Antifúngicos:

◊Agentes antifúngicos sistêmicos para tratamento das infecções sistêmicas:

Anfotericina B:

- Química: é um macrolídeo; é quase insolúvel em água, sendo portanto, preparada em suspensão coloidal de anfotericina B;- Farmacocinética: é pouco absorvida pelo trato gastrointestinal, portanto quando é administrada por via oral só é eficaz contra fungos existentes na luz do trato gastrointestinal, não sendo eficaz no tratamento de doenças sistêmicas. Quando administrada via intravenosa apresentará uma biodisponibilidade de 90%. Para o tratamento de meningites fúngicas a via utilizada é a intratecal. A meia vida é de 15 dias.- Mecanismo de ação: irá se ligar ao ergosterol da membrana celular dos fungos, alterando a sua permeabilidade porque forma poros na membrana. O poro irá permitir o extravasamento de íons e macromoléculas intracelulares, levando a morte celular. Ocorre resistência a anfotericina B se houver comprometimento na ligação ao ergosterol, seja através de uma diminuição da concentração de ergosterol da membrana ou modificação da molécula-alvo de esterol de modo a reduzir a sua afinidade pelo fármaco.- Efeitos adversos: 1- Toxicidade relacionada a infusão: provoca febre, calafrios, tremores, cefaléia, espasmos musculares, vomito e hipotensão, pode ser aliviada ao diminuir a dose diária ou ao se diminuir a velocidade de infusão. 2- Toxicidade mais lenta: comprometimento renal.- Atividade antifúngica: é o agente antifúngico com maior espectro de ação. Possui atividade contra por exemplo cândida, contra microorganismos responsáveis por micoses endêmicas...- Usos clínicos: é o fármaco de escolha para todas as infecções micóticas potencialmente fatais. Com freqüência é utilizada como esquema inicial de indução contra as patologias fungicas, sendo posteriormente substituída pelos azóis para tratamento crônico ou prevenção de recidivas.

Flucitosina:

- Farmacocinética: por via oral o fármaco é bem absorvido, cerca de 90%, liga-se pouco as proteínas. Tem meia vida de 3 a 4 h. É eliminada por filtrado glomerular, em caso de comprometimento renal, os níveis do fármaco ficam bem elevados, podendo resultar em toxicidade.- Mecanismo de ação: as células humanas são incapazes de converter o fármaco original em seus metabólitos ativos. Apresenta sinergismo com a anfotericina B(tem uma maior penetração da flucitosina nas membranas danificadas pela anfotericina) e com os azóis. Monoterapia com flucitocina gera resistência ao fármaco.- Efeitos adversos: 1- A flora intestinal pode metabolizar o fármaco. 2- Toxicidade da medula, gerando anemia, leucopenia e trombocitopenia. 3- Alteração das enzimas hepáticas. 4- Pequena janela terapêutica.- Usos clínicos: limita-se a algumas espécies de cândida, fungos dematiáceos e Cryptococcus neoformans. Não é utilizada em monoterapia, devido as comprovações de sinergismo com outros fármacos e ao desenvolvimento de resistências secundarias.

Azóis:

- São relativamente atóxicos.- imidazóis: cetoconazol, miconazol e o clotrimazol.- triazóis: itraconazol e o fluconazol.- Mecanismo de ação: diminui a síntese de ergosterol através da inibição das enzimas fungicas do citocromo P450. A sua especificidade se dá porque os azóis tem maior afinidade pelas enzimas do citocromo P450 dos fungos do que pela enzimas dos seres humanos. Os imidazóis tem uma menor especificidade do que os triazois, por isso apresenta maiores efeitos colaterais e maior interação medicamentosa. O uso desses agentes para profilaxia e terapia tem indicado um grande aparecimento de resistências.- Usos clínicos: tem um espectro de ação muito ampla, sendo eficazes até contra microorganismos que são resistentes a anfotericina.- Efeitos adversos: 1- Distúrbio gastrointestinal (relativamente irrelevante). 2- Hepatite (muito raramente).- Interação farmacológica: por afetarem em um certo grau as enzimas P450 dos mamíferos, ficam sujeitas as interações farmacológicas.

1- Cetoconazol:- são menos seletivos para o citocromo P450 fungico do que os azóis mais freqüentes;- a inibição da citocromo P450 em humanos irá interferir na biossintese de hormônios esteróides supra-renais e gonadais, produzindo ginecomastia, infertilidade e irregularidades mestruais- a interação com enzimas do citocromo P 450 pode afetar o metabolismo de outros fármacos, gerando toxicidade.- o uso de bloqueadores H2 podem influenciar nos níveis sanguineos de cetoconazol.- o uso clinico tem sido limitado, devido as efeitos adversos.- é disponível em uma formulação oral e é melhor absorvido em pH gástrico baixo.

2- Itraconazol:- é disponível na formulação oral.- Sua absorção é aumentada pela presença de alimentos e pelo pH gástrico baixo.- tem uma menor biodisponibilidade quando é administrado com rifamicinas.- é o azol mais potente, porém sua eficácia é diminuída devido a sua baixa biodisponibilidade.

3- Fluconazol:- tem boa hidrossolubilidade.- penetra no liquido cefalo-raquidiano.- Pode ser administrado por via IV.- tem boa biodisponibilidade oral.- tem uma baixa interação medicamentosa, porque tem baixo efeito sobre as enzima microssomiais hepáticas.- é o azol de escolha no tratamento e na profilaxia secundaria da meningite criptococica..

◊ Agentes antifúngicos sistêmicos para infecções mucocutâneas:

Griseofulvina:

- é insolúvel.- É usado no tratamento sistêmico da dermatofitose.- tem uma melhor absorção quando é administrado com alimentos gordurosos.- o fármaco se deposita na pele recém-formada, se ligando a ceratina protegendo-a de nova infecção.- o seu uso freqüente e seguido por recidivas.- efeitos adversos: síndrome alérgica, muito semelhante a doença do soro, hepatite e em interação medicamentosa com varfarina e fenobarbital.

Terbinafina:

- é disponível na formulação oral.- é utilizada no tratamento de dermatofitose, especialmente a onicomicose.- é fungicida.- interfere na biossistese do ergosterol inibindo a enzima fungica esterol esqualeno epoxidase, fazendo com que haja o acumulo de esterol esqualeno, que é tóxico pra ao microorganismo.- efeitos adversos: distúrbios gatrointestinais e cefaléia.- não apresenta interações farmacológicas significativa.

◊ Terapia antifúngica tópica:

Nistatina:

- é um macrolideo muito semelhante a anfotericina B, que possui o mesmo mecanismo de ação através da formação de poros.- é muito tóxico via parenteral, por isso que é administrado topicamente.- não é absorvida em grau significativo pela pele, mucosas ou trato gastro-intestinal.- é mais comumente utilizada para infecções locais por cândida. Afta orofaríngea, candidiase vaginal, intertriginosas por cândida.

Azóis tópicos:

- os mais comuns são: clotimazol e miconazol.- é utilizado no tratamento de cândida vulvovaginal.- é utilizado como alternativa no tratamento de candidiase oral, já que a nistatina tem um gosto desagradável.- na forma de creme é utilizadocontra infecções por dermatófitos, incluindo tinha do corpo, tinha inguinal e tinha do pé. - a absorção é insignificativa.- efeitos adversos raros.

Alilaminas tópicas:

- a terbinafina e naftifinasao alilaminas disponíveis na forma de cremes tópicos.- são eficazes na tinha inguinal e tinha do corpo.