Marcelo Mazza do Nascimento Curitiba

2015

AINE Visão do Nefrologista

Declaração de Conflito de Interesse Marcelo Mazza do Nascimento

• De acordo com a Norma 1595/2000 do Conselho Federal de Medicina e a Resolução RDC 96/2008 da Agência de Vigilância Sanitária declaro que:

• Não possuo conflito de interesse

Roteiro • Introdução • Fisiopatologia • Injúria Renal Aguda • Alterações metabólicas • Doença Renal Crônica • HAS • Sumário e Conclusões

Acometimento Renal

• Injúria Renal Aguda • Nefrite Intersticial Aguda • Síndrome Nefrótica • Hiponatremia • Hipercalemia/ATR tipo 4 • Edema/HAS • Necrose Aguda de Papila • NTIC/Nefropatia por Analgésico

AINE vs. Doença Renal

• ANE estão entre as drogas mais prescritas hoje em dia. (Singh G, Triadafilopoulos G. Epidemiology of NSAID induced gastrointestinal complications. J Rheumatol 1999;26(Suppl 56):18–24).

• Estima-se que a prescrição de ANE atinja cerca de mais de

111 milhões de prescrições com 30 bilhões de doses anuais. Cerca de 2.5 milhões de Americanos vão experimentar algum tipo de efeito collateral renal (ANE.Harris RC, Breyer MD. Update on cyclo-oxygenase inhibitors. Clin J Am Soc Nephrol 2006;1:236–45)

• Fatores de risco : idade>65 anos; DCV, DM. Homens, dose de ANE e DRC (RFGe<60 mL/min) (Johnson AG. NSAIDs and increased blood pressure. What is the clinical significance?Drug Saf 1997;17:277–89).

INJÚRIA RENAL AGUDA

Injúria Renal Aguda

• Acometimento Renal em 1 a 5 % dos pacientes em uso de AINE (Whelton A. Am J Med 1999;

106:13S.1) • IRA pode ocorrer tanto com os AINE

tradicionais (não seletivos) como tambem com os inibidores da COX-2) (Schneider V, et al Am J Epidemiol 2006; 164:881)

Mecanismo de Ação

Alexa Simon Meara,Lee S. Simon, Pain Medicine 2013; 14: S3–S10

Cicloxigenase vs. Rins

COX 1 • Dutos coletores, células

endoteliais, mesangiais e epiteliais da Cápsula de Bowman.

COX 2 • Mácula Densa, medula

intersticial , paila renal e células da Alça de Henle.

Ambas estão envolvidas; Na regulação do RFG, balanço de sódio, controle da PA, na via do SRAA e na Volemia

ANE vs. IRA • Dois tipos de IRA.

• Hemodinamicamente mediada e a Nefrite Intersticial Aguda.

• Inibição das enzimas da COX-1 com a consequente redução na síntese das PG é o efeito fisiopatológico principal na IRA hemodinamicamente mediada na com o uso de AIE (Braden GL, et al . Nephrol Dial Transplant 2004; 19:1149)

•RFG= Lp x Área x Puf

Homem: 120 ± 25mL/min Mulher: 95 ± 20mL/min

Ação do AINE

Alexa Simon Meara,Lee S. Simon, Pain Medicine 2013; 14: S3–S10

NSAID-mediated inhibition of PG causes increase in afferent resistance causing a decrease in renal blood flow and net ultrafiltration pressure.

(From Abuelo J. Normotensive

ANE vs. Doença Hepática Sipser et al. J. Clin Endocrinol Metab 1979

ANE na IRA

• Depleção de volume do EEC • Medicações: IECA, ARA, diuréticos e inibidores da

Calcineurina • Cirrose Hepática • Síndrome Nefrótica • Hipercalcemia • DRC • EAR • Idosos

• Um total de 2804 casos de IRA na comunidade em mais de 70 mil usuários

• 2226 casos ocorreram durante o uso de e RASIs e/ou diureticos.

• 1952 casos ocorreram durante o uso de RASIs e/ ou exposição sem uso de AINE

• IRA : na terapia tripla (adjusted rate ratio 1.64 (95% CI 1.25–2.14)) , dupla

IECAs (1.60 (1.18–2.17)) ou diuréticos (1.64 (1.17–2.29)). • Risco foi maior de IRA em idosos, DRC,diurético de alça/antagonista da

ldosterna (no tratamento da IC).

