Inflamacao Aguda e Cronica

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INFLAMACAO AGUDA E CRONICA CARACTERISTICAS GERAIS DA INFLAMACAO: Estimulos exogenos e endogenos podem lesar o tecido conjuntivo vascularizado, provocando uma reacao complexa, chamada de inflamacao. Esta e caracterizada pela reacao dos vasos sanguineos, levando ao acumulo de liquido e leucocitos nos tecidos extravasculares. A resposta inflamatoria esta diretamente relacionada com o processo de reparacao. A inflamacao serve para destruir, diluir ou encerrar o agente lesivo, pondo em atividade uma serie de eventos que cicatrizam e reconstituem o tecido lesado, tanto quanto for possivel. A reparacao comeca durante as fases iniciais da inflamacao, mas geralmente se conclui depois que a influencia nociva foi neutralizada. O tecido lesado e, durante este processo, substituido por regeneracao de celulas parenquimatosas naturais, por preenchimento do defeito com tecido fibroblastico (cicatrizacao), ou por uma combinacao de regeneracao e cicatrizacao. Mesmo sendo um processo de protecao ao organismo, a inflamacao e a reparacao sao potencialmente um processo lesivo. As reacoes inflamatorias, por exemplo, dao origem a reacoes de hipersensibilidade ameacadoras ea vida, como a picada de insetos, drogas e toxinas; bem como doencas cronicas comuns como artrite reumatoide, aterosclerose e fibrose pulmonar.

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INFLAMACAO AGUDA E CRONICA

CARACTERISTICAS GERAIS DA INFLAMACAO: Estimulos exogenos e endogenos podem lesar o tecido conjuntivo vascularizado, provocando uma reacao complexa, chamada de inflamacao. Esta e caracterizada pela reacao dos vasos sanguineos, levando ao acumulo de liquido e leucocitos nos tecidos extravasculares. A resposta inflamatoria esta diretamente relacionada com o processo de reparacao. A inflamacao serve para destruir, diluir ou encerrar o agente lesivo, pondo em atividade uma serie de eventos que cicatrizam e reconstituem o tecido lesado, tanto quanto for possivel. A reparacao comeca durante as fases iniciais da inflamacao, mas geralmente se conclui depois que a influencia nociva foi neutralizada. O tecido lesado e, durante este processo, substituido por regeneracao de celulas parenquimatosas naturais, por preenchimento do defeito com tecido fibroblastico (cicatrizacao), ou por uma combinacao de regeneracao e cicatrizacao. Mesmo sendo um processo de protecao ao organismo, a inflamacao e a reparacao sao potencialmente um processo lesivo. As reacoes inflamatorias, por exemplo, dao origem a reacoes de hipersensibilidade ameacadoras ea vida, como a picada de insetos, drogas e toxinas; bem como doencas cronicas comuns como artrite reumatoide, aterosclerose e fibrose pulmonar. A resposta inflamatoria ocorre no tecido conjuntivo vascularizado, incluindo plasma, celulas circulantes, vasos sanguineos e constituintes celulares e extracelulares do tecido conjuntivo. A inflamacao divide-se em fatores agudo e cronico. A inflamacao aguda tem um periodo, geralmente curto, e suas principais caracteristicas sao a exudacao de liquido e proteinas plasmaticas (edema) e emigracao de leucocitos, preferencialmente, neutrofilos. A inflamacao cronica tem uma duracao mais longa e esta associada histologicamente a presenca

