Curso Nanotec 2 2008 Grad

5/14/2018 Curso Nanotec 2 2008 Grad - slidepdf.com

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Avanços daNanotecnologiaFarmacêutica-1

Prof. Dr. Nelson DuránMSc. Priscyla D. Marcato

MSc. Zaine Teixeira

IQ-UNICAMP

aula-2 (12/03/08)qf-933



1 nm = 10-9

m

NANO (anão)



ALGUMAS DICAS• Rede de Nanobiotecnologia:

(www.nanobiotec.iqm.unicamp.br)• Google: MIT OpenCourseWare(vários cursos completos)• MIT OpenCourseWare BE.4625

(curso: Molecular Principles of Biomaterials)Conferencia(http://www.ranf.com/pdf/discursos/numero/vila.p

df)Rawat et al. Nanocarriers... Biol. Pharm. Bull. 29, 1790 (2006).

Kayser et al. The Impact of nanobiotechnology... CurrentPharm. Biotechnol. 6, 3 (2005).



3,5 bilhões de anos atrás - Células possuembiomáquinas nanométricas que têm funçõescomo manipulação de material genético e

suprimento de energia.

Os químicos: Sintetizam polímeros (grandescadeias de moléculas feitas de minúsculasunidades nanoescalares- monômeros) há muitas

décadas



NANO X MACRO

Abaixo de 100 nm as propriedades físicas equímicas mudam

• Aumento da área superficial = maiorreatividade, maior penetração em células

• Novas propriedades óticas, elétricas emagnéticas



NANO X MACRO



NANOBIOTECNOLOGIA É MULTIDISCIPLINAR

NanotecnologiaNanobiotecnologia

Medicina

Engenharias

Informática Ciênciasdos

Materiais

Biologia

Química

Física



• Oral

Rotas de administração de ativos

• Oftálmica

• Dérmica

• Parenteral (intravenosa,intramuscular, subcutânea)

• Nasal



QUAL É A FUNÇÃO DOSATIVO (FÁRMACO OU

COSMÉTICO) NAÁREA ESPECIFICA DEATUAÇÃO?

O FÁRMACO DEVE ATINGIRUM ALVO DEFINIDO COM

EXATIDÃO

CÉLULAS OU TECIDOSCONTROLAR O MECANISMODE PENETRAÇÃO DO FARMACO



“MAGIC BULLET”

(Paul Ehrlich)

O ATIVO É LOCALIZADO DEFORMA PRECISA NO ALVO E NO

EXATO LOCAL DA AÇÃO

OS ATIVOS ESTÃO LONGEDESTE DESENHO

NANOTECNOLOGIA



NanoBioTecnologia

• Encapsulamento de ativos (drug delivery)

• Biosensores

• Máquinas e dispositivos Moleculares

• Implantes médicos

•Engenharia de tecidos

•Descoberta de novos medicamentos



O princípio ativo é encapsulado em espéciescoloidais como lipossomas, nano emicropartículas poliméricas ou lipídicas sólidas

O princípio ativo pode estar associado ananopatrículas metálicas e nanotubos de

carbono

SISTEMA DE LIBERAÇÃOSUSTENTADA

Nanopartículas: diâmetro 1m

Micropartículas: diâmetro > 1 m



Vantagens

• Melhora a estabilidade física e química de ativos

• Melhorar a biodisponibilidade

• Mantém o efeito do fármaco no tecido alvo

• Solubilizar ativos lipofílicos

• Minimiza os efeitos colaterais

• Reduz a toxicidade

• Diminui o número de doses/aplicações



LIBERAÇÃO SUSTENTADA

Efeitos adversos

Níveis tóxicos

Faixa terapéutic

Concentração

Min. efetivaSem efeito

Convencional Liberação ordem

zero

Tempo/dosagem administrada

N í v e

i s P l a s m á t i c o s



Dendrímeros Nanoemulsões

Ciclodextrina



Lipossoma Nanopartículas

Poliméricas

anopartículasMetálicas

Nanopartículas

Lipídicas Sólidas

Fulerenos Nanotubo de Carbono

http://images.google.com.br/imgres?imgurl=http://www.cnano-rhone-alpes.org/IMG/gif/BuckyTube_s.gif&imgrefurl=http://www.cnano-rhone-alpes.org/spip.php%3Farticle57&h=454&w=528&sz=28&hl=pt-BR&start=14&tbnid=I5JT2bozarCjyM:&tbnh=114&tbnw=132&prev=/images%3Fq%3Dcarbon%2Bnanotube%26gbv%3D2%26svnum%3D10%26hl%3Dpt-BR

