O que é a mutação (Pedro)Alterações ou modificações súbitas ou espontâneas, em genes ou cromossomas, podendo ser transmitida à geração seguinte. O nome de mutação tem origem do latim (mutare=mudar)

As mutações podem ser: (Sabrina) génicas, quando alteram a estrutura do DNA num determinado gene cromossómicas, quando alteram a estrutura ou o número de cromossomas. A polineuropatia amiloidótica familiar – PAF -, vulgo paramiloidose, ou doença dos

pezinhos foi pela primeira vez descrita na população portuguesa na área da Póvoa do Varzim, pelo eminente neurologista, o Professor Corino de Andrade. Surgida na região da Póvoa de Varzim/Vila do Conde.

Origem (Pedro)A Polineuropatia Amiloidótica Familiar (PAF) do tipo Português ou Doença de Corino de Andrade é uma doença hereditária degenerativa, autossómica dominante, que constitui um paradigma na forma exemplar como foi descrita e estudada nas suas múltiplas vertentes, incluindo a terapêutica. Distinguem-se essencialmente quatro períodos ao longo da sua investigação.

(Sabrina)Embora a paramiloidose seja uma doença muito rara (menos de 1 caso em 100000 pessoas em todo o mundo), é mais frequente em alguns países como é o caso de Portugal em que a mutação Val30Met ocorre em 1 em cada 1000 pessoas, em zonas de maior incidência como é a zona da Póvoa de Varzim, no norte de Portugal. Mais de 100 mutações diferentes do gene da transtirretina (TTR) foram descritas em todo o mundo, sendo a mutação Val30Met a mais frequente.

Sintomas(Pedro)Caracteriza-se por:-polineuropatia periférica (perda de destreza motora, de sensibilidade táctil e de dor)-problemas cardíacos (hipotensão ortostática, diferentes arritmias,-obstruções auriculoventriculares)-disfunções eréctil e urinária-disfunções gastro disfunções gastro-intestinais intestinais-disfunções renais (diminuição da filtração glomerular)-perturbações oculares

Teste (Sabrina)Durante muitos anos o diagnóstico da Paramiloidose assentou na simples configuração de um quadro clínico típico, associado a uma história familiar sugestiva e na biopsia da pele e nervos demonstrando a presença de depósitos de amilóide. Com a descoberta do erro genético e bioquímico (a mutação V30M da TTR), o diagnóstico pôde ser confirmado pela pesquisa da proteína mutante através da análise sanguínea

(Pedro)Actualmente é permitido aos doentes paramiloidoticos constituir descendência com um risco reduzido de estes serem portadores da doença. Isto é possível graças a duas técnicas: o diagnóstico genético pré-implantatório e o diagnóstico pré-natal.O diagnóstico pré-natal tem como objectivo identificar os fetos portadores da doença, na condição de uma possível interrupção da gravidez, Este é realizado através de uma amniocentese, que permite detectar a proteína anormal às 14/16 semanas de gestação.

(Sabrina)O diagnóstico genético pré-implantatório (DGPI) é realizado em embriões obtidos por fertilização in vitro ou por micro-injecção intraplacentária. Aos embriões são removidas uma ou duas células, por biopsia, no seu terceiro dia de desenvolvimento e posteriormente avaliados, na tentativas de diagnosticar uma patologia genica ou cromossómica.Os embriões geneticamente normais (no que respeita à patologia estudada) são depois transferidos.(Pedro)A principal limitação deste procedimento, assenta no facto de só poderem ser retiradas uma ou duas células do embrião, pelo que o rigor diagnóstico não pode ser igual ao permitido pelo diagnostico pre-natal Deste modo, é consensual que o diagnóstico pré-natal por amniocentese é recomendado em todos os casos.Apesar desta limitação, perspectiva-se um aumento crescente da prática de DGPI, porque permite a redução das interrupções da gravidez, consequentes à detecção de patologia fetal, por amniocentese.

Transmissão(Sabrina)é uma doença de transmissão autossómica dominante, o que significa que atinge igualmente homens e mulheres e é passada de pais para filhos sem saltar gerações. Qualquer filho de um progenitor com o erro genético tem 50% de probabilidades de o ter herdado.