de linfocitos e macrofagos, proliferacao de vasos sanguineos, fibrose e necrose tecidual. As respostas vascular e celular da inflamacao aguda e cronica sao mediadas por fatores quimicos provenientes do plasma ou das celulas e desencadeados pelo estimulo inflamatorio. INFLAMACAO AGUDA A inflamacao aguda e a resposta imediata e precoce a um agente nocivo. Sao tres os seus componentes principais e caracteristicos: (1) alteracoes do calibre vascular, acarretando num aumento de fluxo sanguineo, (2) alteracoes estruturais da microvasculatura, permitindo que proteinas plasmaticas e leucocitos deixem a circulacao; e (3) emigracao dos leucocitos da microcirculacao e acumulo deste no foco da lesao. Exudacao .extravasamento de liquido, proteinas e celulas sanguineas do sistema vascular para o tecido intersticial ou cavidades corporais. Um exudato e um liquido extravascular inflamatorio que tem uma alta concentracao de proteina, muitos restos celulares e alta densidade. Transudato - liquido com baixa concentracao de proteinas e baixa densidade. E um ultrafiltrado do plasma. E um ultrafiltrado do plasma sanguineo e resulta de um desequilibrio hidrostatico atraves do endotelio capilar. Edema . Excesso de liquido no intersticio ou cavidades serosas; pode ser tanto um exudato ou transudato. Pus .e um exudato purulento, e rico em neutrofilos e restos de celulas parenquimatosas. Alteracoes Vasculares ALTERACOES NO FLUXO E CALIBRE VASCULARES . Estas comecam pouco apos a lesao e desenvolvem-se em velocidades variaveis, de acordo com a intensidade da lesao. 1. Apos uma vasoconstricao da arteriola, ocorre um movimento contrario de vasodilatacao. Esta envolve, primeiro as arteriolas, e depois, resulta na abertura de novos leitos capilares na area. Isto resulta num aumento de fluxo sanguineo na area, causando eritema e calor. 2. O segundo momento e o alentecimento da circulacao devido o aumento da

permeabilidade da microvasculatura, com um extravasamento de liquido proteico para dentro dos tecidos extravasculares. Esta perda de liquido tem como resultado uma maior viscosidade do sangue devido a concentracao de hemacias nos pequenos vasos. A dilatacao de vasos consequente recebe o nome de estase. 3. Quando a estase se desenvolve, inicia-se uma orientacao periferica de neutrofilos ao longo dos vasos sanguineos. Este processo e chamado de marginacao leucocitaria. AUMENTO DA PERMEABILIDADE VASCULAR .O extravasamento de um liquido rico em proteinas, o exudato, para o intersticio e a marca da inflamacao aguda. A perda de proteina do plasma resulta num desequilibrio osmotico, acarretando num efluxo acentuado de liquido e seu acumulo no tecido intersticial. O endotelio torna-se permeavel durante a inflamacao devido os seguintes processos: 1. Formacao de lacunas endoteliais nas venulas. Costuma ser reversivel e breve, e conhecido como reposta transitoria imediata. As lacunas sao, na maioria das vezes, intercelulares ou proximas as juncoes intercelulares. 2. Reorganizacao do citoesqueleto. Este mecanismo tambem resulta em lacunas endoteliais e, pode ser induzido por citocinas mediadoras.Esta resposta e um pouco retardada e prolongada. 3. Transcitose aumentada atraves do citoplasma endotelial. Ocorre atraves de canais que consistem em aglomerados de vesiculas e vacuolos intercomunicados e nao revestidos chamados de organelas vesiculovacuolar. 4. Lesao endotelial direta resultando em necrose e desprendimento de celulas endoteliais. Como exemplo de lesao direta podem-se ser citadas as queimaduras, intensas ou infeccoes bacterianas liticas. Na maioria dos casos, o extravasamento acontece logo apos a lesao, mantendo-se em altos niveis ate que os vasos danificados sejam trombosados ou reparados. Todos os niveis da microcirculacao sao afetados. 5. Extravasamento prolongado tardio. Este comeca apos 2-12horas depois , dura varias horas ou dias, e envolve venulas e capilares.

6. Lesao endotelial mediada por leucocitos. Leucocitos podem ser ativados no processo de aderencia ao endotelio, liberando especies de oxigenio toxicas e enzimas proteoliticas, que entao causam lesao ou desprendimento endotelial. 7. Extravasamento de novos vasos sanguineos. Durante a reparacao ocorre a a ngiogenese, Esses novos brotamentos vasculares permanecem permeaveis ate que as celulas endoteliais se diferenciem e formem juncoes intercelulares. Eventos celulares: Extravasamento de leucocitos e fagocitose Os leucocitos, alem de destruirem os agentes ofensivos e degradarem os tecidos neucroticos, tambem podem prolongar a inflamacao e induzir a lesao tecidual por liberacao de enzimas, mediadores quimicos e radicais toxicos de oxigenio. O extravasamento de leucocitos para a luz ocorre da seguinte forma: - Marginacao, rolagem e aderencia na luz do vaso; - Transmigracao atraves do endotelio (diapedese); - Migracao nos tecidos intersticiais em direcao a um estimulo quimiotatico. Em condicoes normais, as hemacias deslocam os leucocitos em direcao a parede do vaso. Como o fluxo sanguineo diminui no inicio da inflamacao (devido aumento da permeabilidade vascular), as condicoes hemodinamicas mudam e mais leucocitos assumem uma posicao periferica ao longo da superficie endotelial. Este processo recebe o nome de marginacao. Apos isso leucocitos individuais, e depois fileiras deles, rolam lentamente ao longo do endotelio e aderem transitoriamente (rolagem), por fim repousando em algum ponto ao qual eles aderem firmemente. Com o tempo, o endotelio podera estar praticame todo nte revestido por leucocitos (processo chamado de pavimentacao). Apos a aderencia, os leucocitos inserem pseudopodes nas juncoes intercelulares e assumem uma posicao entre as celulas endoteliais e a membrana basal. Depois deste ponto, atravessam a membrana basal escapando para o espaco extravascular. ADERENCIA E TRANSMIGRACAO . Os receptores envolvidos com o processo de aderencia pertencem a familia das: selectinas, imunoglobulinas, integrinas e glicoproteinas.

