ESQUIZOFRENIA – MÓDULO VESQUIZOFRENIA – MÓDULO V

DEFINIÇÃODEFINIÇÃO

EPIDEMIOLOGIAEPIDEMIOLOGIA

ETIOLOGIAETIOLOGIA

DefiniçãoDefinição:Transtorno psicótico com um misto de sinais e sintomas :Transtorno psicótico com um misto de sinais e sintomas

específicos que estão presentesespecíficos que estão presentes por um tempo significativo por um período por um tempo significativo por um período de pelo menos um mês (ou de um tempo menor se tratado com sucesso), de pelo menos um mês (ou de um tempo menor se tratado com sucesso), com alguns sinais persistindo por, no mínimo 6 meses.com alguns sinais persistindo por, no mínimo 6 meses.

Os sintomas envolvem múltiplos processos psicológicos tais como:Os sintomas envolvem múltiplos processos psicológicos tais como:Pensamento afrouxamento das associaçõesPensamento afrouxamento das associaçõesPercepção alucinaçõesPercepção alucinaçõesJuízo de Realidade delíriosJuízo de Realidade delíriosEmoções embotamento afetivo, inadequaçãoEmoções embotamento afetivo, inadequaçãoComportamento catatonia, desorganização Comportamento catatonia, desorganização Atenção hipoprosexia Atenção hipoprosexia Concentração diminuiçãoConcentração diminuiçãoMotivação avolição, hipopragmatismo, intenção e planejamento Motivação avolição, hipopragmatismo, intenção e planejamento desorganizadodesorganizadoAfeto inadequaçãoAfeto inadequação

NENHUM SINTOMA ISOLADO É PATOGNOMÔNICO DE ESQUIZOFRENIANENHUM SINTOMA ISOLADO É PATOGNOMÔNICO DE ESQUIZOFRENIA

EPIDEMIOLOGIAEPIDEMIOLOGIAPrevalência durante o período de vida = 0,9 a 1,5%

Distribuição uniforme em todo mundo

Risco aumentado em alguns bolsões

(maior taxa de infecção viral?) de alta prevalência, em parentes de primeiro grau com o transtorno, em solteiros, em pessoas que vem de nações mais industrializadas, está na classe econômica menos favorecida, vive em um centro urbano, teve problemas pré-natais, (incompatibilidade Rh, inanição, influenza) nasceu no inverno ou no início da primavera, ou enfrentou evento estressante

Em relação ao sexo Em relação ao sexo →→ prevalência dos homens = das mulheres prevalência dos homens = das mulheres

Os homens tem início mais precoce – mais da metade dos Os homens tem início mais precoce – mais da metade dos ♂ antes ♂ antes dosdos 25 anos (só 1/3 das 25 anos (só 1/3 das ♀)♀) ; ;

idade de pico 15 -25 para os homens eidade de pico 15 -25 para os homens e 25 – 35 para as mulheres.25 – 35 para as mulheres.

Número de filhos de esquizofrênicos vem aumentado em função de Número de filhos de esquizofrênicos vem aumentado em função de políticas de portas abertas e desinstitucionalização dos hospitaispolíticas de portas abertas e desinstitucionalização dos hospitais

Maior índice de mortalidade por doenças naturais e acidentes – Maior índice de mortalidade por doenças naturais e acidentes – negligência no diagnóstico?negligência no diagnóstico?

Suicídio = causa comum de morte – Suicídio = causa comum de morte – 50% tentam o suicídio ao longo da vida50% tentam o suicídio ao longo da vida 10 -15% = morrem de suicídio (seguimento de 20 anos)10 -15% = morrem de suicídio (seguimento de 20 anos)

Fatores de risco = sintomas depressivos; pouca idade, alto nível de Fatores de risco = sintomas depressivos; pouca idade, alto nível de funcionamento pré-mórbidofuncionamento pré-mórbido

Uso e abuso de substância = tabaco (100%?)Uso e abuso de substância = tabaco (100%?) álcool 30 – 50%álcool 30 – 50% cannabis – 15 -25%cannabis – 15 -25% cocaína 5 -10%cocaína 5 -10%Co-morbidade de transtorno relacionado a uso e abuso de substância Co-morbidade de transtorno relacionado a uso e abuso de substância

+ SQZ = + SQZ = MAL PROGNÓSTICOMAL PROGNÓSTICO

Hipótese da mobilidade descendente X Hipótese da causação social Hipótese da mobilidade descendente X Hipótese da causação social

SQZ leva a uma descida no nível social SQZ leva a uma descida no nível social x x Estresse causado por Estresse causado por imigração pode levar a um quadro tipo esquizofrenia.imigração pode levar a um quadro tipo esquizofrenia.

SQZ e desabrigados = 30 a 60%SQZ e desabrigados = 30 a 60%

Custo financeiro - USA = 2,5% dos gastos com saúde em 1990 = Custo financeiro - USA = 2,5% dos gastos com saúde em 1990 = U$ 16 – 19 bilhões.U$ 16 – 19 bilhões.

Custos indiretos = perda de produtividade, fardo familiar = U$ 46 Custos indiretos = perda de produtividade, fardo familiar = U$ 46 bilhõesbilhões

70 a 80 % dos casos = desempregados70 a 80 % dos casos = desempregados

SQZ = 10% das pessoas = total e permanentemente incapacitadasSQZ = 10% das pessoas = total e permanentemente incapacitadas

1/3 dos moradores de rua = doentes mentais – grande parte SQZ.1/3 dos moradores de rua = doentes mentais – grande parte SQZ.

