TEMA 8. ANEMIAS III: ANEMIAS HEMOLTICAS (PERIFRICAS, REGENERATIVAS)

1. CONCETO DE HEMLISIS 2. DATOS DE HEMLISIS 2.1 DATOS CLNICOS 2.2. DATOS DE LABORATORIO 2.3 DATOS DE HEMLISIS INTRAVASCULAR. 2.4 DATOS DE REGENERACIN. 2.5 DATOS MORFOLGICOS 3. ESTUDIO SEGN CLASIFICACIN

3.1.- ANEMIAS HEMOLTICAS CORPUSCULARES POR ALTERACIONES DE LA MEMBRANA DEL HTIE:MEMBRANOPATAS POR ALTERACIONES DE LAS ENZIMAS DEL HTIE:ENZIMOPATIAS POR ALTERACIONES DE LA HEMOGLOBINA.HEMOGLOBINOPATIAS)

3.2.- ANEMIAS HEMOLTICAS EXTRACORPUSCULARES: INMUNES NO INMUNES

TEMA 8, ANEMIAS III: ANEMIAS HEMOLTICAS (PERIFRICAS, REGENERATIVAS)

1.- CONCEPTO DE HEMLISIS: Las anemias hemolticas son debidas a una mayor destruccin de los hemates, por encima de los lmites de la hemlisis fisiolgica. Cuando la hemlisis esta aumentada, la vida media de los hemates est acortada significativamente. Segn la localizacin, la hemlisis puede ser intravascular (dentro de las circulacin) o extravascular (en los macrfagos del SMF de bazo, hgado y MO) Este segundo tipo es el mas frecuente. 2.- DATOS DE HEMLISIS:

2.1.- DATOS CLNICOS:Hay tres sntomas que indican la existencia de hemlisis, que son: Anemia, Ictericia y Esplenomegalia. La ictericia se corresponde con el tipo de Ictericia Preheptica (recordar DD de Ictericias) Cuando la hemlisis es extravascular, el cuadro clnico es menos agudo y se dan los tres sntomas de forma evidente. Cuando la hemlisis es intravascular, el cuadro clnico es mas agudo (Aparece fiebre, malestar, escalofros, nauseas, vmitos) y predomina la anemia sobre la ictericia y hay menos esplenomegalia.

2.2.- DATOS DE LABORATORIO: Son principalmente: Aumento de la sideremia Aumento de la bilirrubina en sangre (hiperbilirrubinemia): La cual produce un cuadro de ictericia prehepatica en el que predomina la BI con heces hiperclicas y orina sin coluria. Aumento de urobilinogeno urinario. Los tres anteriores son Datos del catabolismo del Hemo,Son datos de laboratorio que resultan de la degradacin del grupo hemo y que se dan en todas las hemlisis Descenso de haptoglobina Aumento de LDH (Lactatodeshidrogenasa): Es una enzima que se libera desde los hemates al suero cuando hay hemlisis.

2.3.- OTROS DATOS DE LABORATORIO, DE HEMLISIS INTRAVASCULAR: Aumento de Hb libre en plasma Hemoglobinemia. Su valor normal es de 0.5 5 mg/dl Su valor aumentado es aproximadamente 25 30 mg/dl Hemoglobinuria: Cuando el nivel de Hb libre en sangre es muy elevado, se supera la capacidad de la haptoglobina para fijarla y retirarla. Entonces la Hb pasa el glomrulo renal y aparece en la orina. Hemosiderinuria: Parte de la Hb es absorbida por las clulas del tbulo renal y en ellas, el hierro se convierte en hemosiderina, mas tarde stas clulas tubulares aparecen en la orina, y esto es lo que se denomina hemosiderinuria. Presencia de metahemalbumina: La Hb plasmtica que no se une a la haptoglobina, ni se elimina por el rin, se oxida a meta Hb y los grupos hemo oxidados se unen a la albmina formando este compuesto.