Existe uma serie de mecanismos, que dependem da duracao da inflamacao, tipo de estimulo inflamatorio e condicoes do fluxo sanguineo, para que seja induzido o processo de aderencia leucocitaria na inflamacao. Sao estes: - Redistribuicao das moleculas de aderencia na superficie celular. A estimulacao de mediadores como a histamina, trombina e fator ativador plaquetario; a selectina redistribui-se rapidamente para a superficie celular onde podera se ligar a leucocitos. - Inducao de moleculas de aderencia no endotelio. Alguns mediadores inflamatorios, principalmente citocinas, induzem a sintese e expressao superficial das moleculas de aderencia endotelial. - Aumento da avidez da ligacao. Para se tornarem firmemente aderentes, os neutrofilos precisam ser ativados, de modo que as suas integrinas sao convertidas de um estado de baixa afinidade aos seus receptores, a um estado de alta afinidade. Somado a esta maior afinidade, devido as citocinas, ha uma maior expressao destes receptores, causando uma aderencia firme ao endotelio. O tipo de leucocito emigrante varia de acordo com a idade da lesao inflamatoria e tipo de estimulo. Na maioria das formas de inflamacao aguda, nas primeiras 6-24horas, os neutrofilos predominam no infiltrado inflamatorio, sendo entao substituidos por monocitos em 24-48horas. Nesta regra existem excecoes como no caso de infeccoes por Pseudomonas, onde os neutrofilos predominam nos primeiros 2-4 dias de inflamacao. QUIMIOTAXIA .e o processo de locomocao orientada ao logo de um gradiente quimico, onde os leucocitos emigram nos tecidos em direcao a lesao inflamatoria. Substancias endogenas e exogenas podem atuar como quimioatratores. A ligacao de agentes quimiotaticos a receptores especificos nas membranas celulares dos leucocitos resulta na ativacao uma via de segundo-mensageiro, resultando numa liberacao de calcio e influxo de calcio extracelular, que possibilitara sua movimentacao para o local desejado. ATIVACAO DE LEUCOCITOS . Alem de estimular a movimentacao de leucocitos, fatores

quimiotaticos induzem outras respostas nos leucocitos, chamados de ativacao leucocitaria. Sao eles: - Producao de metabolitos do acido araquidonico; - Desgranulacao e secrecao de enzimas lisossomicas e ativacao do surto oxidativo; - Modulacao de moleculas de aderencia leucocitarias; - Preparacao .aumento da taxa e grau de ativacao leucocitaria por exposicao a um mediador que, por si so, causa pouca ativacao. FAGOCITOSE . A fagocitose e liberacao de enzimas por neutrofilos e macrofagos constituem dois dos principais beneficios oriundos do acumulo de leucocito no foco inflamatorio. A fagocitose envolve processos de: 1- Reconhecimento e fixacao da particula a ser ingerida pelo leucocito. Sendo que a maioria dos microrganismos nao e reconhecida ate que sejam revestidas por opsoninas, que se ligarao a receptores especificos nos leucocitos. 2- Engolfamento. Pseudopodes circundam o objeto a ser engolfado, mais tarde resultando no encerramento completo da particula dentro de um fagossoma criado pela membrana citoplasmatica da celula. 3- Destruicao ou degradacao do material ingerido. A destruicao bacteriana e realizada principalmente por mecanismos dependentes de oxigenio. A fagocitose estimula um surto de consumo de oxigenio, glicogenolise, aumento da oxidacao da glicose e producao de metabolitos reativos do oxigenio, o superoxido. O superoxido de oxigenio e convertido em H2O2, principalmente por dismutacao espontanea. As quantidades de H2O2 produzidas sao insuficientes para induzir uma destruicao eficaz de bacterias. No entanto granulos de neutrofilos contem uma enzima que, na presenca de substancias ,como o Cl P, converte H2O2 em HOCL. O ultimo e um agente antimicrobiano que destroi bacterias por halogenacao ou por oxidacao de proteinas e lipidios. Alem deste, existem outros processos de destruicao bacteriana, dependentes ou independentes de oxigenio.

