoajuvante+citorreduo(intervalo)+Qt IPH

CARCINOMATOSE PERITONEAL OVARIANA

. 50% das pacientes tratadas com cirurgia + quimioterapia base de

platina e taxanos obtem resposta completa

. cerca de 70% delas apresentam recorrncia durante o seguimento

* OZOLS RR ET AL. 2003, OZOLS ET AL. 2005

CITORREDUO SECUNDRIA / META-ANLISE

VARIVEIS ESTUDADAS X PROGNSTICO 2.019 PTS (1983 - 2007)

. ano de publicao, idade, ILD, ascite, localizao da doena, histologia

(seroso), grau III, resseco intestinal, OT prvia, citorreduo completa

. concluso: a citorreduo completa foi a nica varivel independente

associada com o prognstico

* BRISTOW RE et al. 2009

QUAL A MELHOR TEMPERATURA?

Estudos pr-Clinicos efeito da quimioterapia hipertrmica em modelos animais

SOMENTE EM CC0 E CC1?

Seleo do Quimioterpico:

maior concentrao Intraperitoneal e menor efeito sistmico maior

hipertermia aumenta permeabilidade celular ao quimioterpico

penetrao nas camadas clulas tumorais (2-6 camadas) = 2-3

mm

hipertermiaquimioterapia

regional

citorreduo

extensa

BASES DA CITORREDUO E QT REGIONAL

citorreduo

extensa

quimioterapia

regional

hipertermia

NDICE DE DISSEMINAO PERITONEAL/IDP

DETERMINAO

Classificao Doena

residual

CC-0 sem doena

CC-1 at 2,5 mm

CC-2 2,5 25 mm

CC-3 > 25 mm

ndice de citorreduo

. Citorreduo tima:

CC-0 e CC-1

. Citorreduo incompleta:

CC-2 e CC-3

CLASSIFICAO DAS CIRURGIAS QUANTO CITORREDUO

DISSEMINAO NEOPLSICA PERITONEAL

SOB GLOBAL CONFORME A EXPERINCIA DA INSTITUIO

1290 PACIENTES / GLEHEN et al. 2010

P < .001

SOB GLOBAL CONFORME O GRAU DE CITORREDUO

1290 PACIENTES / GLEHEN et al. 2010

P < .001

Lymph node metas in advanced-stage ovarian cancer

Authors Stage IIIa Stage IV

Positive rate % (N1/total n)

Parazzini 32.7 (129/394) 51.6 (32/62)

Tsumura 36.7 (18/49) 52.9 (9/17)

DiRe 36.5 (II-IIIA) 67.2 (IIIB-IV)

Morice 62.5 (III,IV 99/176)

Onda 67.4 (29/43) 75 (6/8)

Benedeti-Panici 68.2 (30/44)

Burghardt 73.7 (84/114) 73.3 (11/15)

CARCINOMA DE OVRIO

Linfonodos Metastticos por Regies

localizao das metstases (%)

Autor

s plvicas s retroperiton. ambas

Morice 08 33 59

Onda 13 15 72

Benedetti 17 20 63

Baiocchi 27 50 23

Kanazawa 28 26 46METSTASES LINFONODAIS

CARCINOMATOSE PERITONEAL

CITORREDUO + QT INTRAPERITONEAL HIPERTRMICA

CITORREDUO + HIPEC

ORIGEM DO TUMOR PRIMRIO

228 PACIENTES / 240 PROCEDIMENTOS (2001-2014)*

. apndice: 102 (42.5%)

. ovrio: 64 (26.7%)

. colorretal: 52 (21.7%)

. mesotelioma: 22 (09.1%)

*Ncleo de tumores colorretais - DCP - A.C. Camargo Cancer Center

CITORREDUO + HIPEC : SOB GLOBAL X ORIGEM DO PRIMRIO

228 PACIENTES / 240 PROCEDIMENTOS (2001 - 2014)*

Apndice

Mesotelioma

Ovrio

Colorretal (N=51)

PCI = 10 (0-26)