http://images.google.com.br/imgres?imgurl=http://www.ill.fr/dif/3D-crystals/images/buckeyb.gif&imgrefurl=http://www.ill.fr/dif/3D-crystals/&h=447&w=457&sz=37&tbnid=JrKwWF8j7D4m9M:&tbnh=121&tbnw=124&hl=pt-BR&start=1&prev=/images%3Fq%3Dmaterials%26svnum%3D10%26hl%3Dpt-BR%26lr%3D

http://www.pharmaceutical-technology.com/contractors/drug_delivery/biodar/



Preparação e Caracterização de

Nanopartículas no Encapsulamento deAtivos/Fármacos



Top-Down X Bottom-Up

http://www.barrettresearch.ca/teaching/nanotechnology/nano06.htm



Encapsulamento e liberação deativos: Método Botton-Up através

de moléculas auto-organizaçãode moléculas em solução aquosa



Moléculas anfifílicas

Reúnem dois grupos com polaridades

ou solubilidades opostas

lipídeos, surfactantes, proteínas



Sal de amina graxa(surfactante catiônico)

Alquilssulfato

(surfactante aniônico)

Betaína (surfactante anfotérico)

(Surfactantes não-iônicos)

Polimeros em bloco

Estruturas de algumas moléculas anfifílicas típicas

fosfatidilcolina(fosfolipídios)



EMULSÕESAula 2



É uma dispersão, na qual as fases são líquidos imiscíveis ou

parcialmente miscíveis. Neste sistema tem-se uma fase finamentedividida (dispersa ou interna) em uma outra fase (contínua ouexterna), na presença de surfatante (agente emulsificante).

Classificação (tamanho das partículas da fase dispersa):

MACROEMULSÕES - >400 nm; MINIEMULSÕES – 100 a 400 nm; MICROEMULSÕES - transparentes, < 100 nm; MÚLTIPLAS – a partícula dispersa já é uma emulsão

Emulsão

De Azevedo, 2004



Exemplos de tipos de emulsões

A/O De Azevedo, 2004

A

O

O

A

A

A/O

Emulsão Emulsão



Emulsãomúltipla A/O/A

EmulsãoA/C

H2O / óleo de parafina /emulsificador (copoliol

cetildimeticona, lipofílico),A/O

H2O /emulsificador (SDS,hidrofílico), espessante (poli

ácido acrílico),A

H2O / CO2 (l ou supercrítico)/ emulsificante

Neste caso não é qualquer

emulsificante, tem que ter boasolubilidade em CO2 com fracasforças de dispersãodas cadeias

(perfluoropoliéter)

CF3 – (O-CF2- CF (CF3)n- (O-CF2)-COO- NH4+

Gota a gota, rpm

De Azevedo, 2004

Conceito de tensão interfacial:




Forças de dispersão (as chamadas forças de London):flutuações

Presença de momentos de dipolo instantâneos inerentes àsmoléculas, que se reorientam o tempo todo

Os momentos de dipolo de moléculas vizinhas são

correlacionados e em decorrência,moléculas vizinhas sempre seatraem

Existe uma energia superficial decorrente da existência destas

forças intermoleculares, particularmente de dispersão

De Azevedo, 2004




Em conseqüência das forças intermoleculares, moléculas

sempre se atraem e a tendência é a minimização da áreasuperficial espontaneamente (variação da energia livresuperficial ou interfacial com a variação de área)

A é a área de contato entre as fases

(Processo de aumento da superfície de um líquido)

A =G

T,P ,n

De Azevedo, 2004



INSTABILIDADE:

2 líquidos imiscíveis puros não podem formar uma emulsão:

A tensão interfacial de valor alto representa uma energia livreinterfacial alta, decorrente do aumento na área de contato entreas fases

O sistema é instável termodinamicamente, se comparado à áreamínima que se conseguiria entre as duas fases quandoseparadas.

De Azevedo, 2004.



Esta metaestabilidade está intimamente relacionada à presença de

moléculas anfifílicas (surfatantes) na interface.

