Apostila D2 - Unidade 2

5/24/2018 Apostila D2 - Unidade 2

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CURSO DE ESPECIALIZAO EM

VIGILNCIA EM SADE AMBIENTAL

Disciplina II: Sade e Ambiente

Unidade III Contribuies da Toxicologia paraa Vigi lncia em Sade Ambiental


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Disciplina II

Sade e AmbienteUnidade III Contribuies da Toxicologia

para a Vigilncia em Sade Ambiental

Armando Meyer

Paulo Rubens Guimares BarrocasCarmen Ildes Rodrigues Fres Asmus

Colaboradora:Leiliane Coelho Andr Amorim


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Objetivos da Unidade

Os objetivos de aprendizagem desta unidade so:

Apresentar os conceitos fundamentais da toxicologia;

Estimular a reflexo sobre a contribuio dos conhecimentos e das prticas

da rea de Toxicologia para o campo da Vigilncia em Sade Ambiental.


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Sumrio

1-Diviso e reas de atuao da Toxicologia ............................................................. 61.1 A Toxicologia uma cincia multidisciplinar, desenvolvida por especialistas comdiferentes formaes profissionais que, de acordo com diferentes campos de trabalho,pode ser dividida em: Toxicologia Experimental, Toxicologia Analtica e ToxicologiaClnica. ............................................................................................................................................................ 6

1.2 Toxicologia Experimental .............................................................................................................. 6

1.3 Toxicologia Analtica ....................................................................................................................... 6

1.4 Toxicologia Clnica ............................................................................................................................ 7

1.5 Toxicologia dos Alimentos ............................................................................................................ 7

1.6 Toxicologia Ambiental ou Ecotoxicologia ............................................................................... 7

1.7 Toxicologia Ocupacional ................................................................................................................ 8

1.8 Toxicologia de Medicamentos e Cosmticos .......................................................................... 8

2. Conceitos bsicos ................................................................................................... 9

2.1 Definies importantes em Toxicologia ................................................................................... 9

2.2 Biodisponibilidade e Especiao Qumica ......................................................... .................... 12

3. Classificao dos agentes txicos ........................................................................ 14

3.1 Estrutura qumica ........................................................... ................................................................ 14

3.2 Estado fsico ........................................................... .................................................................. ......... 14

3.3 rgo alvo ............................................................... .................................................................. ......... 14

3.4 Uso ................................................................. ................................................................... .................... 14

3.5 Mecanismo de toxicidade .................................................................. .......................................... 15

3.6 Potencial txico ............................................................... ................................................................ 15

4. Fases da Intoxicao ............................................................................................ 15

4.1 Fase de Exposio ........................................................... ................................................................ 164.1.1 Via ou local de exposio ........................................................... .......................................... 16

4.1.2 Durao e frequncia da exposio .............................................................. .................... 16

4.2 Fase Toxicocintica ................................................................... ..................................................... 17

4.2.1 Absoro .......................................................... .................................................................. ......... 17

4.2.2 Distribuio ............................................................... ................................................................ 21

4.2.3 Biotransformao .............................................................. ..................................................... 22

4.2.4 Excreo ........................................................... .................................................................. ......... 25

4.2.5 Acumulao ............................................................... ................................................................ 30

4.3 Fase Toxicodinmica ................................................................ ..................................................... 31


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4.4 Fase Clnica ............................................................. .................................................................. ......... 31

5. Interao entre Substncias .................................................................................. 32

5.1 Efeito aditivo .......................................................... .................................................................. ......... 32

5.1.1 Efeito sinrgico ................................................................... ..................................................... 33

5.1.2 Potenciao ............................................................... ................................................................ 33

5.2 Antagonismo .......................................................... .................................................................. ......... 33

5.2.1 Antagonismo qumico ................................................................. .......................................... 33

5.2.2 Antagonismo funcional ............................................................... .......................................... 33

5.2.3 Antagonismo no competitivo, metablico ou farmacocintico ........................... 33

5.2.4 Antagonismo competitivo, no metablico ou farmacodinmico ........................ 346. Testes de Toxicidade ............................................................................................ 34

6.1 Testes de Toxicidade Aguda ............................................................. .......................................... 35

6.1.1 DL50 .................................................................. .................................................................. ......... 35

6.1.2 CL50 .................................................................. .................................................................. ......... 35

6.1.3 Teste de dose nica ........................................................... ..................................................... 36

6.2 Teste de Toxicidade subaguda ......................................................... .......................................... 36

6.3 Teste de Toxicidade subcrnica ................................................................. ............................... 366.4 Teste de Toxicidade crnica ............................................................. .......................................... 36

7. Testes de efeitos especficos ................................................................................ 37

7.1 Mutagenicidade ............................................................... ................................................................ 37

7.2 Teratogenicidade ............................................................ ................................................................ 38

7.3 Carcinogenicidade .......................................................... ................................................................ 39

8. Definio de Valores de Referncia para a exposio humana a substncias

qumicas .................................................................................................................... 41

8.1 NOEL, NOAEL e LOAEL ............................................................ ..................................................... 41

9. Uso de biomarcadores para avaliao de populaes expostas .......................... 43

10. Monitoramento ambiental ................................................................................ 47

11. Monitoramento clnico ..................................................................................... 49

12. Principais classes de substncias qumicas de interesse para a VSA ............ 56

12.1Gases txicos .......................................................... .................................................................. ......... 56

12.2Metais txicos ................................................................... ................................................................ 57

12.2.1 Mercrio (Hg) ........................................................... ................................................................ 58


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12.2.2 Cdmio (Cd) .............................................................. ................................................................ 60

12.2.3 Chumbo (Pb) ............................................................. ................................................................ 62

12.2.4 Arsnio (As) .............................................................. ................................................................ 63

12.2.5 Mangans ................................................................... ................................................................ 65

12.2.6 Cromo ............................................................... .................................................................. ......... 66

12.2.7 Zinco .................................................................. .................................................................. ......... 67

12.3Poluentes Orgnicos Persistentes (POPs) ......................................................... .................... 69

12.4Agrotxicos ............................................................ .................................................................. ......... 69

13. Estudos de caso .............................................................................................. 70

13.1Mercrio na Baia de Minamata ................................................................... ............................... 7013.2Cdmio na Bacia do Rio Jinzu no Japo .............................................................. .................... 71

13.3Chumbo em Santo Amaro da Purificao .......................................................... .................... 72

13.4Poluentes Orgnicos Persistentes na Cidade dos Meninos ............................................ 74

14. Referncias bibliogrficas .................................................................................. 75


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Introduo

A histria da Toxicologia acompanha a histria da civilizao, pois apesar da

falta de registros, sabe-se que desde os tempos mais remotos o homem tinha

conhecimento sobre venenos e plantas txicas (Oga & Siqueira, 2008). Os povos

pr-histricos j se mostravam conhecedores de alguns princpios da Toxicologia de

maneira emprica ao utilizarem venenos em suas armas de caa (flechas) para

obterem sua comida e lutarem por sua sobrevivncia. A palavra grega Toxikontem

origem neste armamento.

O conhecimento do homem sobre os produtos qumicos vem se modificando

continuamente. O Papiro de EBERS (1550 a.C.), de origem egpcia, um dos

tratados mdicos mais antigos e possui uma lista de cerca de 800 ingredientes

ativos, como metais (chumbo, cobre), venenos de animais e diferentes vegetais

txicos (Oga & Siqueira, 2008).

Paracelsus (1493-1541), alquimista que desenvolveu estudos e ideias

envolvendo a Farmacologia, a Toxicologia e a Teraputica, revolucionou os

conhecimentos sobre os compostos qumicos, identificando que elementos qumicos

como o ferro estavam presentes em nosso organismo e que o desequilbrio entre

essas substncias gerava doenas. dele a frase: Todas as substncias so

venenos, no existe nada que no seja veneno. Somente a dose correta diferencia o

veneno do remdio. Paracelsus estudou diversas doenas relacionadas ao

trabalho, principalmente as relacionadas exposio por mercrio nos trabalhadores

das minas de ouro. Ele introduziu axiomas fundamentais que deram uma nova viso

Toxicologia como Cincia, enfatizando que a experimentao essencial para

examinar as interaes entre as substncias qumicas e os organismos. Seu

trabalho publicado em 1567, On the miners sickness and other diseases of miners,

foi o estudo mais bem descrito, na poca, sobre doenas associadas ao trabalho.

Aps Paracelsus,outros pesquisadores realizaram estudos e trouxeram

contribuies de relevncia para a Toxicologia, como Bernardino Ramazzini, autor,

em 1700, da publicao Discourse on the diseases of workers, dentre outros (Oga


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& Siqueira, 2008).

A Toxicologia moderna surge a partir dos estudos com animais relacionados

s aes txicas das substncias qumicas. A partir dos estudos de Orfila (1787-

1853) a Toxicologia passa a ser vista como uma disciplina multidisciplinar, j que

necessita de conhecimentos de qumica, fsica, biologia, medicina, farmacologia,

estatstica e outras reas de conhecimento para determinar os efeitos dos inmeros

compostos qumicos sobre a sade humana.

Portanto, Toxicologia a cincia que estuda os efeitos txicos decorrentes

das interaes entre substncias qumicas e organismos vivos, a partir de condies

especficas de exposio.