LIBERACAO DE PRODUTOS LEUCOCITARIOS E LESAO TECIDUAL INDUZIDA POR LEUCOCITOS . As perturbacoes metabolicas e da membrana que ocorrem nos leucocitos vao alem de liberacao de produtos dentro do fagolisossoma, mas tambe dentro do espaco m extracelular. As mais importantes sao: enzimas lisossomicas, metabolitos ativos derivados do oxigenio, e produtos do metabolismo do acido araquidonico. Esses produtos sao mediadores potentes da lesao endotelial e tecidual e amplificam os efeitos do estimulo inflamatorio inicial. Portanto, se persistente e desimpedido, o infiltrado de leucocitos torna-se o proprio agressor, ea lesao tecidual dependente de leucocitos da origem a muitas enfermidades humanas agudas e cronicas. MEDIADORES QUIMICOS DA INFLAMACAO E Os mediadores originam-se do plasma ou das celulas. Os mediadores oriundos do plasma estao presentes em formas precursoras que devem ser ativadas. Os mediadores oriundos de celulas normalmente estao sequestrados nos granulos intracelulares, e precisam ser secretados ou sao sintetizados originalmente em resposta a um estimulo. As principais fontes celulares sao plaquetas, neutrofilos, monocitos /macrofagos e mastocitos. E A maioria dos mediadores executa a sua atividade ligando-se a receptores especificos nas celulas-alvo. E Um mediador quimico pode estimular a liberacao de mediadores pelo estimulo a celulaalvo. Esses mediadores secundarios podem ser identicos ou semelhantes aos mediadores iniciais, mas tambem podem ter atividades opostas. E Os mediadores podem atuar em alguns tipos celulares-alvo, ter alvos difusos, ou ate mesmo ter efeitos diferentes, de acordo com o tipo de celulas e tecidos. E Uma vez liberados, a maioria dos mediadores tem vida curta. E A maior parte dos mediadores tem o potencial de causar efeitos nocivos. Aminas Vasoativas (histamina e serotonina) HISTAMINAS . Fonte mais rica sao os mastocitos, que estao normalmente presentes no tecido

conjuntivo adjacente aos vasos sanguineos. E tambem encontrada em basofilo e plaquetas s sanguineas. A histamina se encontra nos granulos dos mastocitos e e liberada em resposta a variados estimulos: lesoes fisicas, frio ou calor, reacoes imunes envolvendo ligacao de anticorpos a mastocitos, fragmentos do complemento denominados anafiloxinas, proteinas de liberacao da histamina derivada dos leucocitos, neuropeptideos, e citocinas. No homem causa dilatacao das arteriolas e aumento da permeabilidade das venulas, porem constringe as arterias de grande calibre. E o principal mediador da fase imediata do aumento da permeabilidade vascular. SEROTONINAS . E o segundo mediador vasoativo pre-formado com acoes semelhantes a histamina. Esta presente nas plaquetas e celulas enterocromafins. Sua liberacao pelas plaquetas (assim como da histamina, quando e liberada por plaquetas) e estimulada quando as plaquetas se agregam apos o contato com colageno, trombina, ADP e complexos antigeno-anticorpo. Proteases Plasmaticas Fenomenos da resposta inflamatoria sao mediados pro fatores derivados do plasmaque estao inter-relacionados, sao eles: os sistemas do complemento, das cininas e da coagulacao. SISTEMA COMPLEMENTO Este sistema compreende 20 proteinas distintas encontradas no plasma. Esse sistema funciona na imunidade inata e adaptativa para defesa contra agentes microbianos, culminados na lise de microbios pelo chamado complexo de ataque a membrana. No processo, uma serie de componentes do complemento sao elaborados, causando aumento da permeabilidade vascular, quimiotaxia e opsonizacao. Neste sistema, os componentes se encontram em sua forma inativa (numeradas de C1 a C9) no plasma. Existem duas vias para a ativacao dos componentes, a via classica ou a via alternativa. Ambas as vias podem atuar na etapa mais fundamental que e a ativacao de C3, pela enzima C3-convertase. Esta enzima clivara C3 em C3a, que e liberado, e C3b. A C3b liga-se a