Leitos Hospitalares – 50% dos leitos psiquiátricosLeitos Hospitalares – 50% dos leitos psiquiátricos

Probabilidade de internação em 2 anos = 40-60%Probabilidade de internação em 2 anos = 40-60%

ETIOLOGIAETIOLOGIASqz = GRUPO DE TRASNTORNOS DE CAUSA HETEROGÊNEASqz = GRUPO DE TRASNTORNOS DE CAUSA HETEROGÊNEA

Modelo estresse-diátese: vulnerabilidade específica + estresse = SQZ Modelo estresse-diátese: vulnerabilidade específica + estresse = SQZ

Estresse ou diátese = biológico, ambiental ou ambosEstresse ou diátese = biológico, ambiental ou ambos

Componente ambiental = biológico Ex. InfecçãoComponente ambiental = biológico Ex. Infecção

psicológico Ex. situação familiar estressantepsicológico Ex. situação familiar estressante

Base biológica pode ainda ser moldada por fatores epigenéticos Base biológica pode ainda ser moldada por fatores epigenéticos

Transtorno que envolve o córtex frontal, o sistema límbico e osTranstorno que envolve o córtex frontal, o sistema límbico e os

gânglios da base.gânglios da base.

Toxinas, quadros virais em função do nascimento no inverno, máToxinas, quadros virais em função do nascimento no inverno, má

nutrição ou desnutrição durante a gravidez, comprometimento cerebral nutrição ou desnutrição durante a gravidez, comprometimento cerebral

durante o parto e experiências psicológicas alteração na durante o parto e experiências psicológicas alteração na

formação e nas migrações (anômalas) dos neurônios formação e nas migrações (anômalas) dos neurônios = = Transtorno Transtorno no desenvolvimentono desenvolvimento

Hipótese do golpe duplo – risco genético (necessário porém não suficiente)Hipótese do golpe duplo – risco genético (necessário porém não suficiente)

+ dano precoce = expressão do transtorno.+ dano precoce = expressão do transtorno.

Triplo golpe – necessário um fator desencadeante na adolescência para a sua Triplo golpe – necessário um fator desencadeante na adolescência para a sua

progressão final.progressão final.

Aumento de substância cinzenta = até os 5 anos – após declínioAumento de substância cinzenta = até os 5 anos – após declínio

Em SQZ mais acentuado em lobos frontais e parietais = vulnerabilidade – Em SQZ mais acentuado em lobos frontais e parietais = vulnerabilidade –

Quando na adolescência – poucas sinapses para começar o processo de poda Quando na adolescência – poucas sinapses para começar o processo de poda

normal normal (McGlashan).(McGlashan).

O QUE SE HERDA É UMA VULNERABILIDADE GENÉTICA QUE O QUE SE HERDA É UMA VULNERABILIDADE GENÉTICA QUE

AO SER EXPOSTA A ESTES FATORES = SINTOMATOLOGIA AO SER EXPOSTA A ESTES FATORES = SINTOMATOLOGIA

PSICÓTICA.PSICÓTICA.

Gattaz – Modelo multicausal e evolutivo, onde fatores genéticos, Gattaz – Modelo multicausal e evolutivo, onde fatores genéticos,

orgânicos, psicosociais interagem podendo levar a um estado orgânicos, psicosociais interagem podendo levar a um estado

pré-mórbido (Vulnerabilidade) que diante estressores desembocaria pré-mórbido (Vulnerabilidade) que diante estressores desembocaria

em uma evolução aguda e a uma descompensação psicóticaem uma evolução aguda e a uma descompensação psicótica

Dependendo das características pré-mórbidas, dos fatores Dependendo das características pré-mórbidas, dos fatores psicosociais e das condições de tratamento psicosociais e das condições de tratamento == remissão total remissão total

recaídas ou recaídas ou

estados residuais estados residuais

EVIDÊNCIAS A FAVOREVIDÊNCIAS A FAVOR

1 – alteração de volume ventricular presentes em pacientes recém diagnosticados ou em pessoas que anos mais tarde manifestam o transtorno.

2 – perda de tecido nervoso não é progressivo (neuroimagem).

3 – ausência de gliose significativa

4 – alterações da citoarquitetura cortical (volume e organização neuronal) origem no desenvolvimento cerebral durante a gestação.

5 – Anormalidades neurológicas e comportamentais sutis, presentes já 5 – Anormalidades neurológicas e comportamentais sutis, presentes já na infância - Alterações menores nos dedos, ouvidos, boca e pés –na infância - Alterações menores nos dedos, ouvidos, boca e pés –

não são específicas para SQZ = encontrada em síndrome alcoólica não são específicas para SQZ = encontrada em síndrome alcoólica fetal, autismo, dificuldades de aprendizagemfetal, autismo, dificuldades de aprendizagem

Crianças também apresentam:Crianças também apresentam:

Menor peso que a média durante a infânciaMenor peso que a média durante a infância

Mais movimentos anormais em membros superiores durante os 2Mais movimentos anormais em membros superiores durante os 2

primeiros anos de vidaprimeiros anos de vida

QI mais baixos e retração socialQI mais baixos e retração social

6 – fatores de risco ambientais são pré e perinatais6 – fatores de risco ambientais são pré e perinatais

7 – Modelos experimentais – lesão de lobos frontais e temporais 7 – Modelos experimentais – lesão de lobos frontais e temporais induzidos na infância só manifestam alteração de comportamento induzidos na infância só manifestam alteração de comportamento na idade adultana idade adulta..

EVIDÊNCIAS CONTRAEVIDÊNCIAS CONTRA

1 – 1/3 dos pacientes apresentam um curso progressivo e mais da metade 1 – 1/3 dos pacientes apresentam um curso progressivo e mais da metade declínio significativo de status ocupacional e QI. (observação de 10 anos)declínio significativo de status ocupacional e QI. (observação de 10 anos)

2 – alguns estudos de imagem mostram ventrículos mais aumentados em 2 – alguns estudos de imagem mostram ventrículos mais aumentados em pacientes crônicos.pacientes crônicos.