Esta cincia parte de trs elementos bsicos:

1) o agente qumico capaz de produzir um efeito;

2) o sistema biolgico com o qual este agente ir interagir para produzir o

efeito;

3) o efeito adverso (ou txico) resultante desta interao.


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Disciplina II Sade e AmbienteUnidade III Contribuies da Toxicologia para VSA

1- Diviso e reas de atuao da Toxicologia

1.1 A Toxicologia uma cincia multidisciplinar, desenvolvida por

especialistas com diferentes formaes profissionais que, de acordo com

diferentes campos de trabalho, pode ser dividida em: Toxicologia

Experimental, Toxicologia Analtica e Toxicologia Clnica.

1.2 Toxicologia Experimental

Determina a toxicidade das substncias qumicas a partir de estudos

experimentais em animais, dentro de critrios e mtodos de pesquisa

rigorosos. Estes estudos tm como objetivo identificar os mecanismos de

ao dos agentes txicos sobre o sistema biolgico e a avaliao dos efeitos

decorrentes desta ao.

1.3 Toxicologia Analtica

Refere-se deteco do agente qumico ou a outro parmetro

relacionado exposio ao toxicante nos fluidos orgnicos, alimentos, ar,

gua, solo, entre outros, com o objetivo de prevenir ou diagnosticar as

intoxicaes. importante para o monitoramento teraputico(acompanhamento de pacientes submetidos a tratamento prolongado com

alguns tipos de medicamentos), monitoramento biolgico da exposio

ocupacional s substncias qumicas (anlise toxicolgica dos toxicantes,

seus metablitos ou alteraes de parmetros bioqumicos secundrios aos

seus efeitos, em material biolgico de indivduos expostos

ocupacionalmente), controle antidopagem em competies esportivas,

controle de farmacodependncia devida ao uso de drogas psicoativas e na

deteco e identificao de agentes txicos para fins mdico-legais em


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diversos materiais (biolgicos, alimentos, gua etc.) para uso em ocorrncias

policiais/legais.

1.4 Toxicologia Clnica

Tambm denominada Toxicologia Mdica, tem como objetivo o

diagnstico das intoxicaes causadas pelas substncias qumicas e na

prescrio de uma teraputica especfica.

Existem vrias reas de atuao nas quais os conhecimentos e os

estudos toxicolgicos podem ser aplicados. Seguem abaixo informaes

sobre essas reas.

1.5 Toxicologia dos Alimentos

Estuda a relao entre os compostos qumicos, de origem natural ou

no, presentes nos alimentos, que podem causar efeitos adversos sadehumana. Estabelece as condies em que os alimentos podem ser ingeridos

sem causar danos ao organismo e norteia a legislao.

1.6 Toxicologia Ambiental ou Ecotoxicologia

Os processos produtivos industriais geram uma quantidade

imensurvel de poluentes qumicos, que so lanados nos compartimentos

ambientais (gua, solo, ar). A Toxicologia Ambiental estuda os efeitos

nocivos produzidos pela interao destes resduos com os organismos

humanos O estudo dos efeitos nocivos causados pelos poluentes qumicos

no ambiente uma modalidade da Toxicologia chamada de Ecotoxicologia.


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1.7 Toxicologia Ocupacional

rea da Toxicologia que investiga os efeitos da exposio dostrabalhadores aos agentes qumicos durante a sua atividade de trabalho. Por

exemplo, no quadro abaixo, podemos observar a associao existente entre

a exposio ocupacional a algumas substncias qumicas e a ocorrncia de

alguns tipos de cnceres em trabalhadores, de acordo com o tipo de

indstria.

Quadro 1 - Categorias selecionadas de substncias qumicasutilizadas na indstria associadas a cncer:

1.8 Toxicologia de Medicamentos e Cosmticos

Estuda os efeitos nocivos dos medicamentos ou cosmticos sobre o

organismo. Estes efeitos podem ser decorrentes do uso inadequado, de

susceptibilidades individuais ou de aes txicas tardias no observadas

durante os testes toxicolgicos realizados. Sob estas condies,

medicamentos ou cosmticos podem causar desde processos alrgicos at

quadros clnicos de intoxicaes podendo levar ao bito. Existem tambm

reaes idiossincrticas que so reaes inesperadas que ocorrem em


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alguns indivduos, mesmo quando em uso das doses apropriadas de um

medicamento.

2. Conceitos bsicos

2.1 Definies importantes em Toxicologia

Agente txico ou toxicante a substancia qumica capaz de causar

dano a um sistema biolgico, alterando uma funo ou levando-o morte,

sob certas condies de exposio.

Toxicidade a capacidade inerente ao agente txico de provocar

efeitos nocivos em organismos vivos.

Ao Txica a maneira pela qual um agente txico atua produzindo

dano sobre as estruturas celulares.

rgo alvo o rgo onde se produz o efeito ou ao; pode no ser o

rgo que tem a maior concentrao do agente qumico.

Intoxicao um conjunto de sinais e sintomas que evidenciam o

efeito txico produzido pela interao entre uma substncia qumica e o

organismo.

Xenobiticosso substncias qumicas estranhas ao organismo. Ex.:

poluentes da atmosfera e metais que no possuam papel fisiolgico

conhecido (chumbo, mercrio entre outros). Tambm podem ser

considerados xenobiticos substncias qumicas que normalmente esto

presentes no organismo, mas que por alguma condio de exposio

elevada se apresentam em quantidades acima do esperado no organismo,

podendo levar intoxicao.

Poluio a introduo pelo homem, direta ou indiretamente, de

substncias ou energia no ambiente que resulte ou possivelmente venha a

resultar em efeitos danosos como: impactar os recursos vivos, causar perigos

sade humana, reduzir a qualidade do ambiente impedindo alguns dosseus usos (pesca, recreao etc.).


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Desta forma, possvel ter uma atividade poluente, mas poluio no

pode ser definida como uma atividade, per si. Poluio significa nveis ou

concentraes de um agente fsico (ex.: som) ou qumico ou biolgico acima

dos padres observados para o meio em estudo e que pode ter potencial

efeito nocivo sobre a sade humana.

Poluente pode ser qualquer substncia que ocorre naturalmente no

ambiente, mas que em decorrncia de atividades humanas tem sua

concentrao elevada acima dos nveis naturais. Este tambm

denominadocontaminante. Por exemplo, micro-organismos que tiveram suas

concentraes elevadas no mar devido ao lanamento de esgotos; por outro

lado, existem outras substncias que tm sua origem apenas em atividades

antropognicas (agrotxicos, plsticos etc.).

Bioacessvel a frao da concentrao total de uma substncia que

pode ser remobilizada de seu suporte ou matriz ambiental (ex.: sedimento),

tornando-se solvel e potencialmente biodisponvel.

Lbil um termo utilizado principalmente na eletroqumica para

designar uma frao da concentrao total que reage com o eletrodo sendo,

portanto,reativo. O seu oposto a frao no reativa, tambm denominada

inerte. Este termo pode ser utilizado de maneira mais genrica para

denominar a frao de uma substncia que interage com outras no meio ou

em diferentes compartimentos ambientais.

Bioconcentrao o fenmeno no qual um organismo concentra ou

Bioacumula uma substncia em seu tecido em nveis maiores que a

concentrao da substncia no meio em que se encontra o organismo (ex.:

metal em moluscos).

Biomagnificao est associada ao aumento da concentrao de

uma substncia ao longo da cadeia trfica. Em geral, uma substncia

biomagnificada quando possui grande tempo de meia-vida biolgica (ex.:

metil mercrio) o que faz com que ela v se acumulando progressivamente

no tecido corporal de um animal (presa). Quando este animal serve de

alimento para outro (predador), o tecido da presa, impregnado com asubstncia, incorporado ao tecido do predador. Como em geral, este animal


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predador se alimenta de vrias presas, ele tender a acumular em seu tecido

corporal maior quantidade da substncia.

Efeito txico uma alterao biolgica num indivduo ou numa

populao relacionada com uma exposio a um agente txico.

Efeito txico agudo o que ocorre ou se desenvolve rapidamente,

em at 24 horas, aps uma nica, ou mltiplas, administraes de um agente

qumico.

Efeito txico crnico o que decorre de uma exposio repetida

durante um longo perodo de tempo, geralmente com baixas concentraes.

Pode ser por acumulao ou somatria dos efeitos produzidos. Efeito txico

local o que ocorre no stio do primeiro contato entre o organismo e o

agente qumico.

Efeito txico sistmico o que requer absoro e distribuio do

agente qumico para um stio distante da sua via de penetrao, onde

produzir o efeito nocivo.

Efeitos txicos podem ser reversveis ou irreversveis,dependendo

da dose, tempo e frequncia da exposio, e tambm da capacidade de

regenerao do tecido ou do sistema afetado.

Biomarcadorou indicador biolgico pode ser o prprio xenobitico,

seus produtos de transformao ou alguma alterao bioqumica ou

fisiolgica precoce determinada em fluidos biolgicos, ar exalado ou tecidos

de indivduos expostos.

Os biomarcadores de exposioindicam a exposio do organismo

a uma substncia qumica. Eles no refletem os efeitos adversos que este

xenobitico pode estar causando. Biomarcadores de exposio so usados

extensivamente na vigilncia sade de trabalhadores expostos a agentes

txicos. De acordo com a meia-vida biolgica dos biomarcadores, eles

refletem diferentes tempos de exposio, perodo recente, alguns dias, ou um

longo perodo de tempo.