fragmentos previamente formados para gerar uma nova enzima, a C5- convertase que, por sua vez, ira interagir com C5 para liberar C5a e iniciar a montagem do MAC. As funcoes biologicas do sistema complemento se enquadram em duas categorias gerais: a lise celular pelo MAC, e os efeitos biologicos dos fragmentos proteoliticos do complemento. Os fatores derivados do complemento sao responsaveis por uma serie de eventos que ocorrem no processo de inflamacao aguda, sao eles: - Fenomenos vasculares: C3a, C5a e, em menor grau, C4a aumentam a permeabilidade vascular e causam vasodilatacao por liberacao de histamina pelos mastocitos. Alem disso, a C5a tambem ativa o metabolismo do acido araquidonico, levando a liberacao de mediadores quimicos. - Aderencia, quimiotaxia e ativacao dos leucocitos: C5a e a agente responsavel por estes eventos. - Fagocitose . C3b e C3bi, se fixados a parede celular bacteriana, atuam como opsoninas e favorecem fagocitose por neutrofilos e macrofagos. Como visto, C3 e C5 sao os mediadores inflamatorios mais importantes e , alem das vias do sistema complemento podem ser ativados por inumeras enzimas proteoliticas presentes no exudato inflamatorio. Celulas do hospedeiro possuem um mecanismo inibidor proteico que as ajuda a se protegerem de acoes agressivas e lesivas, sendo assim distinguidas dentre as celulas de microorganismos. SISTEMA DE CININAS O sistema de cininas gera peptideos vasoativos, a partir de proteinas chamadas de cininogenios, por proteases especificas chamadas de calicreinas. Este sistema resulta na liberacao de bradicinina, que faz com que a permeabilidade vascular seja aumentada. Alem disso causa constricao no musculo liso, vasodilatacao e dor quando injetada na pele. SISTEMA DA COAGULACAO

Este sistema divide-se em duas vias convergentes, que culminam na ativacao de trombina e formacao de fibrina. A ativacao do sistema de coagulacao resulta na ativacao de trombina (fator IIa) a partir do precursor protrombina (fator II) que, por sua vez, cliva o fibrinogenio soluvel circulante, gerando um coagulo de fibrina insoluvel. Durante esta conversao sao formados fibrinopeptideos que induzem o aumento da permeabilidade e atividade quimiotatica para leucocitos. A trombina possui propriedades inflamatorias como o aumento da aderencia leucocitaria e proliferacao de fibroblastos. Ambas as vias da coagulacao convergem para o ponto onde o fator X e ativado aXa. Essa protease de coagulacao ao se ligar ao receptor na celula efetora, funciona como um mediador na inflamacao aguda, aumentando a permeabilidade vascular e exudacao de leucocitos. O sistema fibrinolitico e entao ativado para que se forme um coagulo. Este sistema age no coagulo para que aja a sua dissolucao e, gerando plasmina. A plasmina alem de ser importante para a lise do coagulo tambem cliva C3 e degrada a fibrina, formando fragmentos de sua degradacao. Metabolismo de Acido Araquidonico (AA): Prostaglandinas, Leucotrienos e Lipoxinas O metabolismo do acido araquidonico pode se dividir em duas diferentes vias, a via da ciclooxigenase e a via da lipoxigenase. Os produtos derivados do metabolismo de acido araquidonico influenciam em diferentes processos, incluindo a inflamacao e a hemostasia. Sao mais conhecidos como autacoides . hormonios locais de curto alcance. Os metabolitos do AA, tambem conhecidos como eicosanoides, podem mediar praticamente todas as etapas da inflamacao. Sao encontrados em exudat inflamatorios, e os sua sintese e aumentada em locais de infeccao. Pela via da ciclooxigenase, faz-se a conversao de AA em prostaglandinas. Estas estao