Adsorve na interface L-L comoum filme interfacial orientado

Provoca abaixamento da tensãointerfacial, o que leva à

diminuição na energia livreinterfacial

Isto permite uma maior área decontato entre as fases

A maior parte dos sistemas que interessam são metaestáveis ( A energia livre dosistema tende a diminuir, mas este sistema é mantido no mesmo estado por uma

barreira de ativação)

óleoóleo

(O/A,interface)

água

óleo interface

De Azevedo, 2004



Instabilidade física das emulsões

Mecanismos

Floculação , sedimentação(“creaming”)

Coalescência

Envelhecimento deOstwald,

separação de fases

reversível

irreversível

Irreversível“quebra”

Mecanismos

De Azevedo, 2004



Instabilidade Física das emulsões

Dispersão:

Movimento Browniano,Difusão

Colisão efetiva

Forças atrativas entre as gotas,formam-se agregados (floculação)

Rompimento do filme interfacial e coalescência

Paralelamente a estes fenômenos, as gotas podem flotar ou sedimentar (tamanho)

“Ostwald Ripening” De Azevedo, 2004

M i d t bili ã



Abaixamento da tensão interfacial: A formação da emulsãoé mais fácil, mas existem outros fatores de estabilidade

Mecanismos de estabilizaçãodas gotas

Estérica: força repulsivaentre as cadeias (tamanho esolvente);La Mer: floculação xcoagulaçãoEletrostática: carga dosurfactante, adsorção decontra-íons.Repulsãogovernada pelo “overlap” entre as camadas difusas(potencial de Stern).

Drenagem geragradientes de[surfatante] mas há curado filmeOutros: natureza dofilme interfacial,

viscosidade da fasecontínuaDe Azevedo, 2004

E t bilid d l d tí l



Estabilidade pela presença de partículassólidas

Partículas de látex de

poliestireno estabilizando umagota de água

na interface água/octano

A partícula irápermanecer no líquido

que molha melhor(ângulo de contato)

Para deslocar apartícula da interface énecessário realizar

trabalho

De Azevedo, 2004

r enamento as part cu as e tex e



r enamento as part cu as e tex epoliestireno ( 2,6 m )

na interface água/octano

Organizadas emmonocamadacom empacotamento

hexagonal

A mesmamonocamada, apóscompressão: dobras e

filme pregueado.Forças repulsivas laterais (originadas da carga superficial das partículas)

dá origem à monocamada altamente organizada.

De Azevedo, 2004

Seleção do surfatante como



Seleção do surfatante comoagente emulsificante

Método do HLB (balanço

hidrofílico-lipofílico, Griffin, 1949).

hidrofilicidade

O tamanho relativo dosgrupos determina a

curvatura preferida dainterface, o que

determina a fase dispersa

Selecionar o surfatanteou uma combinação de

surfatantes

De Azevedo, 2004

O/A x A/OJacob Israelachvili (University of



O/A x A/OJacob Israelachvili (University ofCalifornia) First World Congress in Emulsions , Paris, 1993

Hierarquia de forças e o tipo de estrutura autoorganizada que estabiliza: emulsões

micremulsões ocupam um lugar especialenergia da ordem de kT.

Parâmetro de agregação crítica, CPP = Vap/ L A



O PROBLEMA:Não acompanhamudanças nas

condições(temperatura, co-

surfatantes)

HLB é indicativo apenas do tipo de emulsão que pode ser esperada,mas não é indicativo de sua eficiência (concentração requerida) ou desua contribuição à estabilidade da emulsão;

Muitas maneiras de se calcular, ex: HLB= 20 * M hidrofílico/ M hidrofílico + M lipofílico

(não-iônicos)

O SONHO:Relacionar estrutura

molecular dosurfatante com HLB

Exemplo:

Etoxilados, HLB=13mas acima de 80 0Cforma emulsão A/O

De Azevedo, 2004

Mét d d PIT



Método de PIT

Shinoda e Saito (1969) definiram PIT como a temperatura na qual umaemulsão O/A torna-se A/O;

Nesta temperatura as tendências hidrofílica e lipofílica do surfatantesão perfeitamente balanceáveis.

