Intoxicações e seus mecanismos de ação

0,5 Kg/habitante

15 Kg/habitante

50 Kg/habitante

Produção da industria química

Estamos cercados por substEstamos cercados por substEstamos cercados por substEstamos cercados por substââââncias quncias quncias quncias quíííímicasmicasmicasmicas11 milhões de substâncias químicas catalogadas no CAS

80.000 usadas quotidianamente

Slogan comemorativo do 75 aniversário da Associação Americana de Química foi:

“Chemistry, key to better living”

Assim…

Fibras sintéticas para vestuário

Alimentos – fertlizantes e pesticidas

Embalagens plásticas

Veículos componentes sintéticos

Combustíveis orgânicos

No trabalho, vários produtos sintéticos

Interação químico-biológico

Por outro ladoPor outro ladoPor outro ladoPor outro lado…………....Informações toxicológicas 7.000

Incorporamos outras 1.000 a cada ano

Intoxicações vem ganhando mais espaço dentro das estruturas da saúde pública

São apenas uma fração do problema

Efeitos crônicos

Efeitos reprodutivos

Efeitos imunológicos

Efeitos teratogênicos

Efeitos genotóxicos

Efeitos carcinogênicos

Doença de Minamata

Mercúrio

Linhas de Burton

Chumbo

Cádmio

Sídrome de Itai-Itai

Arsênio

dermatites

Arsênio

dermatites

Úlcera do cromo

Depende deDepende de ::

•• concentraconcentraçãção do agente no ambiente;o do agente no ambiente;

•• tempo de expositempo de exposiçãção ao agente;o ao agente;

•• estado festado fíísico (ssico (sóólidolido--llííquidoquido--gasoso) do agente;gasoso) do agente;

•• solubilidade (lipo e hidrossolubilidade);solubilidade (lipo e hidrossolubilidade);

•• afinidade por molafinidade por molééculas orgculas orgâânicas;nicas;

•• susceptibilidade individual.susceptibilidade individual.

CaracterizaCaracteriza --se porse por ::

•• presenpresençça do agente qua do agente quíímico ou seus produtos de mico ou seus produtos de

biotransformabiotransformaçãção nos so nos síítios ou tios ou óórgrgããos de aos de açãção;o;

•• interainteraçãção com o organismo;o com o organismo;

•• produproduçãção de efeito to de efeito tóóxico;xico;

•• quebra da homeostase expressa atravquebra da homeostase expressa atravéés de sinais s de sinais

ou sintomas como os das intoxicaou sintomas como os das intoxicaçõções.es.

DL-50: dose (quantidade) de uma substância, em mg/kg, necessária para

provocar a morte de 50% dos animais expostos (experimentos

laboratoriais)

CL-50: concentração de uma substância, em mg/m3 de

ar ou ppm (parte por milhão parte de ar), capaz

de provocar a morte de 50% dos expostos

Classificação dos Agentes Tóxicos

• Potencial tóxico - extremamente tóxico,

muito tóxico, moderadamente tóxico

• Classificação baseada da Dose Letal Média,

DL50

• Definição: Dose que irá matar 50% dos

animais em experimentação

Classificação de agentes tóxicos (grau de

toxicidade):

1. Extremamente tóxico: < 1 mg/Kg (DL-50)

2. Altamente tóxico: 1-50 mg/Kg (DL-50)

3. Moderadamente tóxico: 50-500 mg/Kg (DL-50)

4. Ligeiramente tóxico: 0,5-5 g/Kg (DL-50)

5. Praticamente não tóxico: 5-15 g/Kg (DL-50)

6. Relativamente não tóxico: > 15 g/Kg (DL-50)

Mouse; LD50: 4,000 mg/kg

Rat; LD50: 3,000 mg/kg

Ingestão de altas doses causa vomitos, diarréia e prostração. Além disso ocorre desidratação da maioria dos orgão internos.

Soluções hipertônicas de sal podem produzir forte reação inflamatória no trato gastrintestinal

Mutagenicidade• capacidade de induzir mudanças ou mutações no material genético das células (cromossomos) que podem ser transmitidas durante a divisão celular

Carcinogenicidade• capacidade de produzir câncer ou tumores em animais de laboratório ou no homem

Teratogenicidade• capacidade de desenvolver uma má formação no embrião ou feto em desenvolvimento (1o trimestre da gestação, com fases críticas do 20o - 40o dias)

TOXICODINÂMICA - Conceitos

Efeito Aditivo (2 + 3 = 5): efeito tóxico final é igual a soma dos efeitos produzidos separadamente(Pb + As = alteração na síntese do HEME ( > aditivo COPRO-U))

Efeito Sinérgico (2 + 3 = 10): efeito final é maior que os efeitos individuais (CCl4 + clorados aromáticos = hepatoxicidade sinérgica)