relacionadas com a patogenia da dor e febre, nas inflamacoes. Um tipo de prostaglandina, a PGE2 torna a pele altamente sensivel a estimulos dolorosos. Ja PGD2 e o principal metabolito da via da ciclogenase nos mastocitos, e juntamente com outros tipos de prostaglandinas, causa vasodilatacao e potencializa a formacao de edema. Na via da lipoxigenase faz a conversao a diversos metabolitos, mas o principal e o 5HETE, que ira se converter a uma familia de compostos conhecidos como leucotrienos. Estes sao responsaveis por vasoconstricao intensa, broncoespasmo e aumento da permeabilidade vascular. Alem destes, existem as lipoxinas, produtos bioativos gerados a partir do AA. Estas possuem uma gama de acoes antiinflamatorias e pro-inflamatorias. Inibem a quimiotaxia e aderencia dos neutrofilos, mas estimulam a aderencia de monocitos. Se regulam negativamente a formacao de leucotrienos. - a aspirina e ibuprofeno bloqueiam a via ciclooxigenase - glicocorticoides, potentes antiinflamatorios, atuam sub-regulando a expressao de genes alvos especificos. Incluindo os que codificam as citocinas pro-inflamatorias e o oxido nitrico sintase. Alem disso, regulam genes que impedirao a liberacao de AA dos fosfolipidios de membrana. Fator ativador Plaquetario (FAP) O FAP e um fosfolipidio com uma estrutura de glicerol tipica. Ele medeia seus efeitos por intermedio de um unico receptor acoplado a proteina G. Possui efeitos na estimulacao plaquetaria e muitos outros inflamatorios. Alem disso tem funcoes vasoconstritoras e broncoconstritoras. Em baixissimas quantidades induz a vasodilatacao e aumento da permeabilidade venular. Tambem intensifica a aderencia dos leucocitos ao endotelio, quimiotaxia, desgranulacao e o surto oxidativo. Citocinas e Quimiocinas Citocinas sao proteinas produzidas por muitos tipos celulares que modulam a funcao de outras celulas.Existem tambem as interleucinas que sao uma extensa familia de citocinas, produzidas por celulas hematopoeticas, que atuam primariamente sobre leucocitos. Ja as

quimiocinas sao citocinas que compartilham a capacidade de estimular o movimento leucocitario e o movimento dirigido, sendo muito importante na inflamacao. PROPRIEDADES GERAIS E CLASSES FUNCIONAIS . As citocinas sao produzidas durante o processo de resposta inflamatorias e imunes. Sua secrecao e transitoria e estreitamente regulada. Os efeitos das citocinas sao diversos, podendo influenciar na sintese ou acao de outras citocinas ou, ate mesmo, serem redundantes. Mesmo tendo funcoes multiplas, as citocinas podem ser agrupadas em cinco classes, de acordo com sua funcao principal ou a natureza da sua celula-alvo. - Citocinas que regulam a funcao dos linfocitos: Regulam sua ativacao, crescimento e diferenciacao. Dentro desta categoria estao a IL-2 e IL-4, que favorecem o crescimento dos linfocitos, e a IL-10 e TGF- , que sao reguladores negativos das respostas imunes - Citocinas envolvidas na imunidade natural: Neste grupo duas citocinas importantes envolvidas na inflamacao estao presentes, a IL-1 e o FNT- ; os interferon do tipo I; e IL-6. - Citocinas que ativam celulas inflamatorias: sao responsaveis pela ativacao dos macrofagos durante as respostas imunes celulares. Neste grupo esta o IFN- , IFN- , IFN- , IL-5, IL-10 e IL-12. - Quimiocinas: responsaveis pela atividade quimiotatica para varios leucocitos. - Citocinas que estimulam a hematopoese: medeiam o crescimento e diferenciacao dos leucocitos imaturos. Os exemplos abrangem a IL-3, IL-7, ligante c-kit, CSF de granulocitosmacrofagos, CFS de macrofagos e fator das celulas pluripotenciais. IL-1 E FATOR DE NECROSE TUMORAL (FNT) . Estas sao produzidas por macrofagos ativados, o FNT- por celulas T ativadas e a IL-1 por muitos outros tipos celulares. Suas acoes mais importantes na inflamacao sao seus efeitos sobre o endotelio, leucocitos e fibroblastos e inducao das reacoes da fase aguda sistemicas. No endotelio, induzem alteracoes ao nivel de transcricoes genicas, conhecidas como ativacao endotelial. Neste processo ha sintese de moleculas de aderencia endotelial e mediadores quimicos, producao de enzimas associadas a remodelagem da matriz, e aumento da trombogenicidade superficial do endotelio.

