Hematopoese e Leucemia: da normalidade à patologia

Profa Mariana Bohns Michalowski

Serviço de Oncologia Pediátrica/HCPA

Departamento de Pediatria/UFRGS

Plano

• Hematopoese

– Definição

– Fisiologia

– Aspectos essenciais

• Leucemia e leucemogênese

Definição

• Formação e desenvolvimento das células sanguíneas (3 linhagens)

• Ocorre a partir de um precursor comum pluripotente (UFC – unidade formadora de colônia; stem-cell ou célula-tronco).

Hematopoiese Embrionária e Fetal

Hematopoiese Mesoblástica

Saco Vitelino

2 - 3 sem. após fertilização

Ilhotas Sangüíneas - sist. hematopoiético e vascular

célula pluripotente: 16 dias de gestação

migração para fígado: 5 - 6 sem. gestação

eritropoiese megaloblástica

Hb embrionárias

Hematopoiese Embrionária e Fetal

Hematopoiese Definitiva

Fígado - 9 sem. gestação eritropoiese normoblástica e extravascular

Hb fetal e adulto

Timo - Baço - Linfonodos - 8 a 11 sem. gestação linfopoiese

Medula Óssea - 16 sem. gestação mielopoiese - eritropoiese

22 sem. gest: celularidade adequada (3 séries)

32 sem. gest: totalmente preenchida

ONDE TUDO COMEÇA?

STEM CELL OU CÉLULA TRONCO

Definições

• Stem cells: células clonais raras capazes de – Auto-renovação (evitam encurtamento fatal do

telomero)

– Diferenciação multi-linhagem

– Repopulação

• Sub-tipos: – Longo prazo (LT-HSC): indefinida auto-renovação

– Curto prazo (ST-HSC): intervalo definido de auto-renovação (8 semanas)

Histórico

• 1961: Till and McCulloch

– Células clonogênicas capazes de:

• regenerar as colônias mieloeritróides no baço de ratos irradiados com doses letais

• Serem re-transplantadas e manter esta capacidade

• Gerar células “filhas” com maior grau de diferenciação

MPP x HSC -Maior potencial mitótico -Menor auto-renovação

Independência

• Durante ou após a divisão celular as células filhas devem decidir o seu destino:

– Permanecer HSC

– Diferenciação

– Morrer em apoptose

• E ainda:

– Ficar na medula óssea

– Migrar para a periferia

COMO?

Mecanismo de diferenciação e maturação

• Processo em etapas

• Expressão alternada de :

– Fatores transcripcionais

– Fatores de crescimento

– Receptores de fatores de crescimento

QUANDO?

Quando

• LT-HSC entra em ciclo celular, prolifera, expande seu número por auto-renovação e mobiliza para corrente sanguínea

– Mielossupressão com agentes quimioterápicos

– Uso de citoquinas

Portanto

• Para manter a auto-renovação precisa-se de

– Complexos de Telomerase

– Citoquinas e/ou moléculas de superfície expressas nas células estromais

Portanto

• Para manter a hematopoiese normal precisa- de

1. proliferação

mas também

2. diferenciação controlada das células tronco hematopoiéticas pluripotenciais

LEUCEMIA

Conceitos

• A leucemia aguda é o resultado de um ou mais eventos malignos sobre as células precursoras hematopoiéticas

• Nas leucemias agudas há um acúmulo de

progenitores ou precursores da linhagem linfóide ou mielóide : blastos

Definição

• Tecido hematopoiético aberrante

• Iniciado por célula leucêmica tumorogênica

• Capacidade de proliferação indefinida através de mutações acumuladas

Conceitos

• Os blastos são incapazes de se diferenciar em células maduras, devido a um bloqueio da maturação

• A leucemia mais comum é a leucemia mielóide aguda (LMA)

• Na faixa etária infantil (menores de 12 anos) a leucemia linfóide aguda (LLA) é a mais frequente, sendo a primeira neoplasia maligna da infância