3 – falta de correlação dos mecanismos bioquímicos responsáveis pelas 3 – falta de correlação dos mecanismos bioquímicos responsáveis pelas alterações bioquímicas às alterações estruturais específicasalterações bioquímicas às alterações estruturais específicas

4 – A gliose também não se manifesta em alguns modelos de 4 – A gliose também não se manifesta em alguns modelos de neurotoxicidade como os induzidos por antagonismo glutamatérgico.neurotoxicidade como os induzidos por antagonismo glutamatérgico.

PROVAVELMENTE AS ALTERAÇÕES COMPORTAMENTAIS EPROVAVELMENTE AS ALTERAÇÕES COMPORTAMENTAIS E

COGNITIVAS = REFLEXOS DE PROCESSOSCOGNITIVAS = REFLEXOS DE PROCESSOS

NEURODEGENERATIVOS RESTRITOS E LIMITADOS, PORÉMNEURODEGENERATIVOS RESTRITOS E LIMITADOS, PORÉM

SIGNIFICATIVOS E CIRCUNSCRITOS ÀS FASE INICIAIS DASIGNIFICATIVOS E CIRCUNSCRITOS ÀS FASE INICIAIS DA

DOENÇA ( 5 A 10 ANOS)DOENÇA ( 5 A 10 ANOS)

Estudos com proteinas gliais – S100Estudos com proteinas gliais – S100ß produzidas e liberadas por ß produzidas e liberadas por astrócitos – astrócitos –

Ação trófica em neurônios e astrócitos → papel no desenvolvimento Ação trófica em neurônios e astrócitos → papel no desenvolvimento de SNC - marcador sensível de lesão cerebral - ↑ nível = lesão ou de SNC - marcador sensível de lesão cerebral - ↑ nível = lesão ou

morte celular ou disfunção na barreira hematoencefálicamorte celular ou disfunção na barreira hematoencefálicaTrabalhos de dosagem sérica = Trabalhos de dosagem sérica = baixos níveis sérico em SQZ observados de 17 +/- 7 anos (Gattaz)baixos níveis sérico em SQZ observados de 17 +/- 7 anos (Gattaz) níveis aumentados em SQZ obs ervados de 8 +/- 5 anos (Wiesmann) níveis aumentados em SQZ obs ervados de 8 +/- 5 anos (Wiesmann)

de 9 +/- 7 de 9 +/- 7 anos (Lara) anos (Lara)

NEURODEGENERAÇÃO ACONTECE NOS PRIMEIROSNEURODEGENERAÇÃO ACONTECE NOS PRIMEIROS ANOS DAS DOENÇAS ANOS DAS DOENÇAS

Moises → teoria da desestabilização sináptica decorrente do ↑ da Moises → teoria da desestabilização sináptica decorrente do ↑ da gliose encontrada nestes pacientes ( Aumento da proteína específica –gliose encontrada nestes pacientes ( Aumento da proteína específica –Glial Fibrilary Acidic Protein - GFAP) = Glial Fibrilary Acidic Protein - GFAP) = PROTEINA PRESENTE NOS FILAMENTOS PROTEINA PRESENTE NOS FILAMENTOS

INTERMEDIÁRIOS DAS CÉLULAS DA GLIAINTERMEDIÁRIOS DAS CÉLULAS DA GLIA

células gliais se comunicando com os neurônios e umas com as outras sobre as mensagens células gliais se comunicando com os neurônios e umas com as outras sobre as mensagens trocadas pelas células nervosas. As células gliais são capazes de modificar esses sinais nas fendas trocadas pelas células nervosas. As células gliais são capazes de modificar esses sinais nas fendas sinápticas entre os neurônios e podem até mesmo influenciar o local da formação das sinapses. sinápticas entre os neurônios e podem até mesmo influenciar o local da formação das sinapses. Devido a essa proeza, as células gliais podem ser essenciais para o aprendizado e para a Devido a essa proeza, as células gliais podem ser essenciais para o aprendizado e para a construção de lembranças, além de importantes na recuperação de lesões neurológicas. construção de lembranças, além de importantes na recuperação de lesões neurológicas.

ALGUMAS TEORIAS CAUSAIS ALGUMAS TEORIAS CAUSAIS

Crow Doença genética associada à linguagemCrow Doença genética associada à linguagem

Linguagem humana surge a partir da lateralização hemisféricaLinguagem humana surge a partir da lateralização hemisférica

Esquizofrênico apresentam menos assimetria estrutural e funcional dos hemisfériosEsquizofrênico apresentam menos assimetria estrutural e funcional dos hemisférios

Cerebrais – PERDA OU NÃO DESENVOLVIMENTOCerebrais – PERDA OU NÃO DESENVOLVIMENTO

Transtorno = déficit no estabelecimento do hemisfério dominante para a linguagem o Transtorno = déficit no estabelecimento do hemisfério dominante para a linguagem o que seria causado na alteração da expressão gênica de diferenciação.que seria causado na alteração da expressão gênica de diferenciação.

Ex protocaderina.Ex protocaderina.