2.4.- DATOS DE REGENERACIN Debido a la regeneracin medular con aumento de la eritropoyesis para compensar la hemlisis, aparecen: Aumento de reticulocitos en sangre perifrica (SP) Aumento de eritroblastos en MO Eritroblastos en SP

2.5.- DATOS MORFOLGICOS:1.- La morfologa general de las anemias hemolticas es normoctica normocrmica. 2.- Si hay una reticulocitosis importante, morfolgicamente la anemia puede ser macrocitica normocrmica. 3.- Si hay muchos reticulocitos y eritroblastos en SP, se observa Policromatofilia. 4.- Aparecen numerosas y variadas anomalas eritrocitarias, con poiquilocitosis. Con frecuencia las alteraciones de la morfologa eritrocitaria sirven para la orientacin del diagnstico. Son ejemplos caractersticos: Esquistocitos: Muy caractersticos de la hemlisis, sobre todo de tipo mecnico. Dianocitos: Caractersticos de las hemoglobinopatias. Esferocitos: Caractersticos de la esferocitosis y otros procesos como las anemias hemolticas auto inmunes. Eliptocitos y dacriocitos: En las talasemias.

Estomatocitos: Caracterstico de la estomatocitosis y esferocitosis. Hemates Crenados: En las enzimopatias. Excentrocitos: Se da en el favismo Drepanocitos: En la hemoglobinopatia S

3.- ESTUDIO SEGN CLASIFICACIN

3.1.- ANEMIAS HEMOLTICAS CORPUSCULARES: Son congnitas y se deben a un defecto del propio hemate, el cual puede estar en la membrana, en las enzimas en la Hb. POR ALTERACIONES DE LA MEMBRANA DEL HTIE: MEMBRANOPATAS Una mayora de estas alteraciones, es de carcter congnito y se incluyen procesos como: _ Esferocitosis hereditaria o Enfermedad de Minkowsky Chauffard ** _ Eliptocitosis hereditaria (mas de un 80% son asintomticas) _ Estomatocitosis hereditaria _ Acantocitosis hereditaria (Acompaada de una alteracin de las -lipoprotenas) Tambin existen defectos de la membrana que no son de carcter congnito, si no que son de carcter adquirido como la denominada Hemoglobinuria paroxstica nocturna (HPN) o Enfermedad de Marchafava Micheli **

# Esferocitosis hereditaria o Enfermedad de Minkowsky Chauffard #Se caracteriza por la aparicin de hemates esfrico por una anormalidad intrnseca de su membrana, es de carcter hereditario. Etiologa Hay una alteracin gentica, autosmica dominante que determina un defecto a nivel de una ms protenas de la membrana eritrocitaria. _ PROTEINAS: Hay una alteracin cuantitativa y cualitativa de la espectrina. Segn las alteraciones genticas que se producen y que son variadas, tambin se pueden afectar otras proteinas como la ankirina, banda3 etc. La mayora de pacientes presenta una deficiencia combinada de espectrina y ankirina. En consecuencia, hay una prdida de la forma bicncava del hemate, que pasa a ser esfrico y menos deformable, ms sensible a la hemlisis. Adems hay un aumento en la permeabilidad de la membrana al sodio. Esto obliga a aumentar tambin la actividad de la bomba de sodio para expulsar este In al exterior. La bomba de sodio requiere energa, en forma de ATP que procede de la gluclisis, mientras que el hemates circula en SP rica en glucosa, se mantiene integro, pero cuando, debido a su forma esfrica, se queda bloqueado, circula lento en pequeos capilares, principalmente del bazo (pobres en glucosa), le faltar energa para expulsar el exceso de sodio, por lo que penetra agua en su interior y es hemolizado.

Diagnostico Datos del catabolismo del hemo y otros de hemlisis: Aumento de la sideremia. Aumento de la bilirrubina Aumento del urobilinogeno. Aumento de LDH Datos de regeneracin: Aumento de reticulocitos en SP. Anemia normoctica normocrmica con esferocitos en sangre perifrica. Los esferocitos aparecen como hemates con un menor dimetro e hipercrmicos, con el rea plida central situada de forma excntrica inexistente. CHCM: esta alto. El aumento de CHCM es muy sugestivo de esferocitosis. Pruebas especiales: Se puede hacer un test de fragilidad osmtica, que en estos hemates, est aumentada. Significa que los hemates son fcilmente hemolizados en contacto con soluciones hipotnicas.