Os biomarcadores de efeitoso parmetros biolgicos que refletem

a interao do xenobitico com os receptores biolgicos alvo. Podem indicarefeitos txicos no organismo por meio das alteraes bioqumicas,


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fisiolgicas ou comportamentais mensurveis. Os biomarcadores de

suscetibilidadepodem refletir fatores genticos ou adquiridos preexistentes

e independentes da exposio, que influenciam na resposta do organismo a

uma determinada exposio. Eles permitem identificar na populao os

indivduos que apresentam maior risco em determinado tipo de exposio.

So predominantemente genticos, embora vrios fatores - idade, dieta,

estado de sade, uso de medicamentos, exposio concomitante a outros

toxicantes e diferenas genticas - possam alterar a suscetibilidade

individual.

Devido sua relevncia para a toxicologia, os biomarcadores sero

novamente discutidos durante esta Unidade.

2.2 Biodisponib ilidade e Especiao Qumica

No processo de intoxicao, a primeira etapa a incorporao da

substncia txica pelos organismos e a sua distribuio interna at atingir

o(s) rgo(s) alvo(s), onde ocorrero os efeitos txicos. Para estudar este

processo essencial que entendamos o conceito de Biodisponibilidade. Na

prtica, na maioria das vezes, apenas uma frao das substncias txicas

presentes no ambiente estar biodisponvel para os organismos expostos, ou

seja, apenas esta frao poder ser incorporada pelos organismos e,

eventualmente, causar efeitos txicos. Portanto, para determinarmos o risco

que uma determinada substncia apresenta para um dado organismo

necessrio que determinemos qual a sua biodisponibilidade nas condiesde exposio consideradas.

A biodisponiblidade especfica para cada substncia e depende das

condies de exposio analisadas, por isso, no se podem fazer

extrapolaes, a priori. Entretanto, a biodisponibilidade de uma substncia se

d basicamente em funo das formas qumicas ou espcies qumicasem

que esta substncia est presente no ambiente. Cada espcie qumica de

uma dada substncia possui propriedades qumicas e fsicas especficas (ex.:o metilmercrio, o sulfeto de mercrio e o mercrio metlico possuem


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solubilidades em gua, presso de vapor e lipossolubilidade muito distintas),

que por sua vez determinam seu transporte e ciclagem no ambiente, bem

como, seu metabolismo e biodegradao. Assim, no basta determinarmos a

concentrao total de uma substncia em um meio para conhecer o seu

risco, porque suas biodisponibilidade e toxicidade sero definidas pela sua

especiao qumica no meio. Esta distribuio de uma substncia em

diferentes espcies qumicas no meio influenciada pelas condies

ambientais, assim como pela estabilidade destas espcies e cintica de

converso entre elas (Ure, 1995; Caroli, 1996).

Na verdade, a ideia conceitual de especiao qumica bastante

antiga. H muito se sabe que a ingesto moderada de solues aquosas de

etanol (C2H5OH), de bicarbonato (NaHCO3

Existem diferentes definies de especiao qumica na literatura (Ure,

1995):

) ou de cianeto (NaCN), mesmo

contendo o mesmo teor total de carbono, causar efeitos completamente

diversos sobre o organismo humano, ou seja, o primeiro pode levar a um

estado de euforia, o segundo pode resolver um problema de azia e o terceiro

levar morte.

O processo de identificao e quantificao de diferentes espcies,

formas ou fases de uma substncia;

A descrio das quantidades e dos tipos destas espcies, formas ou

fases presentes;

O processo que gera uma evidncia atmica ou molecular de um

analito (definio).

De acordo com a Unio Internacional de Qumica Pura e Aplicada

(IUPAC) somente o termo anlise da especiao qumicacaracteriza uma

determinao quantitativa e, portanto, deve ser sempre utilizado. Podemos,

ento, dizer que a anlise da especiao de uma substncia se refere

determinao do estado de oxidao, da concentrao e da composio de

cada uma das suas espcies qumicas presentes em uma dada amostra

(Lobinski, 1994).


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Resumindo: especiao qumica pode ser definida como a

distribuio de uma substncia em diferentes compostos (espcies) qumicos

presentes no meio. Cada espcie qumica possui caractersticas qumicas e

fsicas prprias que determinam sua mobilidade, reatividade e ciclagem no

meio, o que por sua vez define sua toxicidade e risco.

3. Classificao dos agentes txicos

Os agentes txicos podem ser classificados de diversas formas, sendo

as principais descritas a seguir.

3.1 Estrutura qumica

Classifica os agentes txicos quanto s famlias dessas substncias:

metais, hidrocarbonetos alifticos, halogneos, produtos alcalinos, dentre

outros.

3.2 Estado fsico

Esta forma de classificao dos agentes est relacionada com o

estado fsico da matria: slidos, lquidos, gases, vapores e partculas

(aerodispersis).

3.3 rgo alvo

Nesta forma de classificao, separamos os agentes txicos quanto ao

tipo de ao txica e aos rgos onde atuam: hepatotxico, nefrotxico,

neurotxico.

3.4 Uso

Classifica o agente txico a partir de sua utilizao no ambiente. Ex.:

agrotxico, solvente, aditivo alimentar.


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3.5 Mecanismo de toxic idade

Os agentes txicos quando absorvidos atuam em diversos rgosalvo. Esta classificao separa as substncias de acordo com o seu

mecanismo de toxicidade no organismo em nvel celular. Ex: disrruptor

endcrino (substncias naturais ou qumicas introduzidas no meio ambiente,

que podem interferir com a sntese, secreo, transporte, ligao, ao ou

eliminao de hormnios do corpo); agente anticolinestersico (inibidores da

colinesterase, impedindo a ao desta enzima sobre a ACETILCOLINA,

levando a um acmulo de acetilcolina no organismo); metemoglobinizante(substncia capaz de induzir a oxidao do ferro da hemoglobina, a qual

resulta em um pigmento chamado metemoglobina, que incapaz de

transportar oxignio); adrenrgico (atua no receptor da adrenalina ou tem

atividade semelhante adrenalina).

3.6 Potencial txico

Classificao que se relaciona com o potencial inerente de cada

agente em produzir danos a organismos. Pode ser classificado em seis

nveis: extremamente txico, altamente txico, moderadamente txico,

ligeiramente txico, praticamente no txico e relativamente atxico.

4. Fases da Intoxicao

Como j estudado, a intoxicao um conjunto de efeitos nocivos,

representada pelos sinais e sintomas que revelam o desequilbrio orgnico

produzido pela interao do agente txico com o organismo.

Este efeito txico s ser produzido se a interao com o receptor

biolgico ocorrer em dose e tempo suficientes para quebrar a homeostasia do

organismo. Existem, a priori, uma srie de processos metablicos envolvidos

que vo desde o contato do agente txico com o organismo, at o surgimento


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de sinais e sintomas. A intoxicao pode, portanto, ser dividida em quatro

fases distintas, descritas a seguir.

4.1 Fase de Exposio

Exposio o contato entre o agente txico e o organismo. A

intensidade da exposio depende de alguns fatores, tais como:

4.1.1 Via ou local de exposioOs agentes txicos podem ser introduzidos no organismo por meio das

vias oral (ingesto), drmica (contato com a pele) e/ou respiratria (inalao).

A depender da via de introduo, o agente txico poder ter maior ou

menor biodisponibilidade e, consequentemente, efeitos mais os menos

intensos.

Exemplo: os inseticidas piretroides, agrotxicos usados na agricultura,

na pecuria e em controle de vetores, so prontamente absorvidos por viaoral e em quantidade menos expressiva por via drmica. No ser humano, a

biodisponibilidade cutnea destes compostos de 1%, enquanto que na

absoro gstrica chega a 36% (Alonzo e Corra, 2008).

4.1.2 Durao e frequncia da exposio

A durao e a frequncia de uma exposio so importantes na

determinao do efeito txico, assim como na intensidade deste. Em estudos

experimentais em animais, a exposio pode ser classificada, quanto

durao em:

- exposio aguda: exposio nica ou mltipla que ocorra em um

perodo mximo de 24 horas;

- exposio subaguda: exposio repetida a uma substncia por 1 ms

ou menos.


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- exposio subcrnica: exposio repetida a uma substncia por 1 a 3

meses.

- exposio crnica: exposio repetida a uma substncia por mais do

que 3 meses.

Nas situaes de exposio humana, a frequncia e a durao da

exposio, ocupacional ou ambiental, so um pouco mais difceis de serem

estabelecidas. Portanto, considera-se da seguinte forma:

- exposio aguda: exposio nica ou mltipla que ocorra em um

perodo mximo de 24 horas;

- exposio subcrnica: exposio repetida a uma substncia durante

vrias semanas ou meses;

- exposio crnica: exposio repetida por muitos meses ou anos, ou

por toda a vida (Eaton & Klaassen, 2001).

Estes e outros fatores, como as propriedades fsico-qumicas das

substncias e tambm a suscetibilidade individual, determinam a

disponibilidade qumica do xenobitico, ou seja, a frao do mesmo que se

encontrar disponvel para a absoro pelo organismo exposto (Oga &

Siqueira, 2008).

4.2 Fase Toxicoc intica

Aps a exposio, o agente txico penetra no organismo por meio das

vias de exposio e sua ao iniciada. Esta fase importante, pois

determina o quanto da substncia em questo ficar disponvel para reagircom o receptor biolgico exercendo sua ao txica e pode ser dividida em

absoro, distribuio, biotransformao e excreo.