%

24,5%

52,3%

66,3%

82,1%

36 m

morbidade II - IV / NCI = 24.2%

mortalidade: 2.5%

CRS + HIPEC/OVRIO/64 PROCEDIMENTOS (2001-2014)*

SOBREVIDA GLOBAL

52.3%

CRS + HIPEC/62 PROCEDIMENTOS (2001-2014)*

SOBREVIDA LIVRE DE DOENA

*Ncleo de tumores colorretais - DCP - A.C. Camargo Cancer Center

CARCINOMA DE OVRIO / DOENA RECORRENTE

sob global = 18% - 57%

5 anos

SLD = 0 - 12.5%

sob global = 15 - 57 meses

mediana

SLD = 3 - 48 meses

sob mediana = 97.4 meses

CC0

sob global = 63% - 67%

SOBREVIDA APS CITORREDUO + HIPEC / REVISO DE LITERATURA

Mulier S et al 2012

Cytoreduction and HIPEC after neoadjuvantchemotherapy in stage IIICIV

ovarian cancer. Critical analysis in elderly patientsP. Cascales-Campos, J. Gil, E. Gil, E. Feliciangeli, V. Lpez, A .Gil Gonzalez, J. Ruiz-Pardo, A. Nieto, P. Parrilla

. 65 pacientes com tumor estdios IIIc e IV (CDDP ou Paclitaxel)

75: 9/66 (14%)

. idade (anos)

< 75: 57/66 (86%)

. objetivos: avaliar morbimortalidade, SLD e Sob global

75 anos 78%

. morbidade (I - IV) p = < 0.05

< 75 anos 35%

. mortalidade ps-op: zero

75 anos: 6

. SLD mediana (meses)

< 75 anos: 24

< 75 anos: 92% e 67%

. Sobrevida Global a 1 e 3 anos

75 anos: 55% e 0%

. Concluso: paciente com idade 75 anos deve ser excludo do procedimento

A IDADE FATOR LIMITANTE?

DEVE SER INDICADA EM PACIENTES RESISTENTES PLATINA?

CRS SECUNDRIA + HIPEC X SENSIBILIDADE PLATINA / 246 pts *

. SOB global( mediana): 48.9 meses

1 ano: 50%

. SLD (mediana) 3 anos: 20%

5 anos: 9%

. no houve diferena significativa em relao sensibilidade platina

* Bakrin et al. 2012

Autor Jounal/AnoNo de

Casos

ComplicaesMortalidade

Ann Surg Oncol. 2016 Apr;23(4):1294-301. doi: 10.1245/s10434-015-4991-4. Epub 2015 Dec 1.

Hyperthermic Intraperitoneal Chemotherapy after Secondary Cytoreduction in Epithelial Ovarian Cancer:

A Single-center Comparative Analysis.

Baiocchi G1, Ferreira FO2, Mantoan H3, da Costa AA4, Faloppa CC3, Kumagai LY3, de Mello CA4, Takahashi RM2,

Nakagawa WT2, Aguiar S Jr2, Lopes A2.

Author information1Department of Gynecologic Oncology, AC Camargo Cancer Center, So Paulo, Brazil. glbaiocchi@yahoo.com.br.2Department of Pelvic Surgery, AC Camargo Cancer Center, So Paulo, Brazil.3Department of Gynecologic Oncology, AC Camargo Cancer Center, So Paulo, Brazil.4Department of Medical Oncology, AC Camargo Cancer Center, So Paulo, Brazil.

Abstract

BACKGROUND:

Although the standard of care after recurrence of epithelial ovarian cancer (EOC) is chemotherapy, increasing

data suggest that combining cytoreductive surgery with intraoperative hyperthermic intraperitoneal chemotherapy

(HIPEC) is a promising option for patients with recurrent EOC. Our aim was to determine the prognostic value of

the addition of HIPEC to secondary cytoreductive surgery (SCR) in recurrent EOC.

METHODS:

We analyzed a series of 79 patients with platinum-sensitive recurrent EOC who were treated from May 2000 to

January 2014. Fifty patients who underwent SCR were compared to 29 who had SCR in combination with HIPEC.

RESULTS:

The SCR group had a higher median age (58.4 years) compared to the SCR + HIPEC group (51.6 years)

(p = 0.006). The median hospital stay length was longer for SCR + HIPEC versus SCR patients (11 and 8 days,

respectively; p = 0.009). More subjects experienced National Cancer Institute grade III-IV morbidity in the

SCR + HIPEC group (34.5 %) compared to the SCR group (10.6 %) (p = 0.015). Conversely, there were no

deaths in the SCR + HIPEC group and 2 (4.0 %) deaths the SCR group. The median disease-free survival did not

differ between SCR and SCR + HIPEC patients (18.6 and 15.8 months, respectively; p = 0.82); nor did median

overall survival (59.3 and 58.3 months, respectively; p = 0.95). The presence of carcinomatosis was the only

variable that remained linked to a higher risk of recurrence and death in the multivariate analysis.