A PSICOSE E A LINGUÁGEM TERIAM ORIGEM EVOLUTIVAS COMUNSA PSICOSE E A LINGUÁGEM TERIAM ORIGEM EVOLUTIVAS COMUNS

A PREDISPOSIÇÃO GENÉTICA PARA A PSICOSE ESTARIA LIGADA AO GRAU DEA PREDISPOSIÇÃO GENÉTICA PARA A PSICOSE ESTARIA LIGADA AO GRAU DE

VARIAÇÃO DE ESPECIALIZAÇÃO HEMISFÉRICAVARIAÇÃO DE ESPECIALIZAÇÃO HEMISFÉRICA

Horrobin e Gattaz patologia do metabolismo dos fosfolipídiosHorrobin e Gattaz patologia do metabolismo dos fosfolipídios

Esquizofrenia = patologia da regulação do metabolismo de parede celularEsquizofrenia = patologia da regulação do metabolismo de parede celular

Aumento na atividade fosfolipase A2 (PLA2) = diminuição dos ácidos graxos essenciaisAumento na atividade fosfolipase A2 (PLA2) = diminuição dos ácidos graxos essenciais

(AGE) nos Fosfolipídios. Ex ácido aracdônico mudança na neurotransmissão (AGE) nos Fosfolipídios. Ex ácido aracdônico mudança na neurotransmissão

mudanças na neurotransmissão como um todo, a exemplo do que ocorre no mudanças na neurotransmissão como um todo, a exemplo do que ocorre no sistema dopaminérgico (hipofrontalidade, sintomas negativos e maior probabilidade sistema dopaminérgico (hipofrontalidade, sintomas negativos e maior probabilidade de recaídas).de recaídas).

CH2O– ácido graxo (Sn1)CH2O– ácido graxo (Sn1)||CHO – ácido graxo (Sn2)CHO – ácido graxo (Sn2)||

CH2O – P – colina, etanolamina, inositol ou serinaCH2O – P – colina, etanolamina, inositol ou serina

Os ácidos graxos saturados e insaturados. Os ácidos graxos saturados e insaturados. Nos AG insaturados encontramos os ácidos graxos essenciais Nos AG insaturados encontramos os ácidos graxos essenciais

(AGE), que não são sintetizados de novo no organismo, sendo (AGE), que não são sintetizados de novo no organismo, sendo provenientes da dieta, como o ácido linoléico e o ácido linolênicoprovenientes da dieta, como o ácido linoléico e o ácido linolênico

Os FL das membranas cerebrais são ricos em AGE, sendo em Os FL das membranas cerebrais são ricos em AGE, sendo em número de 12 distribuídos em duas séries: ômega-3 e ômega-6número de 12 distribuídos em duas séries: ômega-3 e ômega-6

No S.N .C.No S.N .C. - ácido aracdônico (AA)- ácido aracdônico (AA)- docosa-hexaenóico (DHA) 20% CÉREBRO SECO- docosa-hexaenóico (DHA) 20% CÉREBRO SECO

Outros AGE importantes no SNC Outros AGE importantes no SNC - ácido di-homogamalinoléicoácido di-homogamalinoléico- ácido eicosapentanóico (EPE) ácido eicosapentanóico (EPE) - ácido docosapentanóico.ácido docosapentanóico.

Regulação das funções básicas da célulaRegulação das funções básicas da célula

Liberação e captação de neurotransmissores Atividade de canais iônicos Produção de segundo mensageiro

Os AGE e seus subprodutos ainda possuem ação como segundos-Os AGE e seus subprodutos ainda possuem ação como segundos-mensageiros.mensageiros.

As prostaglandinas, derivadas do Ácido Aracdônico pela ação da enzima As prostaglandinas, derivadas do Ácido Aracdônico pela ação da enzima ciclooxigenase, estão envolvidas na regulação da condução nervosa e na ciclooxigenase, estão envolvidas na regulação da condução nervosa e na liberação e ação de neurotransmissores. liberação e ação de neurotransmissores.

Ex: diminuições dos níveis da prostaglandina E1 (PGE1) estão relacionadas a Ex: diminuições dos níveis da prostaglandina E1 (PGE1) estão relacionadas a aumentos da atividade dopaminérgica. aumentos da atividade dopaminérgica.

Da mesma forma - receptores dopaminérgicos D2 - liberam AADa mesma forma - receptores dopaminérgicos D2 - liberam AA

A condução dos impulsos nervosos e dos potenciais de ação se dá nas A condução dos impulsos nervosos e dos potenciais de ação se dá nas proteínas que funcionam como canais iônicos e que estão inseridos na proteínas que funcionam como canais iônicos e que estão inseridos na bicamada lipídica da membrana celular bicamada lipídica da membrana celular

A regulação da atividade neuronal, a liberação e a recaptação de A regulação da atividade neuronal, a liberação e a recaptação de neurotransmissores e a ação destes em sítios pré e pós-sinápticos são neurotransmissores e a ação destes em sítios pré e pós-sinápticos são também atribuições dos FL ou de seus subprodutos (os ácidos graxos, o também atribuições dos FL ou de seus subprodutos (os ácidos graxos, o diacilglicerol (DAG) e o trifosfato de inositídeo (IP3) são componentes diacilglicerol (DAG) e o trifosfato de inositídeo (IP3) são componentes centrais dos sistemas de sinalização celular)centrais dos sistemas de sinalização celular)

Goodman Goodman cascata de retinóides e vitamina Acascata de retinóides e vitamina A

Hormônios da tireóide e a vitamina A não só regulam o desenvolvimento Hormônios da tireóide e a vitamina A não só regulam o desenvolvimento

neuronal, como modulam sua atividade em indivíduos adultos neuronal, como modulam sua atividade em indivíduos adultos

O aumento ou diminuição de hormônio da tireoide ou vitamina A O aumento ou diminuição de hormônio da tireoide ou vitamina A → →

perturbação no desenvolvimento cerebral = alteração semelhantes a de perturbação no desenvolvimento cerebral = alteração semelhantes a de

SQZ. Ex: alargamento dos ventrículos e distúrbio formal do pensamentoSQZ. Ex: alargamento dos ventrículos e distúrbio formal do pensamento

Os retinóides derivam da vitamina A - alimentação de origem vegetal,Os retinóides derivam da vitamina A - alimentação de origem vegetal,

(β-caroteno) e de ésteres de retinila de origem animal. (β-caroteno) e de ésteres de retinila de origem animal.

