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MIELOMA MÚLTIPLO
DANIEL MERCANTE
MIELOMA MÚLTIPLO
INTRODUÇÃO
EPIDEMIOLOGIA
ETIOLOGIA
ETIOPATOGENIA
PATOGENIA
AVALIAÇÃO CLÍNICA
DIAGNÓSTICO
DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL
PROGNÓSTICO
TRATAMENTO
INTRODUÇÃO
MIELOMA MÚLTIPLO É CARACTERIZADO POR PROLIFERAÇÃO MALIGNA E CLONAL DE PLASMÓCITOS NA MEDULA ÓSSEA, PRODUZINDO UMA IMUNOGLOBULINA MONOCLONAL.
O TUMOR, SEUS PRODUTOS E A RESPOSTA DO HOSPEDEIRO RESULTAM EM VÁRIOS DANOS ORGÂNICOS E SINTOMAS:
- DOR ÓSSEA
- INSUFICIÊNCIA RENAL
- SUSCETIBILIDADE A INFECÇÕES
- ANEMIA
- HIPERCALCEMIA
EPIDEMIOLOGIA
- 1% DE TODOS OS TUMORES MALIGNOS
- 10-15% DOS TUMORES MALIGNOS HEMATOLÓGICOS
- EUA – 4-5/100.000 HABITANTES
- 21.000 NOVOS CASOS/ANO
- 12.000 ÓBITOS/ANO
- MEDIANA DA IDADE AO DIAGNÓSTICO: 66 ANOS
- 80% TEM MAIS DE 60 ANOS E 2% TEM MENOS DE 40 ANOS
- HOMENS : MULHERES = 1,4 : 1
- NEGROS : BRANCOS = 2-3 : 1
ETIOLOGIA
ALGUNS ESTUDOS MOSTRAM RISCO DE ATÉ 4 VEZES MAIOR EM:
Trabalhadores expostos a asbesto, pesticidas, derivados do petróleo, da borracha, da madeira. Cosmetologistas, fazendeiros, usuários de laxantes. Indivíduos expostos a radiação.
RELATOS DE MAIOR INCIDÊNCIA EM GRUPOS FAMILIARES
SUSPEITA DE PARTICIPAÇÃO VIRAL (HHV8, EBV, HIV)
HIPÓTESE :
ESTÍMULO ANTIGÊNICO INICIAL → EVENTO MUTAGÊNICO →TRANSFORMAÇÃO MALIGNA
ETIOPATOGENIA
ETIOPATOGENIA
ETIOPATOGENIA
PATOGENIA DAS MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS
LESÃO ÓSSEA
É CAUSADA POR PROLIFERAÇÃO DAS CÉLULAS TUMORAIS E ATIVAÇÃO DOS OSTEOCLASTOS, QUE DESTRÕEM OS OSSOS, FORMANDO PRINCIPALMENTE LESÕES OSTEOLÍTICAS.
OS OSTEOCLASTOS RESPONDEM A FATORES DE ATIVAÇÃO PRODUZIDOS PELO PLASMÓCITO (FATOR INIBIDOR DO MACRÓFAGO - MIP1α) E POR CÉLULAS DO ESTROMA (RANKL E IL6)
ESTES FATORES DIMINUEM APÓS ADMINISTRAÇÃO DE CORTICÓIDE OU INFα
ANEMIA
SUBSTITUIÇÃO DA MEDULA ÓSSEA NORMAL POR PLASMÓCITOS
INIBIÇÃO DA HEMATOPOESE POR FATORES TUMORAIS
PATOGENIA DAS MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS
PATOGENIA DAS MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS
INSUFICIÊNCIA RENAL
- LESÃO TUBULAR POR CADEIA LEVE
- HIPERCALCEMIA
- HIPERURICEMIA
- INFECÇÕES RECORRENTES
- DEPÓSITO GLOMERULAR AMILÓIDE
PATOGENIA DAS MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS
