*IMUNOLOGIA UNIDADE IO SISTEMA IMUNE E SUA ORGANIZAO

*1.1. Histrico da Imunologia Sculo XV Chineses tentando induzir imunidade atravs da variolao Os chineses tinham o hbito de tornar as crianas resistentes varola fazendo-as inalar ps obtidos de leses cutneas provenientes de pacientes em recuperao dessa doena. Sculo XIX Koch fez referencia aos microorganismos. Em 1880 Pasteur reconheceu o inicio da imunologia com a aplicao da vacina anti-rbica. Em 1887 Metchnikoff descreveu a ingesto e digesto de microorganismos por clulas fagocitrias, estudando estrelas do mar. Em 1890 von Behring utilizou o termo anticorpos.

Derivado do latim immunitas proteo contra doenas

* A Imunologia a cincia que estuda o sistema imunolgico e as respostas imunolgicas;

Sistema Imunolgico: formado por clulas e molculas responsveis pela imunidade; Resposta Imunolgica: reao do sistema imunolgico a substncias estranhas, incluindo microrganismos;

immunis = isento de encargo (doena).1.2. Imunologia

* - O Sistema Imune capaz de identificar o prprio e, assim, reconhecer o no-prprio; no-prprio = patgenos e rgos transplantados de doadores no-relacionados; Antgenos: substncias estranhas que induzem respostas especficas ou so alvo dessas respostas.1.2. Imunologia (cont.)As vias pelas quais o organismo se protege dos patgenos podem ser divididas em duas linhas de defesa: uma mais imediata com a qual todos nascemos (resistncia inata) e, uma mais tardia, que pode ser adquirida ao longa da vida.

*O Sistema Imunolgico formado pela:

medula ssea, linfonodos, bao, timo, tecido linftico associado mucosa e tecido linftico associado pele.

Nesses rgos, as clulas bsicas do sistema so:os macrfagos (clulas do sistema fagocitrio mononuclear), linfcitos e as clulas dendrticas.

As clulas acessrias so:os neutrfilos polimorfonucleares (NPM), eosinfilos, basfilos e mastcitos.

*1.2.1. Imunidade Inata est presente ao nascer; a primeira linha de defesa contra os organismos invasores; no tem especificidade, nem memria, nem muda de intensidade c/ a exposio; Respostas contra: microrganismos piognicos (S. aureus e H. influenzae), fungos (C. albicans), parasitas multicelulares (A. lumbricoides); Barreiras Fsicas e Qumicas: pele e mucosas, secrees, clios; Barreiras Humorais: fatores ativos (complemento, opsoninas, enzimas proteolticas,...) presentes nas secrees, no sangue e no LCR; Barreiras Celulares: Neutrfilo, Eosinfilo, Mastcito e NK.

*1.2.2. Imunidade Adaptativa no est presente ao nascer, mas adquirida durante o nosso desenvolvimento; aumenta a intensidade da resposta c/ a exposio; fornece Especificidade e Memria. resposta contra bactrias, vrus e protozorios, incluindo infeco intracelular. A resposta imune adquirida pode ser de dois tipos: imunidade humoral (mediada por molculas chamadas de anticorpos) e imunidade mediada por clula (mediada por clulas chamadas de linfcitos T)

*a) Tipos de resposta imune adaptativa

*a) Tipos de resposta imune adaptativa

*b) Componentes celulares da imunidade adaptativa

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CaractersticasInataAdaptativaEspecificidadePara estruturas compartilhadas por grupos de microorganismos relacionadosPara antgenos microbianos e no microbianosDiversidadeLimitadaGrandeMemriaNenhumaSimNo reao ao prprioSimSimComponentesInataAdaptativaBarreiras fsicas e qumicasPele, mucosa, substncias qumicas antibacterianasLinfcitos nos epitlios, anticorposProtenas do sangueComplementoAnticorposClulasMacrfagos, neutrfilos, NKLinfcitos

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*1.3. Sistema Linftico Sistema paralelo ao circulatrio, constitudo por uma vasta rede de capilares e vasos semelhantes s veias (vasos linfticos), que se distribuem por todo o corpo. Recolhe o lquido tissular que no retornou aos capilares sangneos (linfa), filtrando-o e reconduzindo-o circulao sangnea. constitudo pela linfa, vasos e rgos linfticos.

* Anatomia do Sistema Linftico

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*1.3.1 rgos Linfidesrgos LinfidesPRIMRIOSSECUNDRIOS Medula ssea Timo Bao Linfonodos Amgdalas SALT, MALT

* A) Medula ssea a medula ssea o local onde todas as clulas do sangue so geradas e o stio de amadurecimento das clulas B.