3,40 casos/1.000 consumidores/ano AINES + diuréticos 8,99(IC95% 3,16-25,3), “Triple Whammy” 8,82(IC 95% 4,4-17,3), IECA/ARA II + diuréticos 6,87(IC95% 4,81-9,82) monoterapia con diuréticos 3,31(IC95% 1,39-7,85).

NIA Quadro Clínico

• Aumento incidental da Cr sérica (3 a 7 dias) • Urinalise é geralmente negativa para hematúria e

proteinúria. • Sedimento urinário pode apresentar : cilindros hialinos

e se há NTA: cilndros epitelias ou granulares. • Cilindros leucocitários e hemáticos não são visualizados

na IRA mediada hemodinamicamente.

Eur J Intern Med. 2015 May;26(4):285-91. Prim Care. 2014 Dec;41(4):803-21. Nephrol Dial Transplant. 2015 Sep;30(9):1472-9.

Period Acute Myocardial Infarction Acute Kidney Injury 1960s LDH Serum creatinine

1970s CPK, myoglobin Serum creatinine

1980s CK-MB Serum creatinine

1990s Troponin T Serum creatinine

2000s Troponin I Serum creatinine

Multiple Therapies 50% ↓ Mortality

Supportive Care High Mortality

Need early biomarkers of AKI for improved understanding, early treatment and better outcomes

Biomarkers: AMI versus AKI

NGAL and KIM-1 in Pediatric Cardio-Pulmonary Bypass Surgery

0

50

100

150

200

250

300

350

0 2 4 6 12 24 48

Urin

e KI

M-1

(pg/

mg

crea

tinin

e)

Hours post CPB

SCr rise

*

*

*

* *

50

100

150

200

250

Urin

e N

GAL

ng/

mg

* * * * * *

AKI (20)

AKI (20)

Control (35)

300

350

NGAL and KIM-1 (AUC >0.9) Bonventre, Han & Devarajan

TRATAMENTO

• Tratamento da IRA é similar a outras formas de injuria renal aguda.

• O AIE deve ser interrompido imediatamante.

• Reposição volêmica quando indicada. • TSR é raramente necessária .

DISTÚRBIOS METABÓLICOS

PG RENAL

Estimula a secreção de Renina

Regulação da Vasopressina(ADH)

RFGe

Reabsorção Tubular de Sódio

Distúrbios Metabólicos Hipercalemia

• AIE diminuem a secreção de renina. (Campbell WB.

J Clin Invest 1979;64(6):1552.)

• Prejudicam a liberação de Aldosterona (via angiotensina II) (Campbell WB. J Clin Invest 1979;64(6):1552.)

• CUIDADO: USO DE DROGAS RETENTORAS DE

POTÁSSIO IECA, BRA E DIURETICOS POUPADORES DE POTÁSSIO.

Distúrbios Metabólicos Hiponatremia

• Efeito inibitório na atividade do ADH (Kramer HJ, Gla¨nzer K, Du¨sing R. Kidney Int 1981;19(6):851).

• Piorar a Hiponatremia em situações de elevações

do ADH (ICC ou hipovolemia) • Aumentam a susceptibilidade em indivíduos

idosos da hiponatermia reacionada aos tiazídicos. (Clark BA, Shannon RP, Rosa RM, et al. J Am Soc Nephrol 1994;5(4):1106)

Hipocalemia e Acidose Tubular Renal Soriano J. J Am Soc Nephrol 2002.

• Descrição na Australia (ibuprofeno-codeina) doses excessivas de ibuprofeno.

• Acidose Metabólica hiperclorêmica (urina, pH >5.5). • Perda Urinária de K não pode ser explicada por uso de

diurético ou deficiencia de magnésio.

• Parada do uso de Ibuprofeno resulta na resolução completa do distúrbio em pouco dias.

• Mecanismo desconhecido.

Nefrite Intersticial Aguda

Perazella MA, Markowitz GS. Drug-induced acute interstitial nephritis. Nat Rev Nephrol 2010;6:461–70

NIA • Cerca de 15% dos casos de IRA.

• Perda da função renal : causado por edema

inflamação aguda do intersticio (tubulite) com infiltração de linfócitos e eosinófilos.

• Drogas causam em torno de 75% dos casos estudados.

