ANEMIAS MEGALOBLÁSTICAS E OUTRAS ANEMIAS

MACROCÍTICAS

Referência:A.V.Hoffbrand, J.E.Pettit, P.A.H.Moss:

Fundamentos em Hematologia. 4ª edição, 2007.

Anemias MegaloblásticasConceito: grupo de anemias em que os

eritroblastos na medula óssea mostram anomalia característica atraso da maturação do núcleo em relação à do citoplasma (assincronismo), levando a um aumento no tamanho dos eritroblastos.Eritroblastos com cromatina nuclear de

aspecto frouxo, com hemoglobinização normalMacrocitose (VCM >98 fL)

Causas de Anemias Megaloblásticas:

•Deficiência de vitamina B12

•Deficiência de Folato

•Anomalias do metabolismo de Vit.B12 ou de folato: def. transcobalamina II; óxido nitroso; drogas antifolato (sulfonamidas)

•Outros defeitos da síntese do DNA - def.enzimáticas congênitas: acidúria orótica (deficiência enzima ornitina trascarbamoilase),p.e. - def.enzimáticas adquiridas: álcool, tratamento com hidroxiuréia, citosina arabinosida, p.e.

Vitamina B12

Ingestão diária (dieta) 7 a 30 μg

Principais alimentos Somente produto animal

Cozimento Pouco afetada

Necessidade mínima (diária) 1 a 2 μg

Depósitos no organismo 2 a 3 mg (= 2 a 4 anos)

Absorção (local, mecanismo limite)

Íleo, fator intrínseco (FI), 2-3μg/dia

Circulação êntero-hepática 5-10 μg/dia

Transporte no plasma Ligada a TC I; TCII é essencial p/captação celular

Principais formas fisiológicas Metil e deoxiadenosilcobalamina

Forma terapêutica normal hidroxicobalamina

ABSORÇÃO da Vitamina B12

Reações envolvendo a Vit.B12

AdoB12 = DesoxiAdenosilCobalamina

Reações envolvendo o

folato (THF) e a Vit.B12

TS

Metotrexato(bloqueia)

Por que a anemia se instala?

• Por falta de Vit. B12 e/ou Ácido fólico não há síntese de timidina, os cromossomos não se duplicam e não há divisão celular.

• Anemia é proporcional à deficiência de vit.B12 e/ou Folato.

Deficiência de Vitamina B12

Causas:– Doença de Addison (anemia perniciosa)– Vegetarianismo restrito– Gastrectomia– Lesões do intestino delgado– Doença de Crohn

Anemia Perniciosa• Devido à ausência congênita de FI, receptores de

FI ou Mutação do receptor de FI

• Doença de Addison: Lesão estomacal autoimune que leva a atrofia gástrica acloridria e ausência ou quase ausência de FI

• Acomete 1,6:1(M:H), com pico aos 60, podendo haver outras doenças associadas:– Vitiligo; - mixedema; - tireotoxicose;– Doença de Hashimoto; -Doença de Addison– Hipoparatireoidismo; - Ca de estômago– Hipogamaglobulinemia

Anemia Perniciosa (def.genético)

Causa• Ausência congênita de FI manifesta aos

2 anos

• Ausência de receptores ileais de FI manifesta na infância

• Mutação do receptor de FI-B12 (Cobilina) Má absorção de vit.B12

Anemia Perniciosa (autoimune)

Anticorpos• 90% contra cel.parietais específicos

para H+/K+-ATPase

• 50% Ac Tipo I ou Ac Bloqueador de FI, inibindo a ligação de FI-B12

• 35% Ac tipo II ou Ac Precipitante de FI (específicos da Doença de Addison)

Deficiência de FolatoCausas: • Dieta pobre em folato• Má absorção: Sprue tropical, enteropatia induzida por

glúten; gastrectomia parcial, ressecção jejunal extensa ou doença de Crohn

• Aumento da utilização de folato: fisiológica (gestação e lactação, prematuridade); patológica (anemias hemolíticas, mielofibrose, d.malignas, d.inflamatórias crônicas)

• Perda urinária excessiva de folato: hepatopatia ativa, insuficiência cardíaca congestiva

• Drogas: anticonvulsivantes, sulfasalazina• Mistas: hepatopatia, alcoolismo, tratamento intensivo

Características clínicas da Anemia Megaloblástica

• Gradativamente progressiva• Pode haver icterícia leve (↑ catabolismo de Hb)• Glossite• Estomatite angular• Sintomas leves de má-absorção de nutrientes,

como perda de peso, podem estar presentes• Púrpura como resultado de trombocitopenia• Hiperpigmentação generalizada (causa incerta)

Neuropatia causada por deficiência de vit.B12

Degeneração subaguda combinada da medula espinhal

• Acúmulo de S-adenosil-homocisteína; ↓ S-adenosil-metionina;

• ↓ B12 afeta nervos sensitivos periféricos e os cordões posterior e lateral da m.espinhal;

• Formigamento dos pés e dificuldade de andar• Raramente atrofia óptica ou sintomas

psiquiátricos graves• A anemia pode ser grave, leve ou ausente, mas a

distensão de sangue e m.o. são sempre anormais

Defeito do Tubo Neural• ↓ níveis de vit.B12 ou folato na mãe

predispõe à ocorrência de DTN (espinha bífida)