4.2.1 Absoro

Absoro a passagem do toxicante do local de contato para a

circulao sangunea. Este transporte se d atravs das membranas

celulares e, a depender da via de exposio, o agente txico pode estar


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inicialmente localizado no estmago, nas vias respiratrias, no intestino ou na

derme. Outras vias menos comuns seriam a intramuscular, intravenosa e

subcutnea, que constituem meios de administrao de agentes

medicamentosos (Oga, Farsky & Marcourakis, 2008).

Alguns fatores influenciam o transporte atravs da membrana. E esses

fatores podem ser da prpria clula ou do agente txico em questo, o que

facilita ou impede a passagem do agente para o meio intracelular.

Por exemplo, substncias lipossolveis atravessam mais facilmente as

barreiras celulares devido estrutura da membrana celular, que tambm

lipossolvel. Essa passagem de meio extra para intracelular se d por difuso

passiva. As substncias mais hidrossolveis tero maior dificuldade em

atravessar as barreiras celulares e dependero de transportes ativos para

atravess-las.

A absoro pode ser observada de diversas formas, mas os trs tipos

mais importantes so:

Absoro oral O agente txico pode ser absorvido a partir da boca

at o reto, porm, poucas so as substncias absorvidas na mucosa oral, at

pelo pouco contato entre elas. O agente txico, ao passar pela boca ser

absorvido pela mucosa gstrica ou intestinal, a depender de suas

propriedades fsico-qumicas. Outros fatores influenciam na absoro pelo

trato gastrointestinal, como por exemplo: o contedo estomacal (o estmago

vazio propicia maior contato do agente com a mucosa gstrica); as secrees

gastrintestinais que variam de acordo com a concentrao enzimtica,

acidez, a idade e o sexo do indivduo. A mobilidade intestinal elevada

diminuir o tempo de contato do agente com a mucosa, alterando a

absoro.

Absoro drmica A pele um rgo formado por mltiplas camadas

de tecidos, sendo a mais externa a epiderme, que contm uma camada

chamada estrato crneo, que a barreira limitante para absoro. A derme,

camada mais interna da pele, formada por tecido conjuntivo e no qual so

observados vasos sanguneos, folculos pilosos, glndulas sebceas esudorparas.


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A pele permevel a grande nmero de toxicantes lipossolveis,

slidos, gases ou lquidos. A absoro de substncias pela pele

influenciada por diversos fatores, como por exemplo:

- Superfcie corprea: pessoas com superfcies maiores podem ter

maior contato com as substncias. Homens possuem, em mdia, 1,77m2

- Volume total de gua no organismo: quanto maior volume de gua,

maior a hidratao da pele e, consequentemente, a absoro;

de

rea obtendo maior superfcie de contato com o xenobitico;

- Abraso da pele: feridas e leses facilitam a penetrao de

substncias txicas;

- Pilosidade: reas mais pilosas podem absorver de 3,5 a 13 vezes

mais do que em regies sem pelos;

- Volatilidade, grau de ionizao e tamanho molecular do agente

qumico;

- Tempo de contato do tecido cutneo com o agente qumico;

- Presena de solventes orgnicos na pele aumentam a absoro de

qualquer agente qumico devido a sua ao sobre o extrato crneo da

epiderme, removendo lpides e lipoprotenas desta regio.

Absoro pela via respiratria

Os gases e vapores so absorvidos pelas vias superiores atravs das

mucosas. Essa caracterstica est relacionada hidrossolubilidade da

substncia: agentes mais hidrossolveis tm maior tendncia reteno

nesta regio.

A via respiratria uma importante

entrada de agentes txicos para o organismo. Partculas slidas ou lquidas

suspensas no ar atmosfrico, bem como gases e vapores, percorrem um

caminho que se inicia nas vias areas superiores (fossas nasais, faringe,

laringe) e inferiores (traqueia, brnquios, alvolos), at alcanar a circulao

sangunea sistmica ou serem excretadas.

No caso de material particulado, suspenso no ar, o dimetro pode

influenciar o caminho percorrido nas vias areas: partculas menores que

1m podem chegar aos alvolos pulmonares atravs da inspirao, ondepodero ser absorvidas ou removidas. J partculas intermedirias (2 a 5


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m), geralmente, depositam-se na regio da traqueia e brnquios e partculas

maiores que 5m, em geral, ficam retidas na regio nasofarngea sendo mais

comumente removidas por processos mecnicos, como o espirro. Ou seja:

partculas com dimetros maiores penetram menos no trato pulmonar que

partculas menores. Alm disso, a diferena de densidade tambm interfere

na penetrao, j que partculas mais densas so menos absorvidas.

Nos alvolos pulmonares ocorrem duas fases importantes: a fase

gasosa formada pelo ar alveolar e a fase lquida representada pelo sangue. O

epitlio alveolar do pulmo e o endotlio capilar dos vasos sanguneos atuam

como uma dupla barreira. Uma vez no sangue, o agente txico pode ser

transportado de duas formas distintas: primeira, dissolvido no sangue, sem

reagir com ele, neste caso o sangue serve como veculo de transporte da

substncia; segunda, o txico reage quimicamente com o sangue gerando

outros produtos txicos.

Alm dos fatores j elencados, outros alteram a penetrao e reteno

destas partculas no trato pulmonar. So estes:

- Hidrossolubilidade: devido umidade, as partculas hidrossolveis

so retidas parcialmente pela mucosa nasal, no trato pulmonar superior;

- Condensao: partculas podem se condensar em um bloco de

partculas maior devido as suas propriedades fsico-qumicas, tempo de

reteno, dificultando a absoro alveolar;

- Temperatura: promove maior coliso entre as partculas e,

consequentemente, maior condensao e reteno pelo aumento do

movimento Browniano (movimento natural e ao acaso de partculas

pequenas);

- Coeficiente de partio sangue/ar: relao de solubilidade dos gases

nos dois meios, ar e sangue. Que constante para cada gs. Trata-se de um

equilbrio dinmico entre as molculas de um gs contidas no ar inspirado e

as dissolvidas no sangue. Para as substncias pouco solveis no sangue, ou

seja, que tm menor capacidade de serem dissolvidas no sangue e assim

distribudas para os tecidos, este equilbrio estabelecido rapidamente. Para


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as substncias muito solveis, ele estabelecido lentamente, pois elas so

rapidamente dissolvidas e distribudas para o organismo.

4.2.2 Distribuio

Ao penetrar na corrente sangunea por absoro ou administrao

direta, o agente txico est disponvel para chegar a qualquer regio do

organismo. A distribuio ocorre rapidamente e a velocidade depende do

fluxo sanguneo e da facilidade com que o agente penetra nas clulas do

tecido (permeabilidade celular). Assim, o xenobitico atingir seu rgo alvo

onde se ligar e exercer sua funo txica.

A distribuio do agente txico ocorre de acordo com a afinidade

destes pelos tecidos, alm de sofrer influncia de outros fatores, como a

ligao com protenas plasmticas, diferenas de pH, entre outros. As

protenas presentes no sangue (ex.: albumina) podem se ligar aos agentes

txicos, complexando-os e temporariamente os tornando inativos, ou seja,

incapazes de atravessar as membranas e exercer seu efeito txico. Somente

a poro no complexada exercer seu efeito txico livremente. Assim,

qualquer circunstncia que aumente o grau de ligao proteica tende afetar a

distribuio e, consequentemente, os efeitos do agente txico no organismo.

A distribuio de um xenobitico para tecidos que recebem grande

circulao de fluidos, como o corao, crebro e fgado mais rpida que

para os rgos menos irrigados, como os ossos, dentes e tecido adiposo. A

durao e a intensidade de um efeito txico iro variar de acordo com aconcentrao do xenobitico nos stios de ao, ou seja, nos rgos e

tecidos onde eles iro agir.

Vale ressaltar que cada membrana constitui uma barreira para a

passagem de substncias do sangue para os tecidos corporais. Merecem

destaque a barreira hematoenceflica (separa o compartimento sanguneo do

sistema nervoso central) e a barreira placentria (que protege o feto em

mulheres gestantes). Estas membranas so menos permeveis a passagemde agentes txicos. Essas barreiras tm funo de grande importncia para a


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manuteno da vida, pois protegem o crebro e nutrem o feto,

respectivamente. Ambas apresentam estruturas diferenciadas que lhes

conferem uma capacidade maior na seletividade das substncias que

penetram nos tecidos.

Entretanto, alguns xenobiticos conseguem ultrapassar tais barreiras e

exercem sua ao txica. o caso do monxido de carbono, chumbo,

metilmercrio, etanol e dos hidrocarbonetos aromticos policclicos (PAHs)

que podem atravessar a barreira placentria. O metilmercrio, ligado

cistena, tambm penetra atravs da barreira hematoenceflica.