# Hemoglobinuria Paroxstica Nocturna (HPN) #Etiologa Es un defecto adquirido de la membrana eritrocitaria, que consiste en la ausencia o dficit de factores que controlan, inhibiendo, determinadas protenas del sistema de complemento. Por ejemplo: _ DAF: Inhibe la activacin del C3 en la MB

La consecuencia es que se produce una especial sensibilidad de los hemates al complemento, lo cual produce crisis hemolticas. Clnica Se produce con mas frecuencia en adultos jvenes (30-40 aos), aparecen crisis hemolticas, desencadenadas por diferentes circunstancias como infecciones, menstruacin, vacunas, etc.

Las crisis con frecuencia son nocturnas y se manifiestan a veces con hematuria matutina por hemoglobinuria macroscpica. Diagnostico En el hemograma: La anemia se acompaa de algunas alteraciones de granulocitos y plaquetas, por ejemplo: _ Disminucin de granulocitos _ Disminucin de plaquetas _ Alteraciones funcionales plaquetarias, a veces con formacin de trombos. Todo esto, aadido a los datos de hemlisis. Pruebas especiales: Hay una prueba, el test de Ham-Dacie, que consiste en la determinacin de la sensibilidad de los hemates a los medios cidos.

POR ALTERACIONES DE LAS ENZIMAS DEL HTIE: ENZIMOPATIAS Hay dos alteraciones enzimticas que destacan como ms importantes: ## DEFICIT DE G6PD (Glucosa 6 Fosfato Deshidrogenasa) ## ## Dficit de Piruvato- Kinasa (PK) ##

POR ALTERACIONES DE LA HEMOGLOBINA.HEMOGLOBINOPATIAS) A) Hemoglobinopatas Cualitativas: Son anormalidades moleculares de una de las cadenas de la globina, hay una alteracin de la estructura molecular:hemoglobinopatas estructurales. Generalmente porque hay una alteracin en los genes que codifican para la cadena, sufren una mutacin puntual que condiciona una sustitucin de un aa de la cadena, por otro aa que es anmalo. (aa). Esto tiene consecuencias patolgicas, y existen diversas alteraciones de este tipo:

# Hemoglobinopatia S:(An. Drepanocitica, drepanocitosis, An. De clulas falciformes) Etiologa Es una alteracin hereditaria del gen de la cadena , que produce la sustitucin del aa cido glutmico por valina en la posicin 6 de la cadena (6 Glu Val), con lo que se sustituye la Hb A por Hb S.

En situacin de hipoxemia, la Hb S forma por polimerizacin, unos cuerpos rgidos, insolubles denominados tactoides en el interior del eritrocito. Estos son estructuras fibrilares, que deforman intensamente el eritrocito, haciendo que ste adquiera forma de hoz o semiluna caracterstica, alargada y curvada (tambin se dice de guadaa u hoz.) y que se denominan drepanocitos o hemates falciformes. Las manifestaciones clnicas slo aparecen cuando la HbS se somete a desoxigenacin, ya que la oxihemoglobina S es funcionalmente normal.

Esta formacin produce dos consecuencias: 1.- Los hemates son ms rgidos y mas fcilmente hemolizables, por lo tanto hay hemlisis de predominio extravascular. 2.- Se favorecen las trombosis en rganos internos, porque los hemates rgidos forman ms fcilmente trombos, y obstruyen capilares de diferentes localizaciones con microinfartos. Estas localizaciones son: en el BAZO, en las zonas OSEAS, RENAL, y MUSCULAR en las cuales hay crisis dolorosas y un dao progresivo en esos rganos.