SUSCETIBILIDADE A INFECÇÃO
HIPOGAMAGLOBULINEMIA
HIPERCALCEMIA
LISE ÓSSEA
COAGULOPATIA
PLAQUETOPENIA, DISFUNÇÃO PLAQUETÁRIA, LIGAÇÃO DO COMPONENTE M COM FATORES DA COAGULAÇÃO
HIPERVISCOSIDADE
HIPERGAMAGLOBULINEMIA
AVALIAÇÃO CLÍNICA
ANAMNESE
A DOR ÓSSEA É O SINTOMA MAIS COMUM. PIORA COM MOVIMENTOS, E SE LOCALIZADA E PERSISTENTE PODE ESTAR ASSOCIADA A FRATURA
O PACIENTE PODE, AINDA, SE QUEIXAR DE ASTENIA, OLIGÚRIA, INFECÇÕES RECORRENTES, PERDA PONDERAL
PODE TER EVOLUÇÃO INDOLENTE OU INICIAR COM QUADRO EMERGENCIAL (INSUFICIÊNCIA RENAL AGUDA, SÍNDROME DE COMPRESSÃO MEDULAR, FRATURA ÓSSEA, SEPSE, COMA)
AVALIAÇÃO CLÍNICA
EXAME FÍSICO
- PALIDEZ CUTÂNEO-MUCOSA
- FEBRE
- TUMORAÇÕES ÓSSEAS
- PERDA PONDERAL E DA ESTATURA
- CONFUSÃO MENTAL (INSUFICIÊNCIA RENAL AGUDA, HIPERCALCEMIA, HIPERVISCOSIDADE)
- SINAIS DE DOENÇA NEUROLÓGICA
EUA - IMF 2003-2004-2005
Hungria V, Maiolino A et al. Haematologia 2008
AVALIAÇÃO CLÍNICA
EXAMES LABORATORIAIS
HEMOGRAMA COMPLETO, COAGULOGRAMA E VHS
BIOQUÍMICA (glicose, uréia, creatinina, eletrólitos, proteínas totais e frações, LDH, hepatograma)
DOSAGEM DE β2 MICROGLOBULINA
DOSAGEM DAS IMUNOGLOBULINAS (IgG, A, M e cadeias leves)
ELETROFORESE E IMUNOFIXAÇÃO DE PROTEINAS SÉRICAS E URINÁRIAS
ASPIRADO E BIÓPSIA DE MEDULA ÓSSEA (mielograma, imunofenotipagem, cariótipo, FISH)
AVALIAÇÃO CLÍNICA
EXAMES LABORATORIAIS
HEMOGRAMA COMPLETO E HEMATOSCOPIA:
- ANEMIA (hemoglobina < 12mg/dl)
73% no diagnóstico e 97% durante a doença
- LEUCOPENIA (20%), PLAQUETOPENIA (5%)
- ROULEAUX (>50%)
- PRESENÇA DE PLASMÓCITOS (se > 2000/μl = LEUCEMIA DE CÉLULAS PLASMÁTICAS)
AVALIAÇÃO CLÍNICA
EXAMES LABORATORIAIS
DOSAGEM DE β2 MICROGLOBULINA
MOLÉCULA DO MHC, PRESENTE NA SUPERFÍCIE CELULAR (PRINCIPALMENTE LINFÓCITOS)
IMPORTANTE FATOR PROGNÓSTICO
AVALIAÇÃO CLÍNICA
EXAMES LABORATORIAIS
DOSAGEM DE IMUNOGLOBULINAS
O MIELOMA PODE SECRETAR:
IgG (55%)
IgA (25%)
APENAS CADEIA LEVE (13%)
IgD (1%)
BICLONAL (2%)
IgM (1%)
NÃO SECRETOR (3%)
AVALIAÇÃO CLÍNICA
EXAMES LABORATORIAIS
ELETROFORESE DE PROTEINAS SÉRICAS E URINÁRIAS
IMUNOFIXAÇÃO DE PROTEINAS SÉRICAS E URINÁRIAS
CONCENTRAÇÃO SÉRICA DE CADEIA LEVE (FREE LITE®)
ELETROFORESE DE PROTEÍNAS - NORMAL PICO MONOCLONAL
PICO MONOCLONAL PICO POLICLONAL