4.2.3 Biotransformao

Uma vez absorvidas, as substncias devem ser posteriormente

excretadas, de forma inalterada ou modificadas quimicamente. De acordo

com as suas propriedades fsico-qumicas, as substncias tero maior ou

menor facilidade para excreo. Em geral, na urina e nas fezes so

encontrados metablitos polares e hidrossolveis. Substncias lipoflicas tm

menor facilidade de excreo porque tm maior potencial de reabsoro por

atravessarem facilmente as membranas celulares. As substncias hidroflicas

tm menor facilidade de absoro, porm, so mais bem excretadas pelo

organismo, principalmente por via renal. O organismo realiza uma srie de

reaes qumicas, geralmente catalisadas por enzimas, para transformar as

substncias pouco polares e lipossolveis em substncias mais polares e

hidrossolveis, a fim de facilitar a sua excreo.Biotransformao toda alterao que ocorre na estrutura qumica da

substncia no organismo, em geral para tornar um xenobitico mais

facilmente excretado. Podemos dividir a biotransformao em duas fases

distintas, a fase pr-sinttica, ou fase I, na qual ocorrem reaes de

Oxidao, Reduo e Hidrlise; e uma fase sinttica, ou fase II, na qual

ocorrem reaes de Conjugao, Glicuronidao, Sulfatao, Metilao e

Acetilao.


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Como o fgado recebe todo o sangue que perfunde o trato

gastrintestinal (parte abdominal), pncreas e bao, entra em contato com a

maior parte dos nutrientes e xenobiticos absorvidos no intestino (via oral)

antes de serem distribudos. O tecido heptico o que tem a maior

concentrao das enzimas de biotransformao, embora elas sejam

amplamente distribudas pelo organismo, podendo ser encontradas nos

pulmes, rins, glndulas adrenais, pele e mucosa gastrintestinal.

As reaes da fase I conferem polaridade aos xenobiticos atravs da

insero de grupamentos hidroxila, amina, carboxila ou sulfidrila, resultando

em aumento na hidrofilicidade. Podem ser formados metablitos mais txicos

que os compostos originais, sendo este processo chamado de bioativao.

O sistema enzimtico principal na fase I o chamado Citocromo P450.

Este sistema enzimtico tem atuao fundamental nas reaes de oxidao,

catalisando tambm algumas reaes de reduo. Este sistema

influenciado por uma srie de substncias, que podem induzir ou inibir a sua

atividade, alterando a biotransformao de determinados compostos.

As reaes da fase II se caracterizam por incorporarem cofatores

endgenos s molculas provenientes das reaes de fase I. As enzimas que

catalisam as reaes da fase II so as sintetases, responsveis pela sntese

de cofatores, e as transferases, responsveis pela transferncia dos

mesmos.

A maioria dos compostos passa primeiro pelas enzimas da fase I e

depois pelas enzimas da fase II, durante o processo de biotransformao,

porm, existem excees. A morfina, a herona e a codena sofrem

conjugao direta com o cido glicurnico.

Alguns fatores influenciam a biotransformao dos agentes txicos.

Eles podem ser classificados como internos, quando relacionados ao prprio

sistema biolgico, ou externos, quando relacionados s prprias substncias,

vias de exposio ou do meio ambiente. Entre os fatores internos podem ser

citados: espcie e raa, fatores genticos, gnero, idade, estado nutricional e

estado patolgico. Entre os fatores externos esto algumas substncias que


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interferem nos sistemas enzimticos de biotransformao, como indutores ou

inibidores enzimticos.

De acordo com a espcie e a raa existem variaes quantitativas e

qualitativas no processo de biotransformao dos xenobiticos, dependendo

da presena ou ausncia de enzimas e da concentrao de cada enzima. Da

mesma forma, fatores genticos contribuem para a variao entre indivduos

quanto capacidade metabolizadora de agentes qumicos. Em relao ao

gnero, observa-se em ratos machos um teor de citocromo P-450, em mdia,

40% maior do que nas fmeas, o que confere aos machos maiores

capacidade de biotransformar substncias lipoflicas. Esta diferena parece

estar associada ao anablica dos hormnios sexuais masculinos, nesta

espcie. Na espcie humana no observada diferena acentuada na

capacidade de biotransformar xenobiticos, no entanto, o uso de

anticoncepcionais hormonais pelas mulheres pode determinar alguma

alterao na capacidade de biotransformao de algumas substncias.

Fetos e recm-nascidos so mais susceptveis ao txica de

xenobiticos porque tm nenhuma ou mnima capacidade bioqumica de

transform-los, j que as atividades do sistema P-450 so quantitativa e

qualitativamente reduzidas. O mesmo acontece em pessoas idosas, nas

quais ocorre queda na intensidade da biotransformao, alm da reduo na

capacidade de excreo renal, potencializando a toxicidade dos compostos.

A desnutrio pode levar reduo da atividade enzimtica devido

diminuio das protenas e de outros elementos nutricionais como ferro,

clcio, cobre, zinco magnsio, vitaminas do complexo B, tocoferol e cido

ascrbico que participam da composio e manuteno da integridade do

sistema oxidase de funo mista (citocromo P-450).

As doenas hepticas como cirrose, ictercia obstrutiva, hepatite e

carcinomas comprometem a capacidade do fgado de biotransformar os

xenobiticos. Diminuio do fluxo sanguneo heptico secundria a outras

doenas como insuficincia cardaca, por exemplo, tambm compromete a

biotransformao de xenobiticos e sua consequente depurao.


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Os fatores externos so substncias que atuam como indutores ou

inibidores enzimticos nos sistemas de biotransformao. A atividade

enzimtica do sistema P-450 pode ser estimulada por hormnios esteroidais,

inseticidas clorados, barbitricos, hidrocarbonetos aromticos policclicos,

entre outros. Ela tambm pode ser inibida, juntamente com a atividade de

outras enzimas como as colinesterases e a monoaminooxidase (MAO) por

outras substncias, causando acmulo de seus substratos no organismo. No

caso dos frmacos, este acmulo pode ocasionar efeitos teraputicos, e

efeitos adversos, mais acentuados.

A biotransformao dos agentes txicos de grande importncia para

as anlises toxicolgicas. A forma mais comum de encontrarmos um agente

no organismo como um produto biotransformado. Se conhecermos com

profundidade os processos de biotransformao da substncia, saberemos o

que procurar nos exames laboratoriais solicitados, qual tipo de amostra

procurar, deixando o processo mais fcil e prtico.

4.2.4 Excreo

Excreo o processo de eliminao de uma substncia do

organismo. Vrios fatores influenciam na velocidade e via de excreo, veja-

os abaixo:

1) A via de exposio influi na velocidade de absoro, de

biotransformao e, tambm, na excreo;

2) A afinidade por elementos do sangue e outros tecidos pois,geralmente, o agente txico na sua forma livre est disponvel eliminao;

3) A maior facilidade de biotransformao, com o aumento da

polaridade, maior hidrossolubilidade e maior excreo urinria;

4) A frequncia respiratria em se tratando de excreo pulmonar,

uma vez que, com o aumento desta, as trocas gasosas ocorrero mais

rapidamente;


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5) A integridade da funo renal uma vez que, sendo esta a principal

via de excreo dos xenobiticos, quaisquer disfuno destes rgos

interferir na velocidade e proporo da excreo.

Basicamente, existem trs vias principais de excreo, mas outras

tambm sero mencionadas.

- Excreo Urinria

Sabe-se que a capacidade de um rgo em realizar uma determinada

funo est intimamente relacionada com sua anatomia e que os rins

possuem um desenvolvimento anatmico voltado para a excreo de

substncias qumicas. Existem trs mecanismos principais responsveis pela

formao da urina e excreo de substncias: filtrao glomerular, difuso

tubular passiva e secreo tubular.


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Os glomrulos renais filtram cerca de 20% do fluxo cardaco (os rins

recebem 25% deste fluxo) e apresentam poros bastante largos (cerca de 40

A enquanto o de outros tecidos medem cerca de 4 A). Assim, os glomrulos

filtram substncias lipossolveis ou hidrossolveis, cidas ou bsicas, desde

que tenham peso molecular menor do que 60.000. Os xenobiticos ligados a

protenas no so filtrados devido ao tamanho do seu complexo,

permanecendo mais tempo no organismo.

Aps a filtrao as partculas hidrossolveis so excretadas com a

urina, enquanto as lipossolveis so reabsorvidas pelo tbulo proximal,

caindo novamente na circulao sistmica. Quanto mais hidrossolveis forem

as substncias mais excretadas elas sero na urina, que formada em sua

maior parte de gua. O pH da urina, entre outros fatores, tem grande

influncia na excreo de substncias. De modo geral, as substncias de

carter alcalino so eliminadas na urina cida e as substncias cidas na

urina alcalina, pois nestas condies (elevao do pH da urina) as

substncias se ionizaro, tornando-se mais hidrossolveis e facilitando a sua

excreo.

Outro processo de excreo renal a difuso tubular passiva.

Substncias lipossolveis, cidas ou bsicas, que estejam presentes nos

capilares que circundam os tbulos renais, podem atravessar a membrana

por difuso passiva e carem no lmem tubular. Dependendo do seu pKa e

do pH do meio, elas podem, ou no, se ionizarem e, consequentemente,

serem excretadas ou reabsorvidas.

O terceiro processo de excreo renal a secreo tubular ativa.

Existem dois processos de secreo tubular renal, um para substncias

cidas e outro para as bsicas estando estes sistemas localizados,

provavelmente, no tbulo proximal. A secreo tubular tem as caractersticas

do transporte ativo, ou seja, exige um carregador qumico, gasta energia,

um mecanismo competitivo e pode ocorrer contra um gradiente de

concentrao. Algumas substncias endgenas, tais como o cido rico, so

excretadas por este mecanismo e a presena de xenobiticos excretadosativamente, pode interferir com a eliminao de substratos endgenos. A


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Penicilina um exemplo de xenobitico secretado ativamente pelos tbulos.