Definição

Proliferações clonais e malignas de células hematopoiéicas imaturas (blastos), bloqueadas no processo de diferenciação, que invadem a medula óssea, o sangue periférico e numerosos órgãos

• Déficit de células maduras: insuficiência medular

• Urgência:

1. pesquisa e tratamento das complicações associadas

2. identificação da doença

Epidemiologia e Etiologia

3 / 105 habitantes/ ano Mais frequentemente idiopática Alguns fatores etiológicos

Irradiação terapêutica ou acidental Produtos químicos: Benzeno e solventes Quimioterápicos Congênitos: trissomia 21, doença de Fanconi Ataxia télangiectasia Virus: EBV Síndrome mielodisplásica

Diagnóstico clínico

1. Insuficiência medular

• Síndrome anêmica: palidez; dispnéia; taquicardia..

• Infecção: febre isolada ou associada a um foco

• Síndrome hemorrágica: hemorragias cutâneas (petéquias), mucosas (epistaxe), espontâneas

Diagnóstico clínico

2. Síndrome tumoral • Hipertrofia de órgãos hematopoiéticos:

– adenopatias difusas, simétricas e indolores; – esplenomegalia e/ou hepatomegalia

• Dores ósseas • Hipertrofia gengival: nas LA monociticas • Leucoestase:

– nas LAs hiperleucocitárias (principalmente monocíticas) – associação com sintomas respiratórios (cianose e dispnéia) e neurológicos – urgência

• Tumor localisado (cloroma) • Síndrome infiltrativa nos « santuários »

– espaço subaracnoideo ; meningite blástica ou lesões de pares cranianos – Testicular: nas recaídas

LEUCEMOGÊNESE

Leucemogênese

• Leukemia stem cell

– Park et all, 1970

– Somente uma parte das células leucêmicas são capazes de causar proliferação (1:10.000- 1:100)

– Semelhante às células hematopoiéticas normais

• Progênies fenotipicamente diversas: – Potencial de proliferação indefinido

– Potencial de proliferação limitado ou nenhum

Leucemogênese (controvérsias)

HSC normal x LSC

• Capacidade de auto-renovação

• HSC persistem durante toda a vida

– Oportunidades de acumular mutações

• LSC: poderiam ser um progenitor mais restrito ou uma célula madura diferenciada que readquire a capacidade “stem cell”

TUDO É POSSIVEL

Leucemia Mielóide Aguda não M3

• Somente os blastos leucêmicos CD34+ CD38- são capazes de “transplantar” a leucemia

• Conclusão

– HSC são o alvo para a transformação leucêmica

– Independente da linhagem e da diferenciação das células leucêmicas presentes na circulação periférica

Leucemia Mielóide Crônica

• 99% possuem cromossoma Philadelphia, t (9;22)

• Produção de proteína quimérica BCR-ABL de 210 kDa

• Encontrada nas células mielóides, mas também

– Eritróides, linfóides B, e ocasionalmente linfóides T

Leucemia Mielóide Crônica

• Sugere que a translocação ocorre na LT-HSC

• IL-3/fator estimulador de formação de colônias granulocíticas autócrinas não usuais

LEMBRE: ASSOCIAÇÃO DE ALTERAÇÕES GENÉTICAS E CITOQUINAS

A EXCEÇÃO QUE CONFIRMA A REGRA

Leucemia Promielocítica

• Gene de fusão específico PML/RAR: t(15;17)

• Presente nas células CD34-CD38+ mas não nas CD34+CD38-

• Sugere que:

– O processo de transformação acontece em uma célula mais diferenciada

Conclusão

• A leucemia deriva do funcionamento inadequado de mecanismos normais da hematopoiese

• Mutações genéticas impedindo a apoptose e diferenciação e causando aumento da proliferação celular parecem estar envolvidas

• Estímulos locais como fatores de crescimento produzidos de forma anômala parecem também estar presentes

Conclusão

• Compreendendo melhor a normalidade compreendemos melhor também a patologia

OBRIGADA mmichalowski@hcpa.ufrgs.br