(Pedro)A “Polineuropatia Amiloidótica Familiar” (PAF) é o único tipo de doença de origem amilóide que é hereditária. A mutação é transmitida de uma forma “Autossómica” dominante; se o progenitor for portador ”Heterozigótico” (quase todos os casos em Portugal), ou seja, que transporta dois alelos diferentes referentes a uma mesma característica, neste caso um alelo com a mutação e outro normal, a probabilidade de um filho ser também portador da mutação é de 50%.

(Sabrina)Se o progenitor for portador ”Homozigótico” (rara em Portugal), ou seja, que transporta dois alelos iguais referentes a uma mesma característica, a probabilidade de um filho ser também portador da mutação é de 100%. A “Polineuropatia Amiloidótica Familiar” (PAF), sendo hereditária de progenitor ”Heterozigótico”, dá a possibilidade de 50% de probabilidades a cada um dos filhos herdarem a doença. Os filhos que não herdarem a mutação genética nunca terão descendentes com a doença.

Quem pode ter a doença(Pedro)As razões para a formação de amilóide a partir de uma determinada altura da vida adulta não são atribuídas á mutação “TTR” em si, e não é provável que estejam associadas a alterações bioquímicas do organismo ou á idade. A percentagem de indivíduos que são portadores da mutação da proteína “Transthyretin” que desenvolvem sintomas da doença, varia consoante a mutação.

(Sabrina)Por exemplo a mutação “ValMet30” a mais comum, está associada a uma sintomatologia tardia na Suécia (idades entre os 55 e 60 anos) e tem uma incidência na população portadora da mutação, inferior a 50%. A mesma mutação em Portugal, está associada a uma sintomatologia precoce (idades entre os 25 e 35 anos) e tem uma incidência na população portadora da mutação, superior a 50%, embora um aumento recente de doentes sem antecedentes da doença, faça querer que a percentagem possa ser inferior

Tratamento (Pedro)Os doentes com paramiloidose deverão ser seguidos por uma equipa multidisciplinar envolvendo varias especialidades médicas, pelo impacto que a doença tem nos restantes órgãos. Se a doença já se tiver manifestado, é normal uma consulta a cada 4 a 6 meses para avaliar a doença. 

Transplante Hepático (Sabrina)Sendo o fígado a fonte primária de TTR mutada, tornou-se uma terapêutica bem estabelecida para parar a progressão da doença e aumentar a qualidade de vida se realizado precocemente na evolução da doença. Em Dezembro de 2010 tinham sido feitos 1917 transplantes, relacionados com a paramiloidose, em todo o mundo. Na verdade, este procedimento pode retardar a evolução dos sintomas, embora não seja de esperar uma recuperação dos danos causados no organismo.

(Pedro)É por isso que o transplante é em geral considerado sobretudo para pessoas no início da doença. Os resultados são melhores em pessoas com a mutação genética Val30Met e em pessoas mais jovens, e ainda naquelas em que os sintomas estão menos avançados e que possuam boa condição física geral.Assim, pode suceder que o transplante não seja possível em algumas pessoas devido à avançada gravidade da doença e à sua má condição física geral.

(Sabrina)Embora com resultados reconhecidos, o transplante hepático apresenta limitações por ser uma terapêutica invasiva associada a mortalidade perioperatória não desprezível, efeitos adversos associados a imunossupressão (fármacos anti-rejeição) prolongada, bem como a escassez de dadores. O transplante hepático é uma intervenção cirúrgica relevante, que tem de ser executada com a coordenação de um centro especializado e com experiência em doentes com paramiloidose. No caso de um transplante de fígado, a equipa que executa a intervenção mantém um acompanhamento estreito do doente.

(Pedro)Novos tratamentos da PAF-TTROutros tratamentos têm sido desenvolvidos, baseados nos diferentes mecanismos da doença. A Agência Europeia de Medicamentos aprovou em 2011 um fármaco específico para o tratamento da paramiloidose em doentes adultos com paramiloidose em estadio I (marcha sem apoio) na Europa. Estão atualmente em desenvolvimento novos tratamentos para a paramiloidoseCuidados de apoioOs sinais e sintomas da paramiloidose são variados, e as pessoas podem necessitar de múltiplos tratamentos para manter as suas atividades diárias. À medida que a doença progride, as pessoas vão necessitando de mais cuidados de apoio que as ajudem a gerir os sintomas e a prolongar ao máximo a sua autonomia e qualidade de vida.