Armazenados no fígado e depois liberados sob a forma de retinol ligado Armazenados no fígado e depois liberados sob a forma de retinol ligado àà

RBP (retinol biding proteinRBP (retinol biding protein))..

Na circulação este retinol forma um complexo com a transtirretina (TTR) Na circulação este retinol forma um complexo com a transtirretina (TTR)

que também é tranportadora de T4. que também é tranportadora de T4.

Tanto os hormônios tiroideanos como os derivados da vitamina A apresentam a Tanto os hormônios tiroideanos como os derivados da vitamina A apresentam a propriedade de interação com receptores intracelulares (fatores de transcrição)propriedade de interação com receptores intracelulares (fatores de transcrição). Uma vez ligados ao hormônio o receptores translocam-se para o núcleo onde se . Uma vez ligados ao hormônio o receptores translocam-se para o núcleo onde se processa o comando de aumento ou diminuição da velocidade dos genes-alvo em processa o comando de aumento ou diminuição da velocidade dos genes-alvo em suas transcrições. suas transcrições.

Em cromossomos com associação positiva para esquizofrenia foram encontrados Em cromossomos com associação positiva para esquizofrenia foram encontrados genes envolvidos na cascata hormonal ou vitamínica), assim como genes genes envolvidos na cascata hormonal ou vitamínica), assim como genes regulados por estes hormônios ou vitaminas.regulados por estes hormônios ou vitaminas.

Em pacientes com SQZ foram identificados mutações no gene para o receptorEm pacientes com SQZ foram identificados mutações no gene para o receptorórfão nuclear NURR1, o qual interage com os receptores retinóides para se tornarórfão nuclear NURR1, o qual interage com os receptores retinóides para se tornarativo.ativo.

SQZ = percentagem maior de fumantesSQZ = percentagem maior de fumantes ↓ ↓ de receptores nicotínicos nas vias dopaminérgicasde receptores nicotínicos nas vias dopaminérgicas O uso abusivo de nicotina por parte dos pacientes esquizofrênicos O uso abusivo de nicotina por parte dos pacientes esquizofrênicos

aumenta os níveis de expressão da TTR nos plexos coróides e sua aumenta os níveis de expressão da TTR nos plexos coróides e sua concentração no liquor, podendo influenciar as concentrações de hormônio concentração no liquor, podendo influenciar as concentrações de hormônio tireoidiano e retinol nas regiões cerebrais paraventriculares.tireoidiano e retinol nas regiões cerebrais paraventriculares.

Foram observados níveis diminuídos de TTR em liquor de pacientes comForam observados níveis diminuídos de TTR em liquor de pacientes com

esquizofreniaesquizofrenia

LARA, Diogo R & SOUZA D.OLARA, Diogo R & SOUZA D.O - sistema purinérgico, - sistema purinérgico, redução da atividade adenossinérgica, poderiam estar implicadas na redução da atividade adenossinérgica, poderiam estar implicadas na

fisiopatologia da esquizofrenia. fisiopatologia da esquizofrenia. O modelo proposto pelos autores busca integrar alguns sistemas de O modelo proposto pelos autores busca integrar alguns sistemas de

neurotransmissão envolvidos na esquizofrenia, uma vez que a adenosina neurotransmissão envolvidos na esquizofrenia, uma vez que a adenosina exerce um papel modulador negativo sobre os sistemas dopaminérgico e exerce um papel modulador negativo sobre os sistemas dopaminérgico e glutamatérgico. glutamatérgico.

Também é ressaltado que as funções tróficas e neuroprotetoras da Também é ressaltado que as funções tróficas e neuroprotetoras da adenosina estejam relacionadas às alterações do neurodesenvolvimento, adenosina estejam relacionadas às alterações do neurodesenvolvimento, à suscetibilidade ao fatores ambientais e ao curso da doença. à suscetibilidade ao fatores ambientais e ao curso da doença.

relação antagônica entre a adenosina e a dopamina na membrana relação antagônica entre a adenosina e a dopamina na membrana

pós-sináptica. Os receptores de adenosina A2a e de Dopamina D2 estão pós-sináptica. Os receptores de adenosina A2a e de Dopamina D2 estão

co-localizados e interagem antagonicamente de maneira que a estimulação co-localizados e interagem antagonicamente de maneira que a estimulação

adenosinérgica A2a diminui a afinidade de D2 pós-sináptico pela dopamina.adenosinérgica A2a diminui a afinidade de D2 pós-sináptico pela dopamina.

Além desta relação também é encontrada relação semelhante em Além desta relação também é encontrada relação semelhante em receptores pré-sinápticos A1/D1. Parece que a adenosina modula de receptores pré-sinápticos A1/D1. Parece que a adenosina modula de forma preferencial a liberação dopaminérgica da via mesolímbica. Sendo forma preferencial a liberação dopaminérgica da via mesolímbica. Sendo assim, a hipoatividade adenosinérgica promoveria um estado assim, a hipoatividade adenosinérgica promoveria um estado hiperdopaminérgico encontrado em quadros esquizofrênicos.hiperdopaminérgico encontrado em quadros esquizofrênicos.

No que se refere à relação adenosina e glutamato, já está bem No que se refere à relação adenosina e glutamato, já está bem estabelecido que a adenosina exerce uma ação moduladora endógena estabelecido que a adenosina exerce uma ação moduladora endógena sobre a atividade glutamatérgica, inibindo a sua liberação pré-sináptica e sobre a atividade glutamatérgica, inibindo a sua liberação pré-sináptica e a sua ação pós-sináptica por hiperpolarização neuronal. Esta ação a sua ação pós-sináptica por hiperpolarização neuronal. Esta ação moduladora confere a adenosina uma ação neuroprotetora, já evidenciada moduladora confere a adenosina uma ação neuroprotetora, já evidenciada em situações de excitoxicidade glutamatérgica, causadas por isquemia em situações de excitoxicidade glutamatérgica, causadas por isquemia cerebral, epilepsia e doenças neurodegenerativas.cerebral, epilepsia e doenças neurodegenerativas.