Eur J Intern Med. 2015 May;26(4):285-91. Prim Care. 2014 Dec;41(4):803-21. Nephrol Dial Transplant. 2015 Sep;30(9):1472-9.

NIA Quadro Clínico

• Eosinofiluria: eosinofilos > 5% dos leucócitos urinários ou> 1% leucócitos urinários pela coloração de Hansel.

• S e E de 70% to 90%, respectivamente. • A ausência de eosinifilúria não exclui.

• Leucócitos e cilindros leucocitários

• Proteinuria <0.5 g/24 h.

Eur J Intern Med. 2015 May;26(4):285-91. Prim Care. 2014 Dec;41(4):803-21. Nephrol Dial Transplant. 2015 Sep;30(9):1472-9.

Manejo da NIA • Suspender a droga imediatamente

• Melhora dentro de 1 semana (Cr retorna ao padrão

basal). • Alguns casos podem evoluir para NIC.

• Evoluem para diálise sendo : <10% permanecem em

tratamento dialítico

• BIOPSIAR antes de iniciar qualquer tratamento Eur J Intern Med. 2015 May;26(4):285-91. Prim Care. 2014 Dec;41(4):803-21. Nephrol Dial Transplant. 2015 Sep;30(9):1472-9.

TRATAMENTO NIA

• Prednisona 0.5 to 1.0 mg/ kg/d até 60 mg/d por 4 semanas reduzindo até a função renal retornar ao normal.

• Alguns pacientes tem resitência ao corticoterapia. • Proteinuria >1 g/24 h, então injúria podocitária mediada

por célula T (ie, : Doença de lesão mínima deve ser considerada).

• AINE causam conversão do Ac. Aracdônico em Leucotrieno ativação de Linfócitos T helper que causam injúria podocitária

Eur J Intern Med. 2015 May;26(4):285-91. Prim Care. 2014 Dec;41(4):803-21. Nephrol Dial Transplant. 2015 Sep;30(9):1472-9.

Biopsy-Proven Acute Interstitial Nephritis, 1993-2011: A Case Series; Muriithi et al Am J Kidney Dis. 2014;64(4):558-566:

133 pacientes com NIA Triade de febre+rash+eosiniofilia : 10%

NECROSE DE PAPILA

Floege J,Johnson RJ, Feehall J. Comprehensive clinical nephrology. 4th edition. Philadelphia: Elsevier; 2011;

NECROSE DE PAPILA • AINE tem sido associado as formas agudas ,

subagudas e crônicas de necrose de papila.

• Nefropatia por analgésico diminuiu em muito sua incidência a partir de 1990 quando a Fenacetina foi removida do mercado.

• As regiões da medula /papila renal tem um

suprimento de oxigênio que é PG dependente (COX-2 é encontrada nesta região)

Fonte: Vadivel N, Trikudanathan S, Singh AK. Analgesic nephropathy. Kidney Int 2007; 72(4):517–20.

NECROSE DE PAPILA Características Clínicas

• > 45 anos assintomáticos • Mulheres (60% dos casos) tem ITU de

repetição sendo que a presença de HAS acontece em 70% dos casos

• Cr elevada com presença de piúria estéril

• Diagnóstico por imagem TC.

Fonte: Vadivel N, Trikudanathan S, Singh AK. Analgesic nephropathy. Kidney Int 2007; 72(4):517–20.

DOENÇA RENAL CRÔNICA

AINE vs DRC

• Aumento da incidência de DRCT em usuários de AINE que utilizaram >5000 cps durante a vida (Perneger et al Risk of kidney failure associated with the use of acetaminophen, aspirin, and nonsteroidal antiinflammatory drugs. N Engl J Med 1994; 331:1675)

• AINE pode causar progressão para quem tem DRC

prexistente.

• Grandes estudos epidemiológicos não foram cnvinvcetes em demosntara esta associação em indivíduos.(Rexrode KM, Buring JE, Glynn RJ, et al. Analgesic use and renal function in men. JAMA 2001; 286:315)

Kurth T, et al. Analgesic use and change in kidney function in apparently healthy men. Am J Kidney Dis 2003; 42:234.

• Estudo comparativo : • 1982 e subsequente medida de Cr em 1996

• 4494 homens saudáveis • Não mostrou associação entre DRC e ingestão de ≥2500

AIE comprimidos ; 1.2 (95% CI, 0.67 to 1.87)

• Ingestão ocasional /moderada de : acetaminofen, ou AIE não parece aumentar o risco de declínio da função renal.