CONCLUSIONS:

Our data suggest that the addition of HIPEC to cytoreduction in patients with recurrent platinum-sensitive EOC

does not improve survival.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26628430http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Baiocchi G[Author]&cauthor=true&cauthor_uid=26628430http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Ferreira FO[Author]&cauthor=true&cauthor_uid=26628430http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Mantoan H[Author]&cauthor=true&cauthor_uid=26628430http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=da Costa AA[Author]&cauthor=true&cauthor_uid=26628430http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Faloppa CC[Author]&cauthor=true&cauthor_uid=26628430http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Kumagai LY[Author]&cauthor=true&cauthor_uid=26628430http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=de Mello CA[Author]&cauthor=true&cauthor_uid=26628430http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Takahashi RM[Author]&cauthor=true&cauthor_uid=26628430http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Nakagawa WT[Author]&cauthor=true&cauthor_uid=26628430http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Aguiar S Jr[Author]&cauthor=true&cauthor_uid=26628430http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Lopes A[Author]&cauthor=true&cauthor_uid=26628430http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26628430

ESTUDOS COMPARATIVOS: CITORREDUO SECUNDRIA + HIPEC x CITORREDUO

Study

Munoz-Cesares

Fagotti

Le Brun

Safra

Baiocchi

Year

2009

2012

2014

2014

2015

n

26

67

42

111

79

SRC + HIPEC

n

14 (9 CC-0)

30 (CC-1)

23 (CC-0)

27 (CC-0)

29 (23 CC-0)

Survival

57% (5 years)

68.4% (5years)

75.6% (4 years)

79% (5 years)

49.7% (5 years)*

Comparison

n

12 (7 CC-0)

37

19 (CC-0)

84

50 (37 CC-0)

group

Survival

17% (5 years)

42.7% (5 years)

19.4% (4 years)

45% (5 years)

49.5% (5 years)**

p

0.046

0.017

0.013

0.016

0.95

* morbidade SCR + HIPEC: 34.5% (III e IV NCI), mortalidade: zero

** morbidade SCR: 10.6%, mortalidade: 2 / 50 (4%)

Ca de ovrio IIIc e IV: 120 pts com recorrncia aps cirurgia + Qt sistmica

A = 60 pts: CRS + HIPEC + Qt sistmica

Braos

B = 60 pts: CRS + Qt sistmica

SOB Global (mdia): 26.7 (A) x 13.4 meses (B): p = 0.006

SOB aos 3 anos: 75% (A) x 18% (B): p < 0.

Cytoreductive surgery and HIPEC in recurrent epithelial ovarian cancer: a

prospective randomized phase III study.

Spiliotis J, et al. Ann Surg Oncol. 2015.

CARCINOMATOSE PERITONEAL OVARIANA

CITORREDUO + HIPEC / ESTUDO RANDOMIZADO*

A. citorreduo de intervalo + HIPEC

Neoadjuvncia

B. cirurgia de intervalo

SLR / mediana / meses: 14.2 (A) x 10.7 (B)

Resultados p=0.0003

SG / mediana meses: 45.9 (A) x 33.9 (B)

p = 0.02

* : Driel et al: New Eng J of Med / 2018

**: Comentrios do MSKCC: Are we getting warmer? /Springgs DR et al

CIRURGIA CITORREDUTORA + QTIPH

CARCINOMATOSE PERITONEAL - CA DE OVRIO

QUANDO NO INDICAR?

procedimento cirrgico de alta complexidade, ainda controverso pela carncia de estudos prospectivos randomizados, relacionado considerveis taxas de morbi-mortalidade, contraindicado:

. doena fora da cavidade peritoneal

. comorbidades: KPS < 75% ou ASA III/IV

. idade > que 75 anos

. ndice de disseminao peritoneal (IDP) 14 / 15

. impossibilidade de citorreduo: CC0 ou CC1

. falta de infraestrutura mdico-hospitalar: equipe cirrgica, oncologista

clnico, anestesiologia, hemoterapia, terapia

intensiva

NO TENHO CONFLITO DE INTERESSE NESTA APRESENTAO

CARCINOMA DE OVRIO

TENDNCIA DE SOBREVIDA AOS 5 ANOS

perodo sob aos 5 anos

1975 - 1977 36%

1987 - 1989 38%

2003 - 2009 44%

ACS / 2014

CARCINOMA DE OVRIO

SOBREVIDA GLOBAL X ESTADIO/ USA

92% doena localizada

sob aos 5 anos: 44% 72% doena regional

27% doena distncia

ACS / 2014

MODALIDADES DE TRATAMENTO

CARCINOMATOSE PERITONEAL OVARIANA

. citorreduo primria + Qt sistmica

. Qt sistmica + citorreduo(intervalo)