O FNT tambem causa a agregacao e preparacao dos neutrofilos, contribuindo para a lesao tecidual. A IL-1 e o FNT (alem da IL-6) tambem induzem as respostas da fase aguda sistemicas associadas a uma infeccao ou lesao, incluindo febre, perda do apetite, producao de sono de ondas lentas, liberacao de neutrofilos na circulacao e liberacao de ACTH e corticoesteroides. O FNT, em particular, age nos efeitos hemodinamicos do choque septico, hipotensao, reducao da resistencia vascular, aumento da frequencia cardiaca e diminuicao do pH sanguineo. QUIMIOCINAS . Atuam principalmente como ativadores e quimioatratores para tipos especificos de leucocitos, possuindo semelhanca em suas sequencias de aminoacido s. As quimiocinas medeiam suas atividades por ligacao a receptores na superficie celular acopladoas a proteina G. Oxido Nitrico O oxido nitrico (NO) e liberado por celulas endoteliais para que cause vasodilatacao pelo relaxamento do musculo liso. Alem de ser produzido pelo endotelio, tambem e sintetizado por macrofagos e neuronios especificos no cerebro. Desta forma, existem tres tipos de enzimas, oxido nitrico sintase, responsavel por esta sintese de NO: a endotelial (eNOS), neuronal (nNOS) e induzivel por citocinas (iNOS). A eNOS e nNOS sao essencialmente expressas em baixos niveis e podem ser ativadas rapidamente por um aumento dos ions calcio citoplasmaticos na presenca de calmodulina. Ja a iNOS e induzida quando os macrofagos sao ativados por citocinas ou outros agentes, sem que seja necessario o aumento de calcio intracelular. Alem da vasodilatacao, o NO exerce importantes funcoes durante uma resposta inflamatoria: reduz a agregacao e aderencia plaquetaria, inibe caracteristicas da inflamacao induzida por mastocitos e serve como regulador do recrutamento de leucocitos. Constituintes Lisossomicos dos Leucocitos Neutrofilos e monocitos contem granulos lisossomicos que, quando liberados, podem

contribuir para a resposta inflamatoria. Sao dois os tipos principais de granulos secretados por neutrofilos . especificos e azurofilos - onde ambos se formam em torno do material engolfado, ou o seu conteudo e liberado apos morte celular. Os granulos contem lisoenzimas, colagenase, fatores bactericidas, proteases neutras e acidas; todas visando degradar e eliminar o efeito perturbador do sistema. O modo em que os granulos sao liberados e diferente de acordo com o tipo de granulo. Os granulos especificos sao excretados no meio extracelular, enquanto os azurofilos, potencialmente mais destrutivos, liberam seu conteudo principalmente dentro do fagossoma. Radicais livres derivados de oxigenio Os radicais podem ser liberados ao meio extracelular por leucocitos apos a exposicao a agentes quimiotaticos, imunocomplexos, ou provocacao fagocitica. O superoxido, peroxido de hidrogenio e radical hidroxila sao as principais especies produzidas dentro da celula, e esses metabolitos podem combinar-se com NO para formar outros intermediarios reativos de nitrogenio. Neuropeptideos Eles tem acao inicial. Seu principal representante e a substancia P. Suas acoes sao de aumento da permeabilidade vascular, transmissao dos sinais de dor (junto com a bradicinina), regulacao da pressao sanguinea e estimulo da atividade secretoria de celulas endoteliais e imunologicas, acarretando suas acoes caracteristicas. INFLAMACAO CRONICA Definicao e causas Inflamacao cronica e aquela que tem sua duracao prolongada na qual a inflamacao ativa, destruicoes teciduais e tentativas de reparacao estao ocorrendo simultaneamente. A inflamacao cronica pode ser consequencia de uma resposta aguda mal resolvida, em decorrencia da persistencia do agente nocivo ou de alguma interferencia no processo normal de cura. Alem disso, a inflamacao cronica comeca com frequencia de maneira insidiosa, com uma