Chronic NSAID use and long-term decline of renal function in a prospective rheumatoid arthritis cohort study.

Möller B, et al. Ann Rheum Dis 2015;74:718–723 ,

“ The slope of eGFR decline was in general steeper over time in the 17 patients with CKD stages 4 or 5 (9.98±2.12 mL/min/year)”

Non-steroidal anti-inflammatory drugs and chronic kidney disease progression: a systematic review

Paul Nderitu Family Practice 2013; 30:247–255

HAS

HAS vs.AIE • Inibidores da COX-1 e COX-2 bloqueiam a

natriurese e vasodilatação

• Retenção de SÓDIO e VASOCONSTRICÇÃO.

• EDEMA e ELEVAÇÃO DA PRESSÃO ARTERIAL

• ACENTUA NOS PACIENTES COM DRC.

Fonte: White W. Cardiovascular effects of the cyclooxygenase inhibitors. Hypertension 2007;49:408–18.

HAS vs.AIE

• Bloqueio da metabolização da Aldosterona pelos rins : aumentando seus níveis séricos. (Struthers AD, Unger T. Physiology of aldosterone and pharmacology of aldosterone blockers. Eur Heart J Suppl 2011)

• Piora dos níveis tensionais em indíviduos em

uso de IECA, BRA, BCC e Beta Bloqueadores.

Celecoxib did not affect systolic BP control rates in the

antihypertensive drug treatment groups. White WB, et al. Hypertension 2007;49:408–18;

The Celecoxib Rofecoxib Efficacy and Safety in Comorbidities Evaluation Trial

Fonte: Sowers JR, Celecoxib Rofecoxib Efficacy and Safety in Comorbidities Evaluation Trial (CRESCENT) Investigators Arch Intern Med 2005;165: 161–8.

SUMÁRIO e CONCLUSÕES

Sumário e Conclusões 1

• O uso de AINE causa IRA por hipoperfusão glomerular, especialmente naqueles pacientes com depleção volêmica.

• NIA é um efeito conhecido cujo tratamento é a imediata interrupção do uso AIE.

• O uso prolongado pode ocasionar necrose de papila renal por isquemia da medula renal.

Sumário e Conclusões 2

• O disturbio metabólico mais comum é a hiponatremia.

• Outras anormalidades são: hipercalemia e ATR tipo IV.

• Uso de medicações como: IECA/ARA E DIURÉTICOS, antibiótiocos e IBP.

Sumário e Conclusões 3

• RFGe < 60 ml/min : CONSIDERAR OUTRO TIPO DE ANALGESIA

• EVITAR O USOS ANTES DE EXAMES CONTRASTADOS.

• MANEJO VOLÊMICO ADEQUADO

• CONSIDERAR BIÓPSIA RENAL (> 7DIAS)

Sumário e Conclusões 4 • O desenvolvimento de DRC é incerto.

• O uso prolongado parece levar ao

desenvolvimento de DRC , embora a incidência não seja tão significativa levando em conta o uso disseminado.

• O efeito dos inibidores da COX-2 , no longo

prazo, é desconhecido.

Definição National Kidney Foundation (NKF) Kidney Disease

Outcomes Quality Initiative (KDOQI) 2002

Por definição, tem DRC todo indivíduo que apresentar, por período ≥ 3 meses: 1. Albuminúria (proteinúria) e/ou hematúria

glomerular, independentemente da Taxa de Filtração Glomerular (TFG)

2. TFG < 60 mL/min/1,73 m2, independentemente da presença de albuminúria e/ ou hematúria.

•KDIGO. Summary of recommendation statements. Kidney Int 2013; 3 (Suppl):5.

Como Estimar?

PREVENÇÃO

• Evitar a utilização em paciente de alto risco: DRC, depleção volêmica e hipercalcemia e ICC.

. • O uso crônico deve ser evitado: especialmente nos

indivíduos com RFGe <60mL/min/1.73 m2

• O uso prolongado pode causar progressão da DRC em pacientes com DRC preexistente.

• Uso com cautela (RFGe 60 to 89 mL/min/1.73 m2) e outras condições :IC , cirrose e síndrome nefrótica e HAS.

VISÃO DO NEFROLOGISTA