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* Quando a medula ssea lesada ou quando ocorre uma demanda excepcional de produo de novas clulas sanguneas, o fgado e o bao podem ser recrutados como stios de hematopoese extramedular.

Medula ssea (Cont.)

* B) Timo O timo o stio de maturao das clulas T; rgo bilobulado, localizado no mediastino anterior. Cada lobo dividido em mltiplos lbulos por septos fibrosos. Cada lbulo consiste de um crtex externo e uma medula interna. Encontram-se dispersos no timo vrios linfcitos T em diferentes estgios de maturao, alm de clulas epiteliais, macrfagos e clulas dendrticas. Timcitos = linfcitos T em vrios estgios de maturao. A maturao comea no crtex e a medida que os timcitos amadurecem migram para a medula; Somente os linfcitos T maduros saem do timo e entram no sangue e nos tecidos linfides perifricos.

* Timo (Cont.)

* C) Bao Principal local das respostas imunes aos antgenos transportados pelo sangue; Maior rgo linftico do corpo; Excludo da circulao linftica, interposto na circulao sangnea e cuja drenagem venosa passa obrigatoriamente pelo fgado; Possui grande quantidade de macrfagos, que atuam como um filtro, sendo capazes de destruir microrganismos, restos de tecido, substncias estranhas, clulas do sangue envelhecidas (eritrcitos e leuccitos) e plaquetas j desgastadas.

* Bao (Cont.) Principal local para a fagocitose de microorganismos opsonizados (revestidos por anticorpos); Indivduos sem bao so extremamente sensveis a bactrias encapsuladas.

Polpa branca: presena de linfcitos e macrfagos;

Polpa vermelha: grande nmero de eritrcitos, macrfagos, clulas dendrticas, linfcitos e plasmcitos.

* Bao (Cont.)

* D) Linfonodos Pequenos agregados nodulares, de tamanho varivel, rico em linfcitos situados ao longo dos vasos linfticos por todo o organismo; So os locais de incio das respostas imunes adquiridas aos antgenos proticos transportados pela linfa;

* Linfonodos (Cont.)- localizao

*Sequncia de eventos nas respostas imunes

* E) Amgdalas Em certas zonas do organismo, o tecido linftico se localiza sob superfcies mucosas, agregados numa forma distinta dos gnglios linfticos: orofaringe (amgdalas ou tonsilas palatinas), nasofaringe (adenides), placas de Peyer do intestino delgado e apndice.

* F) Sistema Imune Cutneo A pele o maior rgo do corpo e a principal barreira fsica entre o organismo e o ambiente externo; Queratincitos: produo de citocinas na resposta imune inata e inflamao cutnea; Clulas de Langerhans: clulas dendrticas imaturas Linfcitos intradrmicos: apenas 2%, maioria TCD8+

* Sistema Imune Associado s Mucosas As superfcies mucosas dos tratos gastrointestinal e respiratrio so barreiras entre os ambientes interno e externo e, portanto, formam uma primeira linha de defesa contra infeces;- Linfcitos intraepieliais: maioria TCD8+- Lmina prpria: linfcitos T (maioria CD4+), linfcitos B ativados e plasmcitos, macrfagos, clulas dendrticas, eosinfilos e mastcitos- Placa de Peyer: regio central rica em linfcito B e regio interfoliculares contendo TCD4+- Clulas M: transportam macromolculas do lume intestinal para os tecidos subepiteliais. Liberam antgenos para as placas de Payer

* Sistema Imune Associado s Mucosas (Cont.)

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*1.4 Principais Clulas do Sistema Imune

Basfilos e MastcitosNeutrfilosEosinfilosMoncitos e MacrfagosLinfcitos e Clulas do PlasmaClulas Dendrticas

% de clulas brancas no sangueRaros50-70%1-3%1-6%20-35%-Subtipos e abreviaturasDenominados polis ou segmentadosDenominados sistema fagoctico mononuclearLinfcitos B, Clulas de memria e Plasmcito; Linfcitos T, Clulas citotxicas, Clulas T auxiliares, Clulas NKTambm denominadas Clulas de Langerhans, clulas veladasFunes primrias

Liberam citocinas (resposta alrgica e inflamatria)Ingerem e destroem invasores

Destroem invasores, particularmente parasitas

Ingerem e destroem invasores. Apresentao de antgeno

Respostas especficas ao invasor, incluindo produo de anticorposReconhecem patgenos e ativam outras clulas do SI atravs da apresentao de antgenos

*Basfilos e Mastcitos

Possuem grnulos contendo mediadores pr-formados como a histamina. possuem receptores p/ IgE de alta afinidade* meia-vida < 5; induz na pele resposta de ppula e vermelhido, entretanto na circulao pode desencadear um choque e colapso circulatrio.* a histamina tem 2 receptores : H1 medeia os efeitos do msculo liso vascular e brnquico, sendo bloqueado por drogas anti-histamnicas (mepiramina e terfenadina); H2 medeia a secreo gstrica cida, sendo bloqueado por drogas (cimetidina e ranitidina).