resposta de lento grau, latente e muitas vezes assintomatica. A inflamacao cronica origina-se nos seguintes contextos: - Infeccoes persistentes (ex. bacilos da tuberculose, e certos fungos). A razao pela qual isto ocorre e devido esses microorganismos possuirem baixa toxidade, fazendo com que a reacao imune seja tardia. - Exposicao prolongada a agentes potencialmente toxicos, exogenos ou endogenos. - Auto-imunidade (ex. artrite reumatoide e lupus eritematoso). Caracteristicas Histologicas - Infiltracao de celulas mononucleares, que incluem macrofagos, linfocitos e plasmocitos; e o reflexo de uma inflamacao persistente. - Destruicao tecidual - Tentativa de cicatrizacao por substituicao de tecido danificado por tecido conjuntivo, realizado pela angiogenese e, em particular, a fibrose. Infiltracao Mononuclear: Celulas e mecanismos Os macrofagos sao componentes do sistema de fagocitos mononucleares. Esse sistema e constituido por celulas oriundas da medula ossea, incluindo monocitos do sangue e macrofagos teciduais. Os monocitos comecam a emigrar cedo na inflamacao aguda, e em 48horas, constituem o tipo celular predominante. Quando o monocito atinge o tecido extravascular ele se transforma em macrofago, celula que possui o potencial de ser ativada. A ativacao dos macrofagos lhes confere um maior tamanho, um maior numero de enzimas lisossomicas, um metabolismo mais ativo e uma maior capacidade de destruir microbios ingeridos. Alem disso, apos a ativacao, os macrofagos secretam substancias biologicas ativas que, se desimpedidas, resulta na lesao tecidual e fibrose tipica da inflamacao cronica. No caso da inflamacao cronica, o acumulo de macrofagos persiste, mediado por diferentes mecanismos, cada um predominando em diferentes tipos de reacoes.

1- Recrutamento continuo de monocitos da circulacao . Isto e resultado da expressao constante de moleculas de aderencia e fatores quimiotaticos. 2- Proliferacao local de macrofagos apos sua emigracao da corrente sanguinea. 3- Imobilizacao de macrofagos dentro do local de inflamacao. Os macrofagos sao uma forte caracteristica dos quadros de inflamacao aguda, principalmente devido as substancias que liberam quando ativados. Algumas destas substancias sao toxicas para as celulas ou para a matriz extracelular; e ainda outras podem causar proliferacao de fibroblastos, depositos de colageno e angiogenese. Devido todos estes efeitos constituem um forte poder protetor ao hospedeiro, mas quando ativados de forma inapropriada causa grandes lesoes teciduais. Outras celulas na Inflamacao Cronica - Linfocitos: Estes sao mobilizados ao local de inflamacao pela utilizacao de moleculas de aderencia e quimiocinas. Possuem relacao reciproca com os macrofagos na inflamacao cronica, produzindo linfocinas, capazes de estimular monocitos e macrofagos. Os macrofagos ativados, por sua vez, produzem monocinas; e estas sao capazes de ativar os leucocitos que tambem produzem mediadores inflamatorios. - Mastocitos: Participam das reacoes inflamatorias agudas e persistentes. Sao mais ligados a reacoes anafilaticas. - Eosinofilos : Tambem tipicos das reacoes imunes. Inflamacao Granulomatosa A inflamacao granulomatosa e um padrao de reacao inflamatoria cronica na qual o tipo celular predominante e um macrofago ativado com uma aparencia modificada semelhante a uma celula epitelial (epitelioide). Um granuloma consiste na agregacao microscopica de macrofagos que estao transformados em celulas circundadas por um colar de leucocitos mononucleares, principalmente linfocitos e, as vezes, plasmocitos. Os granulomas mais antigos desenvolvem uma orla circundante de fibroblastos e tecido conjuntivo. Quando as celulas

epitelioides se fundem, formam celulas gigantes. Vasos linfaticos na Inflamacao O sistema de vasos linfaticos filtra e policia os liquidos extracelulares. Juntamente com o sistema de fagocitos mononucleares, representa uma segunda linha de defesa que entra em acao sempre que uma reacao inflamatoria nao consegue deter ou conter uma lesao. O fluxo linfatico e aumentado durante a inflamacao e ajuda a drenar o liquido de edema do espaco extravascular. Nas lesoes intensas, a drenagem linfatica pode levar o agente agressor e, por isso tornar-se inflamados. Alem desta possibilidade a propagacao da infeccao tambem pode ocorrer caso os microorganismos sejam drenados atraves de canais progressivamente maiores, ganhando acesso a circulacao vascular.