O uso de Probenecid (frmaco excretado pelo mesmo sistema) evita que este

antibitico seja secretado muito rapidamente do organismo. Geralmente, o

que ocorre no organismo uma combinao dos trs processos de excreo

renal, para permitir uma maior eficcia na eliminao dos xenobiticos.

- Excreo fecal

Os xenobiticos encontrados nas fezes correspondem frao

ingerida e no absorvida, ou ento, aos xenobiticos que sofreram secreo

salivar, biliar ou gstrica. As partculas que penetram pelo trato pulmonar

podem ser eliminadas pela expectorao no trato gastrintestinal (TGI) e, se

no forem reabsorvidas, sero, tambm, excretadas pelas fezes.

Dentre as secrees orgnicas, a mais significativa para a excreo

de xenobiticos a biliar. O fgado tem uma posio vantajosa na remoo

de substncias exgenas do sangue, principalmente daquelas absorvidas

pelo trato gastrintestinal. Isto porque, o sangue proveniente do TGI, atravs

da circulao porta, passa inicialmente pelo fgado, e somente depois entra

na circulao sistmica. No fgado, parte do xenobitico pode ser

biotransformado e os metablitos ou mesmo o produto inalterado podem ser

secretados pela bile no intestino.

Existem, sabidamente, trs sistemas de transporte ativo para a

secreo de substncias orgnicas na bile, a saber, para substncias cidas,

bsicas e neutras. quase certa a existncia de outro sistema para os

metais. Uma vez secretado no intestino, os xenobiticos podem sofrer

reabsoro ou excreo pelas fezes.

- Excreo pelo ar expirado

Gases e vapores inalados ou produzidos no organismo so

parcialmente eliminados pelo ar expirado. O processo envolvido a difuso

pelas membranas que, para substncias que no se ligam quimicamente ao

sangue, depender da solubilidade no sangue e da presso de vapor. Estes

xenobiticos so eliminados em velocidade inversamente proporcional reteno no sangue, assim, gases e vapores pouco solveis no sangue so


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rapidamente eliminados, enquanto aqueles muito solveis no sangue so

lentamente excretados pelo ar expirado. Em relao presso de vapor, os

lquidos mais volteis sero, quase exclusivamente, excretados pelo ar

expirado.

- Excrees por outras vias

A eliminao por meio da excreo sudorpara j conhecida h

alguns anos. Desde 1911 sabe-se que substncias tais como iodo, bromo,

cido benzoico, cido saliclico, chumbo, arsnio, lcool etc., so excretadas

pelo suor. O processo parece ser o de difuso passiva e podem ocorrer

dermatites em indivduos suscetveis, especialmente quando se promove a

sudorese para aumentar a excreo pela pele.

A excreo salivar significativa para alguns xenobiticos. Os

lipossolveis podem atingir a saliva por difuso passiva e os no

lipossolveis podem ser eliminados na saliva, em velocidade proporcional ao

seu peso molecular, atravs de filtrao. A saliva tem sido material biolgico

importante para a deteco de drogas de abuso, como etanol, cocana e

anfetaminas, j que a coleta deste material menos invasiva que o sangue e

apresenta menor probabilidade de adulterao que a urina. As substncias

excretadas pela saliva podem ser reabsorvidas no TGI ou eliminadas pelas

fezes.

A excreo de xenobiticos no leite tem grande interesse pelo

consumo exclusivo por recm-nascidos, um grupo etrio particularmente

vulnervel a ao txica dos xenobiticos. Geralmente, as substncias

apolares sofrem difuso passiva do sangue para o leite e como esta secreo

mais cida do que o sangue (ela tem pH = 6,5), os compostos bsicos

tendem a se concentrarem mais a. J os compostos cidos tm uma

concentrao lctea menor que a sangunea. Vrias substncias so,

sabidamente, eliminadas pelo leite: DDT, PCB (difenil policlorados), chumbo,

mercrio, arsnio, morfina, lcool etc.


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4.2.5 Acumulao

O tecido sseo e o adiposo armazenam agentes txicos e funcionamcomo reservatrios destas substncias txicas.

Tecido adiposo - Como a lipossolubilidade uma caracterstica

fundamental para o transporte por membranas e o tecido adiposo tem

caracterstica de apolaridade, os agentes txicos lipossolveis tendem a se

concentrar no tecido adiposo. Essa acumulao se d por dissoluo do

agente no tecido diminuindo a concentrao deste agente no plasma

disponvel para entrar em contato com o stio de ao.Tecido sseo- Chumbo, Flor, Estrncio so algumas das substncias

que podem ser armazenadas neste tecido relativamente inerte. Esse

fenmeno essencialmente qumico, por intermdio do contato entre a

superfcie ssea (matriz orgnica) e o fluido extracelular. O osso formado

por uma matriz orgnica e uma matriz inorgnica constituda por

hidroxiapatita [3Ca3(PO4)Ca(OH)2]. Dependendo do seu tamanho molecular

e carga eltrica, o agente qumico penetra os cristais de hidroxiapatita

retirando um dos componentes da estrutura e entrando na constituio da

mesma. Por exemplo, em contaminaes por Flor (F-

), este on facilmente

alocado na hidroxila (OH) formando fluorapatita; Chumbo e Estrncio entram

no lugar do Ca. O Fluor causa fluorose ssea ou dentinria (se presente em

excesso no esmalte dentrio) e o Estrncio radioativo causa osteosarcoma. A

remoo destes agentes pode ser feita por dissoluo da hidroxiapatita por

mecanismos celulares prprios do organismo, como a ao de osteoclastos,

ou pelo aumento da atividade osteoltica provocada por substncias

qumicas, enzimas etc. O paratormnio, hormnio da paratireoide tem ao

descalcificante. Disfunes da excreo deste hormnio em pacientes

contaminados podem aumentar a concentrao plasmtica de agentes

txicos.


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4.3 Fase Toxicodinmica

Nesta fase observamos a ao do agente txico (AT) no organismo.Os agentes interagem com os receptores biolgicos no stio de ao levando

ao efeito txico. Portanto, a toxicodinmica trata das vrias formas de

interao entre os agentes txicos e os receptores das clulas e que vo

determinar o mecanismo de ao txica. No necessariamente o rgo onde

se efetua a interao ser o rgo que sofrer o dano, e tambm no

significa que uma grande concentrao do agente em um determinado rgo

causar a ao txica. Geralmente, os AT se concentram no fgado e nos rins(locais de eliminao) e no tecido adiposo (local de armazenamento), sem

que haja uma ao ou efeito txico detectvel. Quando se considera a

complexidade dos sistemas biolgicos (do ponto de vista qumico e

biolgico), pode-se imaginar o elevado nmero de mecanismos de ao

existentes para os agentes txicos.

4.4 Fase Clnica

a fase em que ocorrem os sinais e sintomas decorrentes do efeito

txico do xenobitico sobre o organismo. diagnosticado como um quadro

de intoxicao, ou seja, o conjunto de sinais e sintomas que demonstra o

desequilbrio orgnico promovido pela ao de uma substncia txica. A

intoxicao pode ser classificada quanto durao da exposio e quanto

intensidade dos efeitos.

Quanto durao da exposio, a intoxicao pode ser classificada

como AGUDA, SUBAGUDA ou CRNICA, como j visto anteriormente.

A intoxicao aguda se caracteriza por exposies de curta durao,

absoro rpida do agente qumico, uma dose nica ou vrias doses, em um

perodo no maior que 24 horas, com os efeitos aparecendo, em geral,

rapidamente, e a morte ou a cura so o resultado imediato. Na intoxicao

crnica os efeitos se manifestam porque o agente txico se acumula no

organismo, ou seja, a quantidade absorvida maior que a eliminada, ou


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porque os efeitos produzidos pelas exposies repetidas se somam sem

acumulao do agente txico.

Quanto intensidade dos efeitos, a intoxicao pode ser classificada

como letal, grave, moderada ou leve, de acordo com a intensidade dos sinais

e sintomas clnicos observados e o risco de bito.

O diagnstico da intoxicao feito com avaliao clnica e anlises

toxicolgicas. Abaixo apresentada uma sntese dos efeitos nocivos sobre

os diversos sistemas do organismo que podem ser decorrentes do processo

de intoxicao por xenobiticos.

Sistema respiratrio: dano nas clulas do trato respiratrio; enfisema;

irritao; constrico dos brnquios; dispneia; alergia.

Pele: vermelhido; edema (inchao); coceira; alergia.

Fgado: acumulao excessiva de lipdeos; necrose; colestase.

Rim: efeitos sobre os tbulos renais; morte das clulas; alterao da

funo renal.

Sistema nervoso: falta de oxignio no crebro; perda de mielina;

efeitos nos neurnios perifricos.

Sistema reprodutivo: reduo na produo de esperma; reduo da

fertilidade; toxicidade reprodutiva.

5. Interao entre Substncias

Quando uma substncia altera o efeito de outra, dizemos que ocorreu

uma interao entre elas. Esta interao pode ocorrer nas fases de

exposio, toxicocintica e toxicodinmica. Destas interaes ocorrem

diversos efeitos.

5.1 Efeito aditivo

Quando dois ou mais agentes txicos interagem e produzem um efeito

quantitativamente igual soma dos efeitos individuais de cada substncia.