Clnica Hay dos formas de presentacin: 1.- HOMOCIGOTICA (Hb S/S): Significa que de los dos genes de las cadenas , estn alterados, en el cromosoma 11. Por lo tanto no se produce ninguna cadena normal y en consecuencia, ninguna Hb A. Estas personas manifiestan la enfermedad grave con la anemia hemoltica, trombosis, crisis dolorosas (seas, musculares, abdominales) y complicaciones 2.- HETEROCIGOTICA (Rasgo Drepanocitico): En este caso, solo esta presente un gen alterado. Los hemates contiene mas de un 50% de Hb A, es decir, hay Hb A y Hb S, por eso a este rasgo tambin se le llama hemoglobinopatia A-S en condiciones normales no hay clnica, es decir, las personas son asintomticas. Solo en situaciones de hipoxia o acidosis, infeccin respiratoria, enfermedades metablicas (como la diabetes) anestesia, estrs fsico muy importante etc, cualquiera de estas causas pueden desencadenar crisis drepanocticas con hemlisis y complicaciones vasculares. Este tipo de anemia tiene una alta incidencia en personas de raza negra, debido a que los individuos , especialmente los heterocigotos, son resistentes al paludismo (malaria), de forma que estos hemates son menos afectados por el agente productor de esta enfermedad, el plasmodium, del cual existen diferentes especies (vivax, falciparum). Por tanto no padecen anemia ni malaria, sta es la razn que explicara la persistencia de este rasgo gentico en esta poblacin Diagnostico Hemograma: 1.- Es una anemia normoctica normocrmica, con anisopoiquilocitosis y presencia de drepanocitos, esquistocitos, dianocitos. 2.- Los hemates falciformes se pueden poner de mejor manifiesto incubando la sangre con un agente reductor, lo cual se conoce como test de falciformacin. 3.- Datos de hemlisis

Electroforesis de la Hb: Esta prueba permite detectar las anomalas hemoglobnicas. Se puede ver la aparicin de bandas de Hb anormal * Homocigotos: 1.- No hay Hb A, a no ser que haya sido transfundido recientemente. 2.- Se encuentra Hb S, que puede suponer un 80 90 % del total 3.- Se produce un aumento de Hb F (1 20 %) 4.- Se produce un aumento de Hb A2 (hasta un 4.5 %) * Heterocigotos: 1.- S hay Hb A, que puede suponer como mnimo un 50% hasta un 70% 2.- Se encuentra Hb S, sobre un 30 %-40% 3.- La Hb F es normal 4.- La Hb A2 sufre un ligero aumento (hasta un 4.5 %)

B) Hemoglobinopatias Cuantitativas: Son enfermedades de carcter hereditario, en las que se forman cadenas de globina de estructura normal pero disminuye cuantitativamente la sntesis de algunas de las cadenas. Se denominan talasemias y segn la cadena afectada, hay diferentes variedades, entre ellas: -talasemias -talasemias -talasemias Combinadas: - talasemias Talasemias ms otra Hbpatia: Hbpatia S -talasemias Hbpatia C -talasemia

## Talasemia ## Es la mas frecuente en la zona mediterrnea y en concreto en nuestro pas. Etiologa Es de carcter hereditario, con alteracin en los genes que codifican para la cadena en el cromosoma 11. Se produce una dificultad para la sntesis de cadena de globina, por lo que se forma menor cantidad o incluso ninguna, de Hb A. La sntesis se desva a otras Hb normales pero que no contiene cadenas , que son la Hb F y la Hb A2, que aumentan. Como consecuencia de esta dificultad de sntesis, tenemos que: 1.- Los hemates poseen escasa Hb, que se manifiesta por una hipocromia y microcitosis a diferencia del resto de anemias hemolticas y que obliga a establecer un diagnostico diferencia con la anemia ferropnica.

2.- Los hemates presentan una carga hemoglobinica anormal, hay poca cadena . Estos hemates son destruidos mas fcilmente , tanto en la MO, con una eritropoyesis ineficaz, como a un nivel perifrico, con una hemlisis extravascular.

Clnica Existen dos variedades: 1.- HOMOCIGOTOS: Es la forma clnica de talasemia ms grave y representa su estado homocigoto. Estn los genes de ambos cromosomas alterados, a esta forma se le denomina talasemia mayor o Anemia de Cooley. La cual es de gran incidencia en pases como Italia y Grecia, se diagnostica desde la infancia con un sndrome de hemlisis extravascular, de anemia, ictericia y esplenomegalia. A esto se aade muchas omplicaciones: crisis, hemosiderosis... 2.- HETEROCIGOTOS: Solo hay un cromosoma alterado. Se le llama -talasemia menor o minor rasgo talasmico.Es la forma clnica ms frecuente de talasemia en el rea mediterrnea Es muy frecuente en Espaa, donde se considera a estas personas como portadoras del rasgo talasmico. Clnicamente es una forma bien tolerada, los pacientes son asintomticos o presentan una anemia discreta con esplenomegalia leve, a veces en la infancia, hay cierto retraso del crecimiento o cierta tendencia a la infecciones. Con un rgimen de vida adecuado, no suelen presentar problemas mdicos o quirrgicos, y suelen presentar una supervivencia normal.