ELETROFORESE DE PROTEÍNAS
IMUNOFIXAÇÃO
FREE LIGHT CHAIN – FREE LITE ®
AVALIAÇÃO CLÍNICA
EXAMES LABORATORIAIS
ASPIRADO E BIÓPSIA DE MEDULA ÓSSEA (mielograma, imunofenotipagem, cariótipo, FISH)
MIELOGRAMA
PLASMÓCITOS
PLASMABLASTO
MOTT CELL
IMUNOFENOTIPAGEM
CARIÓTIPO
TRANSLOCAÇÕES ENVOLVENDO O CROMOSSOMO 14q32 (IgH)
t(11,14), t(4,14), T(14,16)
DELEÇÃO DO CROMOSSOMA 13q14
DELEÇÃO p53
FISH
AVALIAÇÃO CLÍNICA
EXAMES RADIOLÓGICOS
RADIOGRAFIA DE ESQUELETO AXIAL
TOMOGRAFIA COMPUTADORIZADA
RESSONÂNCIA NUCLEAR MAGNÉTICA
DIAGNÓSTICO
I - PRESENÇA DE PROTEÍNA MONOCLONAL SÉRICA OU URINÁRIA
II - PRESENÇA DE PLASMOCITOMA OU > 10% PLASMÓCITOS NA MEDULA ÓSSEA
III - LESÃO DE ÓRGÃO ALVO
C - HIPERCALCEMIA (CÁLCIO > 10,5mg/dl)
R - INSUFICIÊNCIA RENAL (CREATININA >2mg/dl)
A - ANEMIA (HEMOGLOBINA < 10g/dl)
B - LESÕES OSTEOLÍTICAS/OSTEOPOROSE COM FRATURAS
DIAGNÓSTICO
DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL
GAMOPATIA MONOCLONAL DE SIGNIFICADO INDETERMINADO
MIELOMA MÚLTIPLO ASSINTOMÁTICO (SMOLDERING)
MACROGLOBULINEMIA DE WALDESTROM
PLASMOCITOMA ISOLADO
SÍNDROME DE POEMS
AMILOIDOSE
LEUCEMIA DE CÉLULAS PLASMÁTICAS
PROGNÓSTICO
TRATAMENTO
QUIMIOTERAPIA SISTÊMICA OU RADIOTERAPIA
CONTROLAR PROGRESSÃO DO MIELOMA
A ESCOLHA DO PROTOCOLO IRÁ CONSIDERAR IDADE, PS E COMORBIDADES PARA DECIDIR SE O PACIENTE É OU NÃO CANDIDATO A TRANSPLANTE AUTÓLOGO DE MEDULA ÓSSEA
TERAPIA DE SUPORTE
- BIFOSFONADOS
- ERITROPOETINA
- ANTIBIOTICOTERAPIA
QUIMIOTERAPIA SISTÊMICA
CORTICÓIDE
DIMINUIÇÃO DE LIBERAÇÃO DE CITOCINAS E ATIVA APOPTOSE
Ex.: DEXAMETASONA (Dexa) 40mg/dia : D1-4, D9-12, D17-20
PREDNISONA (P) 40mg/m² :D1-7
EFEITOS COLATERAIS : HAS, DM, IMUNOSSUPRESSÃO, PSICOSE, GLAUCOMA, OSTEOPOROSE.
QUIMIOTERAPIA SISTÊMICA
AGENTES ALQUILANTES
DIMINUIÇÃO SIGNIFICATIVA DA MASSA TUMORAL
Ex.: MELFALANO (M ou Mel) 4mg/m²/dia : D1-7
MELFALANO 200mg/m² (DOSE ÚNICA – TRANSPLANTE)
CICLOFOSFAMIDA (Cy) 2-4mg/kg/dia contínuo
CICLOFOSFAMIDA 300mg/m² D1-8-15-22
EFEITOS COLATERAIS : NEUTROPENIA FEBRIL
QUIMIOTERAPIA SISTÊMICA
AGENTES ANTIANGIOGÊNICOS
ANTIANGIOGÊNESE E ATIVAÇÃO DA APOPTOSE
Ex.: TALIDOMIDA (Tal) 100-400mg/dia
LENALIDOMIDA (Len ou R) 25mg/dia : D1-21
EFEITOS COLATERAIS DA TALIDOMIDA: TERATOGÊNICO, SONOLÊNCIA, CONSTIPAÇÃO, NEUROPATIA PERIFÉRICA E TROMBOFILIA (RISCO DE TVP).