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5.2. Efeito sinrgico

O sinergismo observado quando os efeitos causados por dois oumais agentes txicos so maiores que a soma dos seus efeitos.

5.3. Potenciao

A potenciao caracterizada quando os efeitos de um composto so

aumentados por atuar junto com um agente no txico.

5.4. Antagonismo

o inverso da adio, determinado quando uma substncia interfere

com outra diminuindo os efeitos finais, tornando-os menos intensos do que

quando ocorrem em separado.

5.4.1. Antagonismo qumico

O antagonismo qumico ou neutralizao ocorre quando uma

substncia inativa a ao da outra por inteiro. Esta reao qumica aconteceentre os dois compostos, por exemplo, os agentes quelantes como EDTA que

sequestram metais do organismo, inativando-os.

5.4.2. Antagonismo funcional

O antagonismo funcional ocorre quanto uma substncia causa um

efeito diametralmente oposto no organismo. Os medicamentos da classe dos

barbitricos, por exemplo, diminuem a presso sangunea e a norepinefrina

atua aumentando a presso.

5.4.3. Antagonismo no competitivo, metablico ou

farmacocintico

Agentes que quando administrados atuam na movimentao (cintica)

do outro agente causador de efeitos txicos diminuindo sua concentrao nos

stios de ao e diminuindo sua permanncia no organismo. Por exemplo: o

bicarbonato de sdio estimula a secreo urinria dos barbitricos;


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5.4.4. Antagonismo competitivo, no metablico ou

farmacodinmicoConhecidos como bloqueadores, os dois frmacos competem pelo

receptor biolgico ou stio de ligao. Este conceito bastante utilizado no

tratamento de intoxicaes com a atropina e o naxolone, usados para o

tratamento de intoxicaes por organofosforados e opiceos,

respectivamente.

6. Testes de Toxic idadeA avaliao da toxicidade das substncias qumicas realizada,

geralmente, a partir de estudos com animais de laboratrio e levantamentos

epidemiolgicos e clnicos. O principal objetivo dos estudos de toxicidade

identificar a magnitude do dano sade produzido por essas substncias,

assim como, avaliar a relao entre o agente txico e o seu respectivo efeito.

Os estudos e testes de toxicidade no so realizados para provar que

uma substncia segura. Eles servem, fundamentalmente, para identificar osefeitos txicos que tal substncia possa produzir. Alguns desses testes so

padronizados e recomendados por agncias regulamentadoras, como a Food

and Drug Administration(FDA), a Environmental Protection Agency(EPA) e a

Organization for Economic Cooperation and Development (OECD),

responsveis pelo controle da comercializao de novos produtos qumicos

no mercado. De acordo com a durao e frequncia da dose administrada, os

estudos de avaliao de toxicidade podem ser agudos, subcrnicos ecrnicos. Nos estudos de toxicidade aguda, os animais recebem uma nica

dose, enquanto nos de toxicidade subcrnica e crnica podem receber doses

repetidas continuamente por vrias semanas e at por meses, ou por toda a

vida.

No Brasil, a Resoluo 1/78 do Conselho Nacional de Sade

estabelece cinco tipos de ensaios de toxicidade: aguda, subaguda, crnica,

teratognia e embriotoxicidade e estudos especiais. Este conjunto de testes

deve ser realizado para cada nova substncia a ser utilizada ou produzida em


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larga escala, geralmente acima de 1 tonelada/ano. De acordo com situaes

especficas podem-se definir quais os testes a serem realizados. Segundo

Barros e Davino (In Oga e cols, 2008) a lista de testes varia de pas a pas,

porm, em geral, inclui os seguintes itens: informaes preliminares,

toxicidade aguda, subcrnica (curta durao) e crnica, mutagnese e

carcinognese, reproduo e embriofetotoxicidade, toxicocintica, efeitos

locais sobre a pele e olhos, sensibilizao cutnea e ecotoxicidade.

6.1 Testes de Toxicidade Aguda

6.1.1 DL50

O ponto de partida para os estudos de avaliao de toxicidade o

estudo de toxicidade aguda. A Dose Letal (DL 50) a dose de uma

substncia qumica que provoca a morte de 50% de um grupo de animais da

mesma espcie, quando administrada pela mesma via. O estudo de

toxicidade aguda necessrio para a determinao da dose consideradaletal para os animais expostos e pode identificar o rgo-alvo para os estudos

de toxicidade crnica. As substncias que apresentam uma DL50 menor,

para uma determinada espcie animal, so mais txicas do que com uma

dose letal superior. Roedores, ratos e camundongos so as espcies animais

mais utilizadas nos estudos de toxicidade, pois podem ser facilmente

manuseadas e a um custo mais acessvel. Alm disso, essas espcies tm

uma expectativa de vida de dois a trs anos, facilitando assim, a observao

dos efeitos da exposio ao longo de sua vida, de forma relativamente

rpida.

6.1.2 CL50

A Concentrao Letal (CL 50) a concentrao atmosfrica de uma

substncia qumica que provoca a morte de 50% de um grupo de animais


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expostos, em um tempo definido. A CL50 refere-se inalao do agente

txico e a DL50 caracterizada pela administrao por outras vias.

6.1.3 Teste de dose nica

Este estudo caracterizado pela administrao ou exposio

substncia qumica numa dose nica (ou mltipla num espao de 24 horas),

na qual so observados os efeitos causados pelo agente txico.

6.2 Teste de Toxicidade subagudaO tempo de exposio deste estudo de dias at um ms. Determina

as alteraes ocorridas no organismo alvo neste perodo.

6.3 Teste de Toxicidade subcrnica

O tempo de exposio deste tipo de testes de 1 a 3 meses. So

usadas trs doses experimentais (mnima, intermediria e mxima) sendoque a dose mxima no deve produzir um ndice de letalidade acima de 10%

(para que no inviabilize as avaliaes histopatgicas e bioqumicas).

Os principais objetivos destes testes so:

- Determinar a dose na qual nenhum efeito observado No observed

effects level (NOEL): que significa a dose mxima na qual no se observa

efeito.

- Estudar mais efetivamente rgos alvos e determinar aqueles com

mais suscetibilidade.

- Prover dados sobre dosagens seletivas para estudos de toxicidade

crnica.

6.4 Teste de Toxic idade crnica

Este estudo semelhante ao subcrnico, porm, o perodo de

exposio maior do que trs meses ou por quase toda a vida do animal.


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Como no teste anterior, este tambm procura avaliar os efeitos txicos da

substncia de acordo com a via de exposio, ou de uso prescrito, caso seja

um frmaco.

O protocolo experimental compreende as observaes e alteraes

especificadas no estudo de toxicidade subcrnica, e outros parmetros

bioqumicos que permitem uma melhor avaliao de todos os rgos e

funes, principalmente funo renal e heptica.

Os principais objetivos deste estudo so:

- Verificar nveis mximos de dose das substncias que no produzem

efeitos discernveis de doena quando administrados durante a maior parte

da vida do animal;

- Verificar os efeitos txicos que no so resultantes dos estudos de

toxicidade subcrnica;

- Procurar determinar o mecanismo de ao txica das substncias

qumicas.

7. Testes de efeitos especficos

7.1 Mutagenicidade

Os efeitos mutagnicos das substncias qumicas podem ser

avaliados atravs de ensaios com micro-organismos e em organismossuperiores. Os ensaios com micro-organismos, realizados in vitro, so

indicados na triagem rotineira dos agentes txicos. Estes ensaios avaliam

basicamente o dano provocado ao DNA pela substncia qumica estudada ou

seu produto de biotransformao.

No estudo do potencial mutagnico de um composto, os ensaios com

animais de laboratrio oferecem grandes vantagens, especialmente a de

reproduzir as condies de exposio do homem. Nestes ensaios, as


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alteraes cromossmicas so identificadas na medula ssea do fmur de

ratos e camundongos expostos experimentalmente ao agente txico.

7.2 Teratogenicidade

A avaliao do efeito teratognico de um composto qumico, por meio

de mtodos experimentais em animais de laboratrio, executada de acordo

com um protocolo complexo envolvendo trs fases distintas.

A primeira fase tem por objetivo avaliar o potencial txico do

composto qumico sobre a fertilidade e o desempenho reprodutivo.

Compreende o tratamento dos animais, machos e fmeas, durante um

perodo de, no mnimo, 60 dias antes do acasalamento e, depois, das fmeas

durante a gestao e lactao. Ao meio termo da gravidez procede-se o

sacrifcio da metade dos animais do grupo experimental para a verificao da

existncia de anormalidades intrauterinas. Ao fim, so observados nmero,

sexo, peso corpreo e anormalidades externas em todos os filhotes.

Na segunda fase, as informaes so obtidas a partir da

administrao de doses dirias da substncia qumica na dieta de animais

fmeas grvidas no perodo da organognese. Neste estudo feita uma

avaliao minuciosa e detalhada da me e filhotes.

Os estudos da terceira fase avaliam os efeitos da substncia sobre o

desenvolvimento peri e ps natal. A administrao da substncia qumica

feita durante o perodo que compreende o ltimo tero da gestao at o

desmame. Neste estudo avaliado o desenvolvimento somtico, neuromotor,

sensorial e comportamento da prole.