De Azevedo, 2004

Diagramas de fase para o sistema



Diagramas de fase para o sistemasurfatante/óleo/água

3 diferentes tipos de diagramas de fase, dependendo dos valores relativosde energia de interação do surfatante com óleo ou água; “tie line” seriahorizontal para afinidades totalmente balanceadas

Winsor tipo I

Winsor tipo II

Winsor tipo III

Região bifásica: tensoativo-água

predomina

tensoativo-óleo

predomina

microemulsão

22

23

1

2

2

1

1

De Azevedo, 2004

P ã d l õ



Preparação de emulsões

A formação e estabilidade de uma emulsão é afetada pela seqüência emetodologia de mistura ( ex: emulsificador adicionado em separado,

mistura de todos os componetes);a energia introduzida influi no diâmetro das gotas;forte tensão de cisalhamento pode levar a coalescência epolidispersidade (margarina O/W : componente de aroma na fasedispersa)

Métodos

oMétodos de micronização – energia mecânica ao sistema, promovendoagitação dos 2 fluidos e do emulsificador (agitador)ultra-som: produção repentina e subseqüente colapso das cavidades emum líquido; crescimento da pressão local, subdivisão da gota (problemasde reprodutibilidade, controle dos núcleos de cavitação



Métodos

Preparação de emulsões

Inversão de fase: O/Apreparada de umaemulsão A/O (menorgasto energético)

PIT: pequenas gotaspodem ser obtidas em Tum pouco abaixo do PIT;consegue-se uma menortensão interfacial



Aplicação : preparação de microesferas

SEM, elétronssecundários(topografia)A=5000x(clorofórmio)

De Azevedo, 2004



Emulsão múltipla naobtenção demicroesferas para

vacinas de DNA

De Azevedo, 2004

Bibliografia-M M M DE ACEVEDO(2004)



Bibliografia M.M.M.DE ACEVEDO(2004) [1] Rosen, M. J. Surfactants and Interfacial Phenomena, John Wiley & Sons: New Yok,1989, 304-336.[2] Rosano, H. L., Gandolfo, F. G. e Hidrot, J-D. (1998). Stability of W1 /O/ W2 multipleemulsions, influence of ripening andinterfacial interactions Colloids Surf. A. 71, 109-121.[3] Lee, C. D., Psathas, P. A. e Johnston, K. P. (1999). Water-in-Carbon DoxideEmulsions: Formation and Stability., Langmuir 15, 6781-6791.[4] Hunter, R. J. Foundations of Colloid Science, Clarendo,Oxford,, 1991, 177.[5] Wnali, K., Yi, Liu et. al. ( 2000). Interactions between alkali/surfactant/polymer andtheir effects on emulsion stability / . Colloids Surf. A. 175, 243-247.

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[13] Lim, F. Bomedical Application of Microencapsulation, CRC Press, Inc. : Boca Raton,USA 1985.



FORMAÇÃO DE AGREGADOS POR

MOLÉCULAS ANFIFÍLICAS



Surfactantes

Tensoativos ouagentes de superfície

“head” hidrofílica

“tail” hidrofóbica



Surfactantes em solução

cmc – concentraçãomicelar crítica – faixa

estreita deconcentração

Aparecimento deagregados (micelas)

Myers, 1999; Fendler, 1982



Tipos de Micelas

Jönsson e col., 1998



Número de monômeros de surfactantes emcada micela no sistema aquoso

constante em uma ampla faixa (~100 vezes cmc)

Número de Agregação

da concentração

Formação de diferentes tipos de agregadosorganizados: mesofases liotrópicas

Cristais Líquidos Liotrópicos



Efeito da temperatura

sobre os tipos deagregados formadospor surfactantes não-

iônicos

(mesofasestermotrópicas)

Cristais Líquidos Termotrópicos



Vesículas ou lipossomas

multivesículasFendler e col. 1982



Parâmetro de crítico de empacotamento, p

Dependente da natureza do grupo polar e cadeiahidrofóbica, concencentração, temperatura, pH etc.

Rodríguez-Hernández e col., 2005



MICELAS

P ã d Mi l



Preparação de Micelas

Equilíbriosimples

Diálise

‘casting’ liofilizaçãoEmulsão

o/a

Gaucher e col., 2005



Modelos de Solubilização

Rangel-Yagui e col., 2005



A introdução de moléculas ativasnão muda significativamente o

tamanho micelar. O método de preparação exerceinfluência sobre a quantidadeencapsulada.