OS EFEITOS COLATERAIS DA LENALIDOMIDA SÃO INFERIORES
LENALIDOMIDA
QUIMIOTERAPIA SISTÊMICA
INIBIDORES DE PROTEASOMA
PROTEASOMA É UM COMPLEXO PROTÉICO CELULAR QUE CONTROLA CRESCIMENTO, DIVISÃO E APOPTOSE CELULAR
Ex.: BORTEZOMIB (Bor) 1,3mg/m² D1-4-8-11
BORTEZOMIB (Bor) 1,3-1,5mg/m² D1-8-15-22
EFEITOS COLATERAIS : NEUROPATIA PERIFÉRICA, PANCITOPENIA.
QUIMIOTERAPIA SISTÊMICA
OUTROS
ANTRACÍCLICOS (DOXORRUBICINA)
ALCALÓIDES DA VINCA (VINCRISTINA)
ETOPOSIDE
INTERFERON
QUIMIOTERAPIA SISTÊMICA
CONSIDERAR
- IDADE
- PERFORMANCE STATUS E COMORBIDADES
- FATORES PROGNÓSTICOS
DECIDIR
PACIENTE CANDIDATO A TRANSPLANTE DE MEDULA ÓSSEA
X
PACIENTE NÃO CANDIDATO A TRANSPLANTE DE MEDULA ÓSSEA
A Prospective, Randomized Trial of Autologous Bone Marrow Transplantation and Chemotherapy in Multiple Myeloma July 11, 1996 Attal M., Harousseau J.-L., Stoppa A.-M., et al. N Engl J Med 1996; 335:91-97
TRANSPLANTE AUTÓLOGO DE MEDULA ÓSSEA
PACIENTE CANDIDATO A TRANSPLANTE DE MEDULA ÓSSEA
PACIENTE CANDIDATO A TRANSPLANTE DE MEDULA
ÓSSEA
INDUÇÃO
INDUÇÃO
CONSOLIDAÇÃO - TRANSPLANTE
CONSOLIDAÇÃO TRANSPLANTE
•Implantação de CVC (duplo lúmen comum)
•QT de altas doses
•Infusão de CPH
•Evolução para aplasia pós-QT (Tratamento de complicações)
–Infecção
–Anemia, Trombocitopenia
–Mucosite, Pneumonite
–Síndrome da pega do enxerto
•Alta
____________________________________________________
D-3, D-2, D-1, D0, D+1, D+2, D+3, D+4, D+5, D+6, … D+12, …, D+30, …< D+100, …
QT QT ICT
CONSOLIDAÇÃO - TRANSPLANTE
MANUTENÇÃO
PACIENTE NÃO CANDIDATO A TRANSPLANTE DE MEDULA ÓSSEA
PACIENTE CANDIDATO A TRANSPLANTE DE MEDULA
ÓSSEA
INDUÇÃO
TERAPIA DE SUPORTE
BIFOSFONADOS
- ÁCIDO ZOLEDRÔNICO 4mg IV A CADA 4 SEMANAS
- PAMIDRONATO 90mg IV A CADA 4 SEMANAS
- CLODRONATO 1600mg IV A CADA 4 SEMANAS
INIBE ATIVIDADE OSTEOCLÁSTICA, DIMINUINDO A REABSORÇÃO ÓSSEA E REDUZINDO COMPLICAÇÕES COMO FRATURAS.