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7.3 Carcinogenicidade

As evidncias primrias que podem apontar o potencial carcinognico

das substncias qumicas so de origem epidemiolgica ou experimental em

roedores. Nos estudos experimentais em roedores, esses efeitos devem ser

observados em pelo menos duas espcies de animais, com uma durao

mxima de 130 semanas em ratos, 120 semanas em camundongos e 130

semanas em hamsters.So utilizadas, no mnimo, duas doses da substncia.

A maior dose a dose mxima tolerada (DMT), definida como sendo aquela

que no provoca no animal uma perda de peso superior a 10% e no induz

mortalidade ou sinais clnicos de toxicidade. A menor dose corresponde

metade da DMT. Cada grupo experimental constitudo de, pelo menos, 50

animais. Todos os animais utilizados no experimento so submetidos

necropsia completa.

A avaliao final do risco de carcinogenicidade para o homem, alm

das evidncias primrias, obtida pela execuo de testes de curta durao(evidncias secundrias). Estes testes podem ser agrupados em trs

categorias gerais:

- Testes que detectam leso do DNA, incluindo o estudo da formao de

ligaes entre o DNA e os produtos ativos formados na biotransformao do

agente txico, quebra de fitas, induo de prfagos e reparo do DNA;

- Testes que evidenciam alteraes dos produtos gnicos ou das funescelulares;

- Testes que avaliam alteraes cromossmicas.

A evidncia de Carcinogenicidade considerada limitada nas seguintes

situaes:

- nmeros reduzidos de experimentos;


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- impropriedade de dose e vias de administrao;

- emprego de uma nica espcie animal;

- durao imprpria do experimento;

- nmero reduzido de animais;

- dificuldade em diferenciar as neoplasias malignas e benignas.

A evidncia inadequada indicada nas seguintes situaes:

- a no excluso do acaso nos estudos realizados;

- a existncia de vcios no delineamento experimental;

- a existncia de outros estudos que demonstrem a ausncia de

carcinogenicidade.


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8. Definio de Valores de Referncia para a exposio

humana a substncias qumicas

Extrapolao dos dados dos testes toxicolgicos.

8.1 NOEL, NOAEL e LOAEL

A partir dos testes de toxicidade, determinamos algumas referncias

de concentraes dos agentes administrados nas quais no so observados

efeitos ou efeitos adversos.

NOEL Observed Effect Level Maior dose do agente txicoadministrada na qual NO SE OBSERVA EFEITO ALGUM na cobaia;

NOAEL Observed Adverse Effect Level Maior dose do agente

txico administrada na qual NO SE OBSERVA EFEITO ADVERSO na

cobaia;

LOAEL Lowest Observed Adverse Effect Level Menor dose

administrada do agente txico na qual se observa EFEITO ADVERSO.


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- Uso do Fator de Incerteza (FI)

O Fator de Incerteza (FI) um valor, geralmente mltiplo de 10, pelo

qual o valor do NOAEL OU LOAEL dividido de acordo com as limitaes

existentes nos testes do qual so originados. Estas limitaes so, por

exemplo, extrapolao de dados de estudos obtidos com exposio no

crnica para exposio crnica, diferenas entre as espcies, variaes na

sensibilidade entre os indivduos da populao (quanto idade, ao grau de

nutrio, ao estado de sade etc.), quando utilizado um valor de LOAEL e

no de NOAEL. Como cada uma destas condies limitantes traz incertezas

para o clculo da Dose de Referncia para a exposio humana, o valor do

NOAEL OU LOAEL dividido por um valor mltiplo de 10 para cada um dos

fatores de incerteza existentes.

- Dose de Referncia

O valor do NOAEL utilizado como base para o clculo da dose de

referncia (DRf), pela aplicao de fatores de incerteza (FI) e fatores de

ponderao (FP). A dose de referncia pode ser definida como uma

estimativa de exposio diria de uma populao humana, incluindo os

indivduos mais sensveis, dose essa que, provavelmente, no apresenta

risco de produzir efeitos adversos durante toda a vida. A DRf expressa em

miligrama por quilograma de peso corpreo por dia (mg/Kg-dia), conforme a

equao:

DRf =

FI x FP

NOAEL

Na qual o fator de incerteza est explicado anteriormente e o Fator de

Ponderao um fator de incerteza adicional, maior do que zero e menor ou

igual a dez, cuja magnitude depende de um julgamento profissional de outras

incertezas cientficas do estudo, no tratadas como fatores de incerteza

propriamente ditos.

A dose de referncia no se aplica para efeitos cancergenos.


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- Ingesto Diria Aceitvel (IDA)

Um pouco diferente do clculo da dose de referncia, a dose de

Ingesto Diria Aceitvel calculada com os valores de NOEL e no de

NOAEL como naquele referencial. A IDA expressa em miligrama por

quilograma de peso corpreo por dia (mg/Kg-dia).

9. Uso de biomarcadores para avaliao de populaes

expostas

A Monitorizao biolgica corresponde medio e avaliao dos

agentes qumicos ou de seus produtos de biotransformao em tecidos,

secrees, excrees e ar exalado, ou alguma combinao destes, para

estimar a exposio ou risco sade, quando comparados com uma

referncia apropriada. Os indicadores que refletem essa medio so

denominados biomarcadores e so classificados em trs tipos:

a.Biomarcadores de exposio: substncias exgenas, ou seus metablitos,

ou o produto de uma interao entre um agente xenobitico e alguma clula

ou molcula-alvo que mensurado em um compartimento dentro do

organismo. Biomarcador de exposio (ou dose) a substncia no

organismo (p. ex., chumbo no sangue) ou um produto de sua metabolizao

(p. ex., fenol urinrio, metablito do benzeno). Indica apenas que houve

exposio substncia qumica e que esta foi absorvida.

O biomarcador de exposio estima a dose interna da substncia pela

sua concentrao em fluidos biolgicos como sangue, urina, ar exalado e

outros; ou de seus produtos de biotransformao, possibilitando a

quantificao da substncia quando sua toxicocintica conhecida. Refletem

a distribuio da substncia no organismo.

Dependendo da substncia qumica e do parmetro biolgicoanalisado, o termo dose interna pode abranger diferentes concepes. O


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biomarcador de dose interna pode refletir a quantidade absorvida

imediatamente antes da amostragem, como, por exemplo, a concentrao de

um solvente no ar alveolar ou no sangue durante a jornada de trabalho de

indivduos expostos; pode refletir a quantidade absorvida no dia anterior,

como por exemplo, a concentrao do solvente no ar alveolar ou no sangue

coletados 16 horas aps o fim da exposio; ou refletir a quantidade

absorvida durante meses de exposio, quando a substncia tem um tempo

de meia-vida longo, como, por exemplo, a concentrao de alguns metais no

sangue.

Por ltimo, como uma forma ideal, a dose interna pode representar a

dose verdadeira (ou efetiva), ou seja, a quantidade da substncia ligada ao

stio alvo ou biodisponvel para interagir. Estes indicadores podem ser viveis

quando o rgo crtico for acessvel (por exemplo, a hemoglobina, no caso da

exposio ao monxido de carbono) ou quando o agente txico interage com

constituintes do sangue de forma similar aos constituintes do rgo crtico

(por exemplo, alquilao da hemoglobina, refletindo a ligao com DNA notecido alvo). Neste caso, a dose interna pode ser o produto da interao entre

um xenobitico e alguma molcula crtica ou clula, como a medio dos

aductos covalentes formados com a substncia qumica e que podem ser

mensurados num compartimento dentro do organismo. No entanto, a maioria

dos indicadores biolgicos de dose interna reflete apenas a exposio, ou

seja, a quantidade absorvida do toxicante no organismo.

Alguns biomarcadores de dose interna, como benzeno no sangue, cido

hiprico na urina, 2,5 hexanodiona na urina, refletem apenas a exposio

recente ao benzeno, tolueno e n-hexano, respectivamente. Enquanto outros,

como chumbo e mercrio, aps a quelao, refletem a exposio mdia dos

ltimos meses, e o cdmio na urina reflete a exposio dos ltimos anos.

b.Biomarcadores de efeito: alterao bioqumica, fisiolgica, comportamental

ou outra dentro de um organismo que, dependendo da magnitude, pode serreconhecida como associada a um estabelecido ou possvel dficit da sade


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ou doena. So aqueles que revelam alteraes no organismo resultantes da

ao do agente qumico em qualquer tecido, rgo ou sistema. Biomarcador

de efeito demonstra uma ao da substncia sobre o organismo. Por

exemplo, ALA-U para o chumbo, que indica uma ao do Pb de inibio das

enzimas da cadeia de formao do heme no organismo humano. Outro

exemplo: dosagem da acetilcolinesterase para organofosforados. O aumento

da acetilcolinesterase resultante da ao txica dos organofosforados de

inibio da enzima acetilcolina.

Os biomarcadores de efeito refletem a interao do agente qumico

com os receptores biolgicos e so muito utilizados para confirmao de

diagnstico clnico. Um biomarcador de efeito considerado ideal aquele

identificado ainda em uma fase reversvel, quando no representa agravo

sade.

Alguns indicadores biolgicos de efeito podem ser especficos para um

determinado xenobitico ou seu metablito. Eles possibilitam a avaliao daao de uma substncia qumica no rgo alvo (ou stio crtico) a partir da

medida de uma alterao biolgica associada a esta ao. No entanto, esta

medida pode ter como limitao a dificuldade de acesso a certos tecidos do

organismo. De f

Apostila D2 - Unidade 2

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