Lukyanov e Torchilin, 2004



Eficiências de Encapsulamento

Métodos convencionais comoHPCL, absorbância no UV/VIS,

fluorescência. Comumente variam de 1,5-

50%.

Lukyanov e Torchilin, 2004



Técnicas de Caracterização

Espalhamento de luz dinâmico (DLS). Espalhamento de luz estático (SLS).

Espalhamento de nêutrons a baixos

ângulos (SANS). Espalhamento de raios X a baixosângulos (SAXS).

Microscopia eletrônica detransmissão (TEM).



Espalhamento de luz dinâmico (DLS)

Intensidade de luz espalhada porpartículas em suspensão em movimentoBrowniano.

DT=kT/3d

cálculo do raio de hidratação, d (raio deStokes)

Edwards e Baeumner, 2006



Espalhamento de luz estático (SLS)

Tempo médio de espalhamentoem função do ângulo.

Informações sobre raio médio,

massa molar e raio giratório.

Edwards e Baeumner, 2006

Â



Espalhamento de Raios X a Baixo Ângulo(SAXS) e Espalhamento de Nêutrons a

Baixo Ângulo (SANS)Mede-se a intensidade de luz espalhada emfunção do ângulo de espalhamento.

Interferências geradas por estruturas

organizadas (seguem a lei de Bragg:d=n/2(1/sen=n)

Informações sobre tamanhos, formas e

organizações de partículas. Linder e Zamb, 1991

Small Angle X ray Scattering



Small Angle X-ray Scattering(SAXS)

http://srs.dl.ac.uk/arch/DALAI/SAXS.html



Microscopia Eletrônica de Transmissão (TEM)

Feixe de elétrons incidentes que interagem com aamostra de diferentes formas

Informações sobre tamanhos, formas e organizações

de partículas.



Aplicações de sistemas micelaresno carreamento de bioativos

PEG-b-PDLLA no encapsulamento do anticancerígenoPaclitaxel (formulação padrão com Cremofor EL, Taxol®)

Aumento da eficácia, diminuição de efeitos colaterais

Kim e col., 2004

Micelas baseadas em PEG-PE foram modificadas com o



mAb 2C5, sendo reconhecidas por diversos tipos detumores, conforme estudos realizados no encapsulamentode paclitaxel.

Lukyanov e Torchilin, 2004; Gao e col., 2003

Micelas de PEG-b-Phis foram relatados na forma micelarquando em pH fisiológico A acidificação do meio aquoso



quando em pH fisiológico. A acidificação do meio aquosoprovoca a ionização progressiva dos segmentos dePolihistidina (Phis), expondo as moléculas encapsuladas.

Gaucher e col., 2005; Lee e col., 2005

NANOPARTICULAS MICELARES



COMERCIALIZADAS E EMDESENVOLVIMENTO

Marcato and Durán, J. Nanosci. Nanotechnol. 2007

FSD=female sexual dysfunction; PMH= post-menopausal hormone



CRISTAIS LÍQUIDOS

Técnicas de preparação similares aos de preparações



éc cas de p epa ação s m a es aos de p epa açõesde micelas.

Sagalowicz e col. 2006




Medidas de viscosidade

Microscopia óptica com luz polarizada.

Espalhamento de luz dinâmico (DLS).

Espalhamento de luz estático (SLS). Espalhamento de nêutrons a baixos ângulos(SANS).

Espalhamento de raios X a baixos ângulos(SAXS).

Microscopia eletrônica de transmissão (TEM).



Microscopia óptica

Identificação das faseslíquido cristalinos devido aobservação de diferentes

texturas.Ex. fase hexagonalapresenta textura do tipoleque.

fase cúbica (isotrópica).

Mi i ó i l d



Microscopia óptica: exemplos de texturas

fase líquido cristalina hexagonal

fase líquido cristalina lamelar



Micrografias por cryo-TEM

de uma fase hexagonal

reversa (b); fase cúbica

hexagonal reversa de uma

dispersão de Dimodan U (c),

vesícula a partir de uma

fase lamelar a partir

de uma mistura deDimodan U e lactato de

sódio esteárico (d);

dispersão de micela de

solução de polissorbato

80 (e).