EFICAZ NO TRATAMENTO DA HIPERCALCEMIA
RISCO DE OSTEONECROSE DE MANDÍBULA
OSTEONECROSE DE MANDÍBULA
TERAPIA DE SUPORTE
ERITROPOETINA
40.000 U/ SC /SEMANA
AUMENTA NÍVEIS DE HEMOGLOBINA
DIMINUI NECESSIDADE TRANSFUSIONAL
MELHORA QUALIDADE DE VIDA
BEM TOLERADA
TERAPIA DE SUPORTE
ANTIBIOTICOTERAPIA
PROFILAXIA
- SULFAMETOXAZOL/TRIMETROPRIM 400/80mg – 2cp 12/12h (2a, 4a E 6a FEIRA)
- DAPSONA 50mg/DIA
TRATAMENTO
CONSIDERAR RISCO DE NEUTROPENIA FEBRIL
- CEFEPIME 2g IV DE 8/8H
TRATAMENTO
CRITÉRIOS DE RESPOSTA
RESPOSTA COMPLETA ESTRITA (idem RC e FL- e Ǿ plasm clonal)
RESPOSTA COMPLETA (IF-, MO<5% plasm. ou plasmocitoma)
RESPOSTA PARCIAL MUITO BOA (>90% red. pico M, EF-, IF+)
RESPOSTA PARCIAL (redução pico M 50-90%)
RESPOSTA MÍNIMA (redução pico M 25-50%)
SEM RESPOSTA
DOENÇA PROGRESSIVA (>25% aumento pico M, plasm>10% MO, ou novas lesões ósseas)
RECAÍDA (reaparecimento pico pós RC e plasm MO <5%)
MIELOMA MÚLTIPLO ASSINTOMÁTICO
DANIEL MERCANTE
MIELOMA MÚLTIPLO ASSINTOMÁTICO (SMOLDERING)
- PROTEÍNA MONOCLONAL SÉRICA > 3g/dl E/OU
- 10% < PLASMOCITOSE CLONAL MEDULAR < 60%
- AUSÊNCIA DE LESÕES DE ÓRGÃO ALVO (CREB)
RISCO DE EVOLUIR PARA MIELOMA SINTOMÁTICO DE 10%/ANO
ACOMPANHAMENTO FREQUENTE (EXAMES LABORATORIAIS E IMAGEM)
SEM INDICAÇÃO DE TRATAMENTO
MACROGLOBULINEMIA DE WALDESTROM
DANIEL MERCANTE
MACROGLOBULINEMIA DE WALDESTROM
LINFOMA LINFOPLASMACÍTICO QUE INVADE MEDULA ÓSSEA E SECRETA PROTEÍNA MONOCLONAL (IgM)
OS SINAIS E SINTOMAS TÊM RELAÇÃO COM A INVASÃO MEDULAR DAS CÉLULAS TUMORAIS E DO PICO MONOCLONAL
É DIFERENCIADO DO MIELOMA POR IMUNOHISTOQUÍMICA (AS CÉLULAS DA MW SÃO CD56 NEGATIVAS E CD19 E 20 POSITIVAS)
O TRATAMENTO É SEMELHANTE AO LINFOMA.
PLASMOCITOMA ISOLADO
DANIEL MERCANTE
PLASMOCITOMA ISOLADO
- PLASMOCITOMA (CÉLULAS CLONAIS) CONFIRMADO POR BIÓPSIA (PODE SER ÓSSEO OU EXTRAMEDULAR)
- MEDULA ÓSSEA SEM EVIDÊNCIA DE PLASMOCITOSE CLONAL
- AUSÊNCIA DE OUTRAS LESÕES DE ÓRGÃO ALVO (INCLUIR NA INVESTIGAÇÃO RADIOGRAFIA DE ESQUELETO E RNM DE COLUNA E BACIA)
OS SINAIS E SINTOMAS ESTARÃO RELACIONADOS COM O LOCAL DO TUMOR
O TRATAMENTO DE ESCOLHA É A RADIOTERAPIA
SÍNDROME DE POEMS
DANIEL MERCANTE
SÍNDROME DE POEMS DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL
DOENÇA DE PLASMÓCITOS MONOCLONAIS ACOMPANHADA DE LESÕES OSTEOESCLERÓTICAS E :
POLINEUROPATIA
ORGANOMEGALIA
ENDOCRINOPATIA (EXCETO DM E HIPOTIREIDISMO)
PROTEÍNA MONOCLONAL
LESÕES DERMATOLÓGICAS (SKIN)
LEUCEMIA DE CÉLULAS PLASMÁTICAS
DANIEL MERCANTE
LEUCEMIA DE CÉLULAS PLASMÁTICAS DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL
PLASMOCITOSE CLONAL ABSOLUTA EM SANGUE PERIFÉRICO > 2.000 CÉLULAS X 10
9 /L OU > 20% DOS LEUCÓCITOS
PODE ESTAR PRESENTE NO DIAGNÓSTICO (<5% DOS CASOS DE MIELOMA) OU SURGIR DURANTE EVOLUÇÃO.
DOENÇA AGRESSIVA, COM LDH E β2 MICROGLOBULINA ELEVADOS, CONFERINDO PIOR PROGNÓSTICO
CONSIDERAR TRATAMENTO AGRESSIVO
Obrigado!
DANIEL MERCANTE