Em síntese, o estado hipoadenosinérgico promoveria a tonificação Em síntese, o estado hipoadenosinérgico promoveria a tonificação do sistema dopaminérgico, explicando os sintomas positivos do do sistema dopaminérgico, explicando os sintomas positivos do transtorno enquanto no sistema glutamatérgico também estaria em transtorno enquanto no sistema glutamatérgico também estaria em

estado de hiperativação explicando seus sintomas negativosestado de hiperativação explicando seus sintomas negativos

Hipótese dopaminérgica - hiperatividade dopaminérgicaHipótese dopaminérgica - hiperatividade dopaminérgica

Vias MesotelencefálicoVias Mesotelencefálico

NigroestriatalNigroestriatal - Substância negra do mesencéfalo - Substância negra do mesencéfalo → núcleos caudado→ núcleos caudado

e putamen (estriado dorsal)e putamen (estriado dorsal)

MesolímbicaMesolímbica - parte ventral do tegmento mesencefálico → núcleos - parte ventral do tegmento mesencefálico → núcleos

subcorticais do telencéfalo - sistema límbico (núcleo accumbens, septosubcorticais do telencéfalo - sistema límbico (núcleo accumbens, septo

lateral, amigdala, tubérculo olfatório lateral, amigdala, tubérculo olfatório

Mesocortical Mesocortical - parte ventral do tegmento mesencefálico → cortex - parte ventral do tegmento mesencefálico → cortex

frontal medial, parte anterior do giro do cíngulo e córtex temporal medial frontal medial, parte anterior do giro do cíngulo e córtex temporal medial

- que se relacionam com estruturas límbicas- que se relacionam com estruturas límbicas

VIAS DOPAMINÉRGICASVIAS DOPAMINÉRGICAS

Via Diencefálica - vias curtasVia Diencefálica - vias curtas

Túbero-infundibular – núcleo arqueado Túbero-infundibular – núcleo arqueado → → eminência média do hipotálamoeminência média do hipotálamo

Principais Pontos que embasam esta hipótesePrincipais Pontos que embasam esta hipótese

1- Capacidade de agonistas dopaminérgicos (anfetamina e cocaina) darem 1- Capacidade de agonistas dopaminérgicos (anfetamina e cocaina) darem origem ou exacerbarem sintomas psicóticosorigem ou exacerbarem sintomas psicóticos

2 – Neurolépticos promovem um aumento de ácido homovanílico (AHV) = 2 – Neurolépticos promovem um aumento de ácido homovanílico (AHV) = produto do metabolismo de DA cerebral, sem alterar os níveis de DA produto do metabolismo de DA cerebral, sem alterar os níveis de DA cerebral cerebral →→ aceleração da taxa de metabolização e renovação (turnover) da aceleração da taxa de metabolização e renovação (turnover) da

DA.DA.3 – Alta afinidade de anti-psicóticos por receptores D2 (PET e SPECT).3 – Alta afinidade de anti-psicóticos por receptores D2 (PET e SPECT).4 – Aumento de receptores D2 em cérebros de esquizofrênicos (“post-mortem” 4 – Aumento de receptores D2 em cérebros de esquizofrênicos (“post-mortem”

e “in vivo”) – tratados e não tratatdos.e “in vivo”) – tratados e não tratatdos.OBS: Neurolépticos OBS: Neurolépticos → induz proliferação de neurorecptores→ induz proliferação de neurorecptores

5 – Reserpina → diminuem armazenagem de neurotransmissores 5 – Reserpina → diminuem armazenagem de neurotransmissores Ifametilparatirosina → Inibe a síntese de neurotransmissores Ifametilparatirosina → Inibe a síntese de neurotransmissores

DIMINUIÇÃO DE MANIFESTAÇÃO PSICÓTICADIMINUIÇÃO DE MANIFESTAÇÃO PSICÓTICA

AÇÃO DOS ANTIPSICÓTICOSAÇÃO DOS ANTIPSICÓTICOS

Quando em mesolímbica DIMINUIÇÃO DOS SINTOMAS PSICÓTICOSQuando em mesolímbica DIMINUIÇÃO DOS SINTOMAS PSICÓTICOSQuando em via nigroestriatal sintomas extrapiramidaisQuando em via nigroestriatal sintomas extrapiramidaisQuando em via túberoinfudibular prolactinemia Quando em via túberoinfudibular prolactinemia Quando em via mesocortical apatia, hipopraxia, Quando em via mesocortical apatia, hipopraxia,

Sintomas Positivos - aumento dos receptores D2Sintomas Positivos - aumento dos receptores D2Sintomas Negativos - Alargamento VentricularSintomas Negativos - Alargamento VentricularCórtex pré-frontal diminuição de receptores D1 – correlação com Córtex pré-frontal diminuição de receptores D1 – correlação com sintomas negativos e baixo desempenho em testessintomas negativos e baixo desempenho em testes neuropsicológicos para córtex frontal neuropsicológicos para córtex frontal Efeito facilitatório de D1 sobre o comportamento mediado de D2Efeito facilitatório de D1 sobre o comportamento mediado de D2

Clozapina e receptores D4/D2Clozapina e receptores D4/D2

Grande afinidade em receptores D4Grande afinidade em receptores D4

SQz = Aumento de D4 em corpo estriado SQz = Aumento de D4 em corpo estriado → a→ antagonismo seletivo não é ntagonismo seletivo não é

superior ao placebo.superior ao placebo.