. citorreduo + Qt IP no hipertrmica

. citorreduo secundria/resgate + Qt IP hipertrmica

. outras

CARCINOMA DE OVRIO

- citorreduo completa + quimioterapia base de platina e taxanos,

resposta completa em aproximadamente 50% das pacientes

- cerca de 70% delas apresentam recorrncia durante o seguimento

* OZOLS RR ET AL. 2003, OZOLS ET AL. 2005

HIPEC HISTRICO

Neoplasias Tratadas com

HIPEC

pseudomixoma

peritoneal

mesotelioma

peritoneal

carcinoma coloretal

carcinoma ovariano

carcinoma gstrico

sarcoma uterino

tumor desmoplsico de

pequenas clulas azuis

HIPEC RACIONAL

Estudos pr-Clinicos efeito da quimioterapia hipertrmica em modelos animais

HIPEC -HIPEC RACIONAL

Seleo do Quimioterpico:

- maior penetrao nas camadas clulas tumorais (2-6 camadas) =

2-3 mm

- hipertermia aumenta permeabilidade celular ao quimioterpico

- maior concentrao Intraperitoneal e Menor efeito sistmico

QTIP NO HIPERTRMICA DE LONGA DURAO

CA DE OVRIO

Ganho de Sobrevida

BENEFCIO NA SOBREVIDA GLOBAL (3 estudos fase III)

CITORREDUO + QT EV OU IP NO HIPERTRMICA

SOBREVIDA / 428 PACIENTES *

* ARMSTRONG et al. 2013

tima (

CARCINOMATOSE PERITONEAL - CA DE OVRIO

DESVANTAGENS DA QTIP NO HIPERTRMICA

baixa aderncia ao tratamento, at 40% no o completam

problemas com o cateter:. obstruo. infeco. aderncias, perfurao de vsceras

distribuio heterognea da droga (santurios)

qualidade de vida ruim

CARCINOMATOSE PERITONEAL OVARIANA

CONSIDERAES FINAIS

A citorreduo primria e a boa sensibilidade Qt sistmica (CDDP/ taxanos) se

associam s altas taxas de controle da doena 50% RC)*

Em torno de 70% das pacientes com resposta completa apresentam recorrncia

durante o seguimento*

A citorreduo primria seguida de Qt intraperitoneal no hipertrmica, atravs de

cateteres mostra pequeno ganho de sobrevida em relao Qt sistmica, porm,

um mtodo decrescente em decorrncia de problemas associados aos cateteres*

A CCRS + HIPEC um mtodo teraputico recente para um seleto grupo de

pacientes (KPS > 70%, possibilidade CC0/CC1 e IDP entre 10/15 / P1/P2 com

doena residual ou recorrente, aps citorreduo primria + Qt sistmica*

A nossa impresso pessoal que a carcinomatose peritoneal ovariana deveria ser

tratada, inicialmente, com Qt sistmica seguida de citorreduo completa + HIPEC**

Acredito que as pacientes com resposta clnica e bioqumica completa, ( 50%

recorrem), sero aquelas com maior chance de cura e sobrevida longa**

* Fader NA, 2007; Eisenhauser EL, 2008; Markman M, 2001; Armstrong DK, 2006; Jaaback K, 2011

** Lopes A, 2014 - Opinio pessoal

CARCINOMATOSE PERITONEAL OVARIANA

CITORREDUO + HIPEC / ESTUDO RANDOMIZADO*

A. citorreduo de intervalo + HIPEC

Neoadjuvncia

B. cirurgia de intervalo

SLR / mediana / meses: 14.2 (A) x 10.7 (B)

Resultados p=0.0003

SG: mediana meses: 45.9 (A) x 33.9 (B)

p = 0.02

* : Drier et al: New Eng J of Med / 2018

**: Comentrios do MSKCC: BrE we getting wormer? (Spring et al)