Potenciação (3 + 0 = 8): um agente tóxico tem seu efeito aumentado por interagir com outro agente que, originalmente, não produziria aquele efeito (CCl4 + propanolol = > hepatotoxicidade do CCl4))

TOXICODINÂMICA - Conceitos

TOXICODINÂMICA

TOXICODINÂMICA

a) INTERAÇÕES RECEPTORES

• neuroreceptores e neurotransmissores :

- atropina (bloqueio de

recept. muscarínicos

da acetilcolina-ACh);

- curare (bloqueio de

recept. nicotínicos)

TOXICODINÂMICA

a) INTERAÇÕES RECEPTORES

• neuroreceptores e neurotransmissores :

- organofosforados

(inibição da enzima

acetilcolinesterase

na fenda sináptica,

com > da ACh)

TOXICODINÂMICA

Inseticidas são neurotóxicos!

Organoclorados

Piretróides

Retardam o fechamento de canais de Na+

Organofosforados

Carbamatos

Inibem a enzima de degradação da acetilcolina

Neonicotinóides

Agonistas nAChR

• proteínas transportadoras : MONÓXIDO CARBONO - CO

(afinidade pelo Heme da Hb 200 - 250 vezes superior a

do oxigênio - ASFIXIANTE QUÍMICO)

Toxicodinâmica: Interação Receptores

Concentrações Ambientais x Ação Tóxica

Toxicodinâmica: Monóxido de Carbono

concentra ção atmosférica CO (ppm )

concentra ção carboxi-Hb

(%)

sinais e

sintomas

50-250

5 - 25

cefaléia - tonteira

500

50

náuseas - síncope

1.000 - 10.000

50 - 100

coma - morte

concentra ção

carboxi -Hb (%)

não fumantes 1 - 2

fumantes 5 - 10

nível de ação > 10

TOXICODINÂMICA

b) INTERFERÊNCIA NAS FUNÇÕES DAS MEMBRANAS

Toxicodinâmica: Interferência Membranas

b) INTERFERÊNCIA NAS FUNÇÕES MEMBRANAS

• membranas excitáveis :

- bloqueio fluxo iônico

de sódio (DDT);

- fluidez da membrana

(solventes orgânicos )

• membranas organelas:

- lisossomas (tetracloreto

de carbono)

Toxicodinâmica: Interferência Membranas

ORGANOCLORADOS:

ORGANOCLORADOS:

Neonicotin óides:

c) COMPLEXAÇÃO COM BIOMOLÉCULAS

• componentes enzim áticos (ALA-d e Heme-sintetase): CHUMBO

- Pb (diminuição na síntese do heme por inibição enzimática)

TOXICODINÂMICA

Pb

Pb

Metais

•Aspectos gerais da toxicologia dos metaisAspectos gerais da toxicologia dos metaisAspectos gerais da toxicologia dos metaisAspectos gerais da toxicologia dos metais

• LigaLigaLigaLigaçãçãçãção a proteo a proteo a proteo a proteíííínasnasnasnas

•Afinidade pelo grupos sulfidrila ou tiol (Afinidade pelo grupos sulfidrila ou tiol (Afinidade pelo grupos sulfidrila ou tiol (Afinidade pelo grupos sulfidrila ou tiol (----SH) SH) SH) SH) ---- cistecistecistecisteíííína na na na –––– proteproteproteproteíííínasnasnasnas

• EspEspEspEspéééécie qucie qucie qucie quíííímica mica mica mica –––– Cr(III) Cr(III) Cr(III) Cr(III) ⇒⇒⇒⇒ metabolismo de carbohidratos e lipmetabolismo de carbohidratos e lipmetabolismo de carbohidratos e lipmetabolismo de carbohidratos e lipíííídeos, adeos, adeos, adeos, açãçãçãção da o da o da o da

insulina (essencial?); Cr (VI) insulina (essencial?); Cr (VI) insulina (essencial?); Cr (VI) insulina (essencial?); Cr (VI) ⇒⇒⇒⇒ carcinogcarcinogcarcinogcarcinogêêêêniconiconiconico

• MercMercMercMercúúúúrio inorganico (HgClrio inorganico (HgClrio inorganico (HgClrio inorganico (HgCl2222) ) ) ) ⇒⇒⇒⇒ dano renal; metilmercdano renal; metilmercdano renal; metilmercdano renal; metilmercúúúúrio (orgrio (orgrio (orgrio (orgâââânico, MeHg) nico, MeHg) nico, MeHg) nico, MeHg)