Diagnostico Por hemograma: Es una anemia microctica e hipocrmica, por lo que se presta a diagnstico diferencial de la anemia ferropnica. En la -talasemia menor, los datos habituales son: 1.- Anemia discreta, con Hb ligeramente baja. El recuento de hemates est poco disminuido. 2.- La microcitosis es ms uniforme que en la anemia ferropnica, con menor anisocitosis. Esto se refleja en una menor alteracin del RDW 3.- Hay poiquilocitosis, con presencia caracteristica de dianocitos y eliptocitos, tambin puede haber esquistocitos 4.- Anemia de carcter regenerativo (con reticulocitos altos) Estudio del Hierro: _ Sideremia = elevada _ Transferrina= Normal _ IST = elevado _ Ferritina = elevada. Es importante realizar ste estudio y el diagnostico diferencial con la Anemia Ferropnica con el objetivo de evitar un tratamiento inadecuado de administracin de hierro a estos pacientes que adems de no necesitarlo, pueden padecer una sobrecarga.

Electroforesis de la Hb y Cuantificacin de las fracciones HbA2 y HbF.: _ En la -talasemia mayor: La Hb A est muy disminuida o incluso ausente La Hb F est aumentada (podra suponer mas de un 50 %) La Hb A2 esta aumentada, ms de un 3.5 % _ En la -talasemia menor: La Hb A est algo disminuda La Hb F esta normal. La Hb A2 est aumentada ms de un 3.5 % (3,8%-7%)Cuando existe tambin un aumento de HbF (> 2%), los criterios clnicos permiten orientar el diagnstico hacia otras formas de -talasemia, especialmente la intermedia

3.2.- ANEMIAS HEMOLTICAS EXTRACORPUSCULARES:Son anemias hemolticas adquiridas, producidas por algn factor del plasma o del sistema vascular que provoca la hemlisis. Se dividen en dos grupos: INMUNES Los hemates se destruyen por la accin de Ac que se fijan a la membrana eritrocitaria.

Se pueden distinguir dos situaciones: Isoanticuerpos: Los hemates son destruidos por Ac procedentes de

otra persona de la misma especie. Aqu se incluyen dos patologas: La reaccin hemoltica postransfusional: La crisis hemoltica es predominantemente intravascular por incompatibilidad de grupo, de manera que los hemates del donante son destruidos por Ac presentes en el receptor. Enfermedad hemoltica del recin nacido: En este caso hay hemlisis de los hemates fetales por Ac maternos que atraviesan la placenta hasta la circulacin fetal.

Autoanticuerpos: AHAI Anemia Hemoltica Autoinmunitaria Los hemates son hemolizados porque existe una respuesta inmune anmala que provoca la sntesis de Ac contra los propios hemates de una persona. Etiologa mltiple.

Diagnstico

La prueba de Coombs directa es positiva. Se utiliza para detectar autoanticuerpos en la superficie de los glbulos rojos. Una prueba de Coombs directa anormal (positiva) significa que la persona tiene anticuerpos que actan contra sus glbulos rojos, En todas las AHAI, es caracteristica la presencia de esferocitos.

Adems:

Los niveles de bilirrubina estn elevados La haptoglobina srica es baja Se presenta hemoglobina en orina El conteo de reticulocitos es elevado El conteo de glbulos rojos y de hemoglobina srica es baja

NO INMUNES En todas ellas hay una hemlisis traumtica por algn factor bien sea, fsico, qumico, biolgico, etc presente en el plasma o en el sistema vascular. En todas es frecuente la presencia de esquistocitos. Hay diferentes causas: Mecnicas: Se produce una alteracin traumtica de los hemates al circular por un sistema cardiovascular adverso, ya que el corazn o los vasos presentan alteraciones. Infecciosas: Se deben a la accin de microorganismos o sus toxinas, como por ejemplo: _ El plasmodium (agente productor de la malaria), es un protozoo _ Bacterias que producen toxinas que se denominan hemolisinas por su accin hemoltica: Clotridium, estafilococos, estreptococos, E. Coli etc... Txicas: Se debe a hemlisis producidas por sustancias qumicas como el plomo, el benzol, o algunos medicamentos. .