Seeman - Todos antipsicóticos com pouca ação extrapiramidal Seeman - Todos antipsicóticos com pouca ação extrapiramidal (CLOZAPINA, (CLOZAPINA,

SEROQUEL, SULPIRIDA, AMISULPRIDA, OLANZAPINA)SEROQUEL, SULPIRIDA, AMISULPRIDA, OLANZAPINA) apresentam taxa de ocupação de apresentam taxa de ocupação de

70 a 80% em D2 de estriatum humano 70 a 80% em D2 de estriatum humano (LIGAÇÃO DE MENOR AFINIDADE)(LIGAÇÃO DE MENOR AFINIDADE)

AÇÃO MAIOR EM RECEPTORES MESOLÍMBICOS AÇÃO MAIOR EM RECEPTORES MESOLÍMBICOS MENOR COMPETIÇÃO (10X) COM MENOR COMPETIÇÃO (10X) COM DOPAMINADOPAMINA

Teoria fast-off - drogas atípicas estariam sendo constantemente deslocadas Teoria fast-off - drogas atípicas estariam sendo constantemente deslocadas

pelo ligante endógeno pelo ligante endógeno → regulação discreta da atividade dopaminérgica sem→ regulação discreta da atividade dopaminérgica sem

abolição da mesma.abolição da mesma.

Estudos com receptor D3 aguardam replicaçãoEstudos com receptor D3 aguardam replicação

Receptror D2 quando ocupado inibe 2º mensageiro Receptror D2 quando ocupado inibe 2º mensageiro

Inibe Adenil Ciclase inibe a catálise de ATP EM AmpcInibe Adenil Ciclase inibe a catálise de ATP EM Ampc

Receptor D1 quando ocupado eleva adenil ciclase Receptor D1 quando ocupado eleva adenil ciclase

Facilita a produção de Ampc.Facilita a produção de Ampc.

D1 mais encontrado em córtex pré-frontal dorsolateral – D1 mais encontrado em córtex pré-frontal dorsolateral –

funcionamento cognitivo e testes de memóriafuncionamento cognitivo e testes de memória

Também encontrado em núcleo caudado, córtex e hipocampo Também encontrado em núcleo caudado, córtex e hipocampo

(recebem projeções da do sistema mesocortical e mesilímbico)(recebem projeções da do sistema mesocortical e mesilímbico)

D2 mais encontrado no núcleo acubens, núcleo cvaudado, putame ,D2 mais encontrado no núcleo acubens, núcleo cvaudado, putame ,

Córtex, hipocampo e amígdala ( recebe fibras mesolímbicas)Córtex, hipocampo e amígdala ( recebe fibras mesolímbicas)

    Hipótese SerotoninérgicaHipótese Serotoninérgica Sist. serotoninérgico em relação opositiva com o Sist .DopaminérgicoSist. serotoninérgico em relação opositiva com o Sist .Dopaminérgico

  Inibição do Sistema Serotoninérgico Ativação do Sistema Inibição do Sistema Serotoninérgico Ativação do Sistema

DopaminérgicoDopaminérgico     Alguns antipsicóticos atípicos com relação de antagonismo de Alguns antipsicóticos atípicos com relação de antagonismo de

receptores 5-HT2/D2 favorável ao receptores 5-HT2receptores 5-HT2/D2 favorável ao receptores 5-HT2

Bloqueio de Receptores D2 pós-sinápticos; aumento da atividade Bloqueio de Receptores D2 pós-sinápticos; aumento da atividade dopaminérgica sináptica em regiões estriatais (prevenção de efeitos dopaminérgica sináptica em regiões estriatais (prevenção de efeitos extrapiramidais)extrapiramidais)

Em córtex pré-frontal – estimularia os receptores D1 Em córtex pré-frontal – estimularia os receptores D1    

Necessidade de mais estudos para Necessidade de mais estudos para refinamento da hipóteserefinamento da hipótese

HIPÓTESE GLUTAMATÉRGICA / GABAERGICAHIPÓTESE GLUTAMATÉRGICA / GABAERGICA

Glutamato = principal neurotransmissor excitatórioGlutamato = principal neurotransmissor excitatório

GABA = principal neurotransmissor inibitório - GABA = principal neurotransmissor inibitório - ↓ na SQZ↓ na SQZ

Fenilciclidina = bloqueia o canal iônico do receptor NMDA Fenilciclidina = bloqueia o canal iônico do receptor NMDA (GLUTAMATÉRGICO)(GLUTAMATÉRGICO) SINTOMAS NEGATIVOS E POSITIVOS DA DOENÇASINTOMAS NEGATIVOS E POSITIVOS DA DOENÇAAntagonistas glutamatérgicos exacerbam ou reativam sintomatologia préviaAntagonistas glutamatérgicos exacerbam ou reativam sintomatologia prévia

Córtex cerebral

Glutamato GABA -

Sistema límbico

Dopamina

NA5-HT

NMDA

A suscetibilidade a essa hipofunção surge a partir da puberdade e aumenta A suscetibilidade a essa hipofunção surge a partir da puberdade e aumenta gradualmente até a idade adulta em ratosgradualmente até a idade adulta em ratos

A Cetamina, usada como anestésico, induz sintomas psicóticos em adultos A Cetamina, usada como anestésico, induz sintomas psicóticos em adultos mas não em criançasmas não em crianças

Hipofunção glutamatérgica Hipofunção glutamatérgica → pode ser o resultado de mudanças estruturais no→ pode ser o resultado de mudanças estruturais no desenvolvimento cerebral manifestada a partir da adolescênciadesenvolvimento cerebral manifestada a partir da adolescência

As manifestações morfológicas da neurotoxicidade induzida por antagonismo As manifestações morfológicas da neurotoxicidade induzida por antagonismo de NMDA não são acompanhadas de gliose reativa significativa e são de NMDA não são acompanhadas de gliose reativa significativa e são bloqueadas por antipsicóticosbloqueadas por antipsicóticos

Um estado primariamente hiperdopaminérgico pode levar a diminuição da Um estado primariamente hiperdopaminérgico pode levar a diminuição da liberação de glutamato em áreas corticais. liberação de glutamato em áreas corticais.