Mastcitos tecido conjuntivo da pele, pulmes e trato gastrointestinal.

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*Neutrfilos

So as clulas brancas do sangue mais abundantes (50-70%). Adaptados p/ eliminar as bactrias e os fungos Ncleo polimrfico (multilobado) e grnulos citoplasmticos* (primrios ou secundrios) Meia-vida no sangue = 6h; nos tecidos = 1-2 dias So fagcitos.

Liberam uma variedade de citocinas, inclusive os pirgenos causadores da febre e mediadores qumicos da resposta inflamatria

*Eosinfilos

compreendem 3-5% dos granulcitos circulantes;

proteo contra parasitas multicelulares (vermes), entretanto so importantes nas manifestaes da alergia.

O mecanismo de migrao similar ao dos neutrfilos.

Meia-vida no sangue de 6-12 horas.

A maioria dos eosinfilos ativos so encontrados no trato digestivo, pulmes e tecido conjuntivo da pele.

So fagcitos.

*Moncitos e MacrfagosMoncitos 1-6% circulantes no sangue.

Macrfagos clulas necrofgicas primrias dos tecidos. Removem partculas maiores como clulas vermelhas do sangue envelhecidas e neutrfilos mortos.

Os macrfagos podem assumir diferentes morfologias: clulas epiteliides e clulas gigantes (fuso de vrios macrfagos).

Macrfagos encontrados em todos os rgos e tecidos conjuntivos e podem receber nomes especiais: SNC clulas gliais; sinusides vasculares do fgado clulas de Kupffer; vias areas respiratrias macrfagos alveolares; osso osteoclastos.

Os fagcitos mononucleares funcionam como clulas acessrias nas fases de reconhecimento e ativao das respostas imunes adquiridas.

Obs: necrofgicas que se alimenta de elementos mortos.

*Linfcitos Constituem 20-35% das clulas brancas do sangue. Encontrados na sua maioria nos tecidos linfides: linfonodos, bao, medula ssea e mucosas. So as nicas clulas do corpo capazes de reconhecer e distinguir especificamente diferentes determinantes antignicos. Linfcitos virgens no foram ainda estimulados por antgenos.

Diferem-se em: Linfcitos B clulas produtoras de anticorpos.Linfcitos T clulas efetoras da imunidade celular. Formam duas subpopulaes: linfcitos T auxiliares e linfcitos T citotxicosClulas NK (Natural killer) constituem uma terceira populao de linfcitos , cuja funo principal exercida na imunidade inata.

*Clulas DendrticasIdentificadas morfologicamente pelas suas projees membranosas ou espiculares.Derivadas de precursores da medula ssea, maioria de fagcitos mononucleares.Clulas dendrticas imaturas localizam-se nos epitlios da pele e dos sistemas gastrointestinal e respiratrio. Principal funo: capturar e transportar antgenos proticos para drenagem nos linfonodos.Amadurecimento durante a migrao para o linfonodo eficincia na apresentao do antgeno.Clulas dendrticas foliculares providas de projees membranosas, presentes nos centros germinativos dos folculos linfides, no bao e mucosas. A grande maioria no derivada de precursores da medula ssea . Relacionadas com reconhecimento antignico pelos linfcitos B.Reconhecem patgenos e ativam outras clulas do SI atravs da apresentao de antgenosno so fagocticas

*1.4.1 A) CLULAS APRESENTADORAS DE ANTGENOS (APCs)

*Macrfagos e Apresentao de AntgenosDepois de fagocitar um microorganismo invasor, os macrfagos apresentam amostras de seus antgenos aos linfcitos T auxiliares. Estes, por sua vez, alertam outros tipos de linfcitos, que combatem os invasores.

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*B) Classes de linfcitos

ClasseFunes% Sangue% Linfonodos% BaoLinfcitos BProduo de anticorpos10-1520-2540-45Linfcitos T auxiliaresCrescimento e diferenciao das clulas BAtivao dos macrfagos50-6050-6050-60Linfcitos T citotxicosLise das clulas infectadas por vrus, de clulas tumorais e de aloenxertos20-2515-2010-15Clulas NKLise das clulas infectadas por vrus, de clulas tumorais e ADCC~10Raro~10

*1.4.2 - A) IMUNOGLOBULINAS (ANTICORPOS)CONCEITOSo protenas plasmticas efetoras da resposta imunolgica.Combatem substancias e apresentam aes diretas na defesa do organismo.Elas se combinam exclusivamente com a substncia que induziu a sua formao.Sua constituio bsica de glicoprotenas: 82 a 96% de polipeptdios 4 a 18% de carboidratos

*Classes dos Anticorpos

*CARACTERSTICAS:

Tm 2 modos de expresso: podem ser sintetizados e expressos na superfcie dos Linfcitos B - receptores do Ag; ou podem ser sintetizados e exportados como protenas solveis pelos plasmcitos.