Lesão cardiovascular• ↑ homocisteína:

– ↑ infarto do miocárdio;– ↑ doença vascular periférica e cerebral– ↑ trombose venosa

• Fumantes, alcoolistas e diminuição da função renal

Outras anomalias tissulares• Esterilidade em ambos os sexos em deficiência

grave de vit.B12 ou Folato;• Excesso de apoptose e outras anomalias

morfolóticas de mucosa cervical, bucal e vesical;

• Hiperpigmentação generalizada (irreversível)• ↓ vit.B12 ↓ atividade osteoblástica• ↓ Folato predisposição ao Ca de colo uterino

Hemograma na def.Vit.B12 e/ou folato

Anemia Macrocítica (VCM > 98fL, geralmente 120-140fL em casos graves)

Macrócitos ovais Podem aparecer corpúsculo de Howell-Jolly,

pontilhado basófilo e Anel de Cabot↓ reticulócitos↓ plaquetas Hipersegmentação de neutrófilos (> 6 lobos

nucleares) M.O. hipercelular com megaloblastos de

cromatina frouxa; metamielócitos gigantes

Macrocitose e hipersegmentação neutrofílica

Macrocitose com macrócitos ovais e hipersegmentação neutrofílica

Medula óssea:

Megaloblastos com cromatina frouxa

Diagnóstico laboratorial da deficiência de vit.B12 ou Folato• Dosagem de vit.B12 sérica baixa na

anemia megaloblástica e neuropatia• Dosagem de folato sérico e eritrocitário:

– ↓ folato sérico e ↓ folato eritrocitário

• Deficiência de vit.B12 – ↑ folato sérico – ↓ folato eritrocitário

Hipersegmentação de neutrófilos

Diagnóstico laboratorial da deficiência de vit.B12 ou FolatoHemograma

Dosagem de vit.B12 e folato séricos

*Na ausência de def. vit.B12 o folato eritrocitário é um guia mais preciso do estado do folato tissular que o folato sérico

Exames para causas de deficiência de Vit.B12 e Folato

Vitamina B12 Folato

História dietética História dietética

Absorção de B12 +/-FI Exames para má-absorção intestinal

Ac contra FI, cel.parietais Ac antigliadina e antiendomísio

Endoscopia ou trânsito com bário

Biópsia duodenal

Função gástrica (ácido, FI)

Doença de base

Tratamento• Hidroxicobalamina: oral ou intramuscular• Folato: oral• Profilático

Vitamina B12:– Gastrectomia, ressecção ileal;Ácido Fólico:– Gravidez (400μg/dia);– Diálise crônica– Anemia hemolítica grave com mielofibrose

Resposta normal ao tratamento da deficiência de Vit.B12

Outras Anemias Megaloblásticas

• Anomalias do metabolismo de vit.B12 e folato

• Deficiências de TC II ou enzimas envolvidas no metabolismo;

• Anestesia com N2O inativa vit.B12 por oxidação do cobalto

• Metotrexato e pirimetamina

Outras causas de Anemia macrocítica

• Anemias hemolíticas• Pós-hemorrágicas• Anemia do hipotireoidismo• Anemia aplástica• Anemia do alcoolismo• Anemias das hepatopatias

• Síndromes Mielodisplásicas• Anemia mielotísica• Mieloma• Neonatal (fisiológico)• Tabagismo• Gravidez• Drogas citotóxicas

ANEMIAS MACROCÍTICAS

Deficiência de Vit. B12

e/ou folato

Reticulócitosnormais

Avaliação da funçãomedular

Vit. B12 e folatonormais

Contagem de Reticulócitos

Condição megaloblástica

• Anemia megaloblástica

• Macrocitose (com macrovalócitos)

• RDW aumentado

Reticulócitosaumentados

• HepatopatiaRDW aumentado

• Anemia hemolíticaRDW aumentado

ANEMIAS MACROCÍTICASRETICULÓCITOS

AUMENTADOS DIMINUÍDOS ou NORMAIS

A Hemolítica Vit. B12 – Ácido Fólico

A Pós-hemorrágica

Normais Diminuídos

Alcoolismo – Hepatopatia – Hipotireoidismo Def. Vit. B12

Normal A Aplástica Def. Ácido Fólico

Mielograma Infiltração

Mielodisplasia

Diagnóstico diferencial das anemias macrocíticas

• História clínica e exame físico;• Dieta;• Fármacos;• Alcoolismo;• História familiar;• História sugestiva de má-absorção;• Presença de doença auto-imune;

• Icterícia + glossite ou neuropatia anemia megaloblástica;

• Dosagem de Vit.B12 e Folato;

• Não causada por def.Vit.B ou folato biópsia M.O. (mielodisplasia, aplasia, mieloma)

Descrição morfológica:

• Anisocitose Moderada com Macrocitose; Poiquilocitose moderada com macro-ovalócitos;

• 4% de neutrófilos hipersegmentados;

Alterações quantitativas:• Neutropenia; Linfocitopenia• Trombocitopenia

Causa(s) provável (is): _________________________________

Causa(s) provável (is):

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Causa(s) provável (is):

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