Na EsquizofreniaNa EsquizofreniaPrecursor de glutamato (N-acetilaspartilglutamato - NAAG) = ↑Precursor de glutamato (N-acetilaspartilglutamato - NAAG) = ↑Atividade da enzima que o converte (NAALADase) = ↓Atividade da enzima que o converte (NAALADase) = ↓

Acetil colina Acetil colina 80% dos esquizofrênicos fumam ativação dos receptores 80% dos esquizofrênicos fumam ativação dos receptores

nicotínicos = melhora dos déficits sensoriais e correção dos nicotínicos = melhora dos déficits sensoriais e correção dos movimentos oculares de buscamovimentos oculares de busca

Clozapina interage com receptores muscarínicos Clozapina interage com receptores muscarínicos

Fase 2 da pesquisa científica tem mostrado que o sal DMXB-A Fase 2 da pesquisa científica tem mostrado que o sal DMXB-A agonista muscarínico melhora significamente a atenção e a agonista muscarínico melhora significamente a atenção e a disfunção psicosocial disfunção psicosocial

Outras teorias Outras teorias

1)1)Aumento da densidade de elementos glutamatérgicos = falha no mecanismo Aumento da densidade de elementos glutamatérgicos = falha no mecanismo

de desenvolvimento na qual as sinapse redundantes são eliminadas (pós de desenvolvimento na qual as sinapse redundantes são eliminadas (pós

natal) natal)

Predisposição genética envolve uma disfunção no lobo frontal (observada em Predisposição genética envolve uma disfunção no lobo frontal (observada em

pacientes e familiares) mas, os sintomas psicóticos só estão presentes se o pacientes e familiares) mas, os sintomas psicóticos só estão presentes se o

lobo temporal estiver afetado por um outro processo (SQZ) – Deakin e Collobo temporal estiver afetado por um outro processo (SQZ) – Deakin e Col

2)2)Falha no mecanismo neuronal inibitório – supressão do P50 (potencial evocado)Falha no mecanismo neuronal inibitório – supressão do P50 (potencial evocado)

Indivíduos normais – potencial evocado no 1º estímulo é suprimido com um 2ºIndivíduos normais – potencial evocado no 1º estímulo é suprimido com um 2º

Esquizofrênicos – não ocorre supressão ou está diminuída. Esquizofrênicos – não ocorre supressão ou está diminuída.

Supressão da capacidade de filtrar estímulos ambientais irrelevantesSupressão da capacidade de filtrar estímulos ambientais irrelevantes

Receptores nicotínicos Receptores nicotínicos αα7 hipocampais contribuem com esta inibição - ↓ na SQZ7 hipocampais contribuem com esta inibição - ↓ na SQZ

BogertsBogerts estudou o sintomas positivos da esquizofrenia – correlação clínico- estudou o sintomas positivos da esquizofrenia – correlação clínico-patológica –sistema límbico (hipocampo e giro pra-hipocampal)patológica –sistema límbico (hipocampo e giro pra-hipocampal)

Disfunção básica = relação entre a atividade cognitiva neocortical alta e Disfunção básica = relação entre a atividade cognitiva neocortical alta e áreas filogeneticamente mais antigas ligadas as emoções básicasáreas filogeneticamente mais antigas ligadas as emoções básicas

alterações estruturais e déficits funcionais alterações estruturais e déficits funcionais →→ prejuízo das funções cerebrais prejuízo das funções cerebrais integrativas e associativas mais elevadas integrativas e associativas mais elevadas → distorção da realidade externa.→ distorção da realidade externa.

EEG – atividade alta mais marcada à esquerda do que a direita durante a EEG – atividade alta mais marcada à esquerda do que a direita durante a fase aguda do transtorno.fase aguda do transtorno.

RM – redução do volume para-hipocampal, aumento do corno temporal de RM – redução do volume para-hipocampal, aumento do corno temporal de hemisfério esquerdo e redução de tamanho da região amigdalo-hemisfério esquerdo e redução de tamanho da região amigdalo-hipocampal.hipocampal.

Giro parahipocampal = desarranjo cito arquitetônico Giro parahipocampal = desarranjo cito arquitetônico → anormalidade do → anormalidade do desenvolvimento.desenvolvimento.

AndreasenAndreasen – síndrome da desconexão – síndrome da desconexão No estudo da linha média, constatou maior incidência de aumento No estudo da linha média, constatou maior incidência de aumento

ventricular (lateral e III Ventrículo), redução do volume talâmico e ventricular (lateral e III Ventrículo), redução do volume talâmico e hipocampal,maior incidência de agenesia parcial ou total do corpo caloso, hipocampal,maior incidência de agenesia parcial ou total do corpo caloso, maio incidência de cavun septi pellucidi e heteropatia de substâncias maio incidência de cavun septi pellucidi e heteropatia de substâncias cinzenta cinzenta

anormalidade no desenvolvimento da linha média grave anormalidade no desenvolvimento da linha média grave desorganização nos circuitos neuronais.desorganização nos circuitos neuronais.

Tálamo (filtro de estímulos e informações) – QUANDO COM DISTÚRBIO EMTálamo (filtro de estímulos e informações) – QUANDO COM DISTÚRBIO EM

SUA INTEGRIDADE FUNCIONAL CO-OCORRÊNCIA DE TODOSSUA INTEGRIDADE FUNCIONAL CO-OCORRÊNCIA DE TODOS

OS SINTOMAS PSICÓTICOOS SINTOMAS PSICÓTICO