Depois que a forma do stio de ligao do Ag determinada num Linfcito B particular, outras partes da molcula do Ac podem ser modificadas p/ dar funes efetoras diferentes.

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*Resposta primria e secundria

O 1 encontro com um Ag produz uma resposta de Ac (IgM) em 5-10 dias, aumentando nos prximos 10-20 dias quando, ento, comea a decrescer, sem nunca desaparecer completamente.

No 2 encontro c/ esse mesmo Ag, a resposta de Ac (IgG) mais rpida, alcanando um nvel mais alto que o anterior (1 resposta), portanto esta resposta antgeno-especfica e de memria.

*1.4.2 B) CITOCINAS CONCEITO

So peptdios produzidos por clulas estimuladas antigenicamente que atuam: na prpria clula produtora (ao autcrina), em clulas prximas (ao parcrina), em clulas distantes (ao endcrina).Podem ser sintetizadas principalmente por moncitos e macrfagos (monocinas) ou por linfcitos (linfocinas). Recebe a denominao de citocinas para ambos os casos, j que no tem uma origem exclusiva.

*CATEGORIAS FUNCIONAIS:

a) Mediadores e reguladores da imunidade inata: produzidos pelos fagcitos mononucleares.

b) Mediadores e reguladores da imunidade adquirida: produzidos principalmente pelos linfcitos T.

c) Estimuladores da hematopoiese: produzidos pelas clulas estromais da medula ssea, por leuccitos e por outras clulas.

CARACTERSTICAS:

Ao rpida e autolimitada; Necessitam de receptores; Apresentam tropismo por vrias clulas (pleiotropismo); Uma citocina apresenta diferentes efeitos; Diferentes citocinas podem apresentar o mesmo efeito.

*1.4.2 C) QUIMIOCINASFormam uma grande famlia de citocinas que estimulam o movimento dos leuccitos e regulam a migrao deles do sangue para os tecidos.So protenas formadas por uma pequena quantidade de aminocidos, cuja a maioria sintetizada por moncitos e macrfagos. Constituem um grupo de molculas que promove de forma parcrina ou endcrina a atividade quimiottica de diferentes clulas, direcionando o deslocamento destas para o local do processo infeccioso. As clulas atradas possuem receptores para quimiocinas, sendo os neutrfilos, os moncitos e os eosinfilos os principais

*1.4.2 D) COMPLEXO DE HISTOCOMPATIBILIDADE PRINCIPAL (MHC)As protenas do MHC so tambm conhecidas como Antgenos Leucocitrios Humanos (HLA).

codificado por genes do cromossoma 6.

A funo das molculas de MHC de apresentar peptdeos derivados de patgenos para clulas T (CD4 ou CD8). A conseqncia disto ser uma resposta imune adequada e especfica, de acordo com a infeco: resposta humoral e/ou celular.

Os MHC so a razo dos tecidos no poderem ser transplantados de uma pessoa para outra sem antes ser estabelecida a compatibilidade.

*Como os fragmentos de antgenos chegam ao lado de fora das clulas apresentadoras de antgenos? Antgenos livres no fluido extracelular no podem simplesmente se unir aos receptores MHC vagos na superfcie celular. Um fagcito deve ingerir e digerir o antgeno. Fragmentos do antgeno digerido se combinam com o MHC e so inseridos na membrana celular por exocitose. Os marcadores extracelulares contendo o antgeno comunicam os linfcitos para destrurem a clula infectada.

*ClassificaoExistem dois tipos de molculas do MHC: MHC da classe I so encontradas em todas as clulas nucleadas. Quando os vrus e as bactrias invadem a clula, eles so digeridos em fragmentos de peptdios; Os fragmentos so carregados sobre plataformas MHC-1 e inseridos na membrana celular. Os linfcitos T que se ligam ao complexo antgeno-MHC classe I matam ento a clula para impedir a reproduo do patgeno invasor.

MHC da classe II so encontradas em clulas imunes apresentadoras de antgenos (macrfagos, moncitos, linfcitos B e clulas dendrticas); Quando a clula apresentadora de antgeno engloba e digere o antgeno, os fragmentos reaparecem na membrana celular combinados com as protenas MHC classe II. O complexo antgeno-MHC II ento se liga e ativa outras clulas imunes.