⇒⇒⇒⇒ neurotneurotneurotneurotóóóóxicoxicoxicoxico

• Biomarcadores: metais no sangue, urina e cabelo (dose interna);Biomarcadores: metais no sangue, urina e cabelo (dose interna);Biomarcadores: metais no sangue, urina e cabelo (dose interna);Biomarcadores: metais no sangue, urina e cabelo (dose interna); alteraalteraalteraalteraçõçõçõções es es es

bioqubioqubioqubioquíííímicas (atividade enzimmicas (atividade enzimmicas (atividade enzimmicas (atividade enzimáááática)tica)tica)tica)

• MetalotioneMetalotioneMetalotioneMetalotioneíííína na na na –––– 60 a 68 amino60 a 68 amino60 a 68 amino60 a 68 aminoáááácidos, 20 scidos, 20 scidos, 20 scidos, 20 sãããão cisteo cisteo cisteo cisteíííínananana

Metais

•Aspectos gerais da toxicologia dos metaisAspectos gerais da toxicologia dos metaisAspectos gerais da toxicologia dos metaisAspectos gerais da toxicologia dos metais

• Fatores inerentes ao indivFatores inerentes ao indivFatores inerentes ao indivFatores inerentes ao indivííííduo que podem alterar a toxicidade dos metaisduo que podem alterar a toxicidade dos metaisduo que podem alterar a toxicidade dos metaisduo que podem alterar a toxicidade dos metais

• interainterainterainteraçãçãçãção com metais essenciais o com metais essenciais o com metais essenciais o com metais essenciais –––– absorabsorabsorabsorçãçãçãção Pb e Ca ou Fe; Cd e Feo Pb e Ca ou Fe; Cd e Feo Pb e Ca ou Fe; Cd e Feo Pb e Ca ou Fe; Cd e Fe

• Vitamina C Vitamina C Vitamina C Vitamina C ⇒⇒⇒⇒ redureduredureduçãçãçãção da absoro da absoro da absoro da absorçãçãçãção de Pb e Cd, pois aumenta o de Pb e Cd, pois aumenta o de Pb e Cd, pois aumenta o de Pb e Cd, pois aumenta

absorabsorabsorabsorçãçãçãção de Feo de Feo de Feo de Fe

• Altera processos enzimAltera processos enzimAltera processos enzimAltera processos enzimááááticos que utilizam metais essenciais como coticos que utilizam metais essenciais como coticos que utilizam metais essenciais como coticos que utilizam metais essenciais como co----

fatoresfatoresfatoresfatores

• liberaliberaliberaliberaçãçãçãção de neurotransmissores dependente de calcioo de neurotransmissores dependente de calcioo de neurotransmissores dependente de calcioo de neurotransmissores dependente de calcio

• Adenilato ciclase (AMPc) Adenilato ciclase (AMPc) Adenilato ciclase (AMPc) Adenilato ciclase (AMPc) éééé MgMgMgMg----dependente, estimulada por Mndependente, estimulada por Mndependente, estimulada por Mndependente, estimulada por Mn

Metais - Merc úrio

•• aaaaaaaaçãçãçãçãçãçãçãção to to to to to to to tóóóóóóóóxica:xica:xica:xica:xica:xica:xica:xica:

Varia em funVaria em funVaria em funVaria em funçãçãçãção da forma do merco da forma do merco da forma do merco da forma do mercúúúúriorioriorio

MetilmercMetilmercMetilmercMetilmercúúúúrio (CHrio (CHrio (CHrio (CH3333CHCHCHCH2222Hg)Hg)Hg)Hg)

Alvo biolAlvo biolAlvo biolAlvo biolóóóógico gico gico gico –––– ccccéééérebrorebrorebrorebro

MercMercMercMercúúúúrio inorgrio inorgrio inorgrio inorgâââânico (Hgnico (Hgnico (Hgnico (Hg2+2+2+2+))))

Alvo biolAlvo biolAlvo biolAlvo biolóóóógico gico gico gico –––– rimrimrimrim

MercMercMercMercúúúúrio metrio metrio metrio metáááálico (Hglico (Hglico (Hglico (Hg0000))))

Alvo biolAlvo biolAlvo biolAlvo biolóóóógico gico gico gico –––– ccccéééérebro e rimrebro e rimrebro e rimrebro e rim

Metais - Merc úrio

Methylmercúrio: toxicodinamica• Mecanismo e efeitos distintos no cerebro imaturto e maduro

�No cérebro adulto:

� latencia de semanas ou mesmo meses

�Parestesia, ataxia, disartria, constricção do campo visual e perda de audição.

�No cerevro em desenvolvimento

�Mais susceptível

� Threshold para efeitos neurológicos em adultos - 50 ppm no cabelo; para exposição prenatal, apenas 10 ppm.

� Boa correlçao entre os níveis prenatais de MeHg (1 a 10 µg Hg/L) e a pressão sistólica e diatólica em crianças de 7 anos.

Metais - Merc úrio