Sagalowicz e col. 2006

Aplicações



p ç Ciclosporina A, um peptídeo altamente lipofílicoempregado no tratamento de inflamações dérmicas, foi

encapsulado em fases cúbicas e hexagonais demonoleína, sendo que foi observado um aumento dapermeação cutânea, além da diminuição da irritação.

Lopes e col., 2006

õ



Aplicações

Furosemida como fármaco modelo emsistema líquido cristalino para aplicação

oral. Foi obtida uma fase cúbica demonoleína que aumentou abiodisponibilidade do medicamento, alémde promover uma liberação sustentada.

Sallam e col., 2002

LIPOSSOMAS



LIPOSSOMAS

Preparação de lipossomas



p ç pLipossomas: MLV, SUV, LUV

Preparação de lipossomas



p ç pLipossomas: MUV, SUV, LUV

(http://www.avantipolarlipids.com/PreperationofLiposomes.html) jun/2006.





Fendler, 1982

C t i ã d li



Caracterização de lipossomas

Número de lamelas

Distribuição de tamanhos

Composição e concentração delipídios, além da eficiência deencapsulamento



Número de lamelas31P NMR (adição de Mn2+ que suprime o sinal P)NMR dos fosfolipídeos da face externa doslipossomas.

SAXS

Cyo-TEM

Distribuição de Tamanhos

DLS SLS

HPLC-GEC-high-performance gel exclusionchromatography



Conteúdo de fosfolipídios

Métodos colorimétricos NMR

HPLC

Outras caracterizações DSC na interação ativo/membrana

NMR na organização das vesículas

Possibilidades de interações



Possibilidades de interações

Chorilli e col., 2004

Limitações da Primeira Geração



Limitações da Primeira Geraçãode Lipossomas

Segunda Geração de Lipossomas:



g ç p“Stealth”

Janof, 1999; Villanova e Consiglieri, 2000

Exemplo



injeção em tumores sólidos, de maneira a reduzir efeitoscolaterais e aumentar a citotoxicidade local. Após a

injeção tumoral aproximadamente 90% dos lipossomascatiônicos permaneceram nos tumores.

Hashida e col., 2005

Geração Atual de Lipossomas


http://slidepdf.com/reader/full/curso-nanotec-2-2008-grad 90/105Exemplos Os Lipossomas funcionalizados com transferina



Os Lipossomas funcionalizados com transferinaaumentaram a eficiência de transporte para as célulasendoteliais capilares cerebrais de uma droga modelo,

através de receptores de transferina, em comparaçãocom as formulações sem transferina.

Visser e col., 2006

Exemplos



Exemplos

Lipídios galactosilados em lipossomas noencapsulamento da doxorubina promoveramdirecionamento da droga para hepatócitos.

Wang e col. 2006

EXEMPLOS DE LIPOSSOMAS APROVADO PELA FDA




PRODUTOS LIPOSSOMAIS EM FASE CLINICA I/II APROVADA PELA FDA




PRODUTOS LIPOSSOMAIS EM FASE CLINICA III E IV



PRODUTOS LIPOSSOMAIS EM FASE CLINICA III E IVAPROVADA PELA FDA.


ALGUMAS VACINAS LIPOSSOMAIS EM DIFERENTESFASES CLÍNICAS



OUTROS TIPOS DE AGREGADOS

ORGANIZADOS DE MOLÉCULASANFIFÍLICAS

Complexos de poliíons (PIC) nocarreamento de bioativos



carreamento de bioativos.

Yamamoto e col., 2001

N t b d tíd



Nanotubos de peptídeos

Hidrólise parcial de -lactalbumina na presença de Ca2+

Condições mais severas de hidrólise do que na pasteurização

Graveland-Bikker and Kruif, 2006

THE EMERGING FIELD OF NANOTUBE BIOTECHNOLOGY



C. R. Martin and P. Kohli (NATURE REVIEWS | DRUG DISCOVERY, 2,29 (2003).



Yu et al. Bioconjugate Chem.16, 1484-1487 (2005)

N fib d Oli tíd



Nanofibras de Oligopeptídeo

Globular e Filamentos FibrasConcentração

Fung e col., 2003

Bibliografia Chorilli M ; Leonardi G R ; Oliveira A G ; Scarpa M V Lipossomas em



Chorilli, M.; Leonardi, G. R.; Oliveira, A. G.; Scarpa, M. V. Lipossomas emformulações dermocosméticas. Infarma , 16 (2004), 75.

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