Introdução aos aspectos éticos e Prescrição Racional de Medicamentos

Princípios gerais do uso de Antibióticos Betalactâmicos: Penicilinas e Inibidores da β-Lactamase Betalactâmicos: Cefalosporinas/ Carbapenemas

Sulfas e Trimetoprima. Nitrofurantoína. Fosfomicina. Quinolonas Tetraciclinas. Macrolídeos.Cloranfenicol Glicopeptídeos. Aminoglicosídeos. Anaerobicidas

(lincomicina, clindamicina; metronidazol). Antiparasitários: antiprotozoários e anti-helmínticos Estudo de Antibióticos com base em casos clínicos “EXERCÍCIO INTERESSANTE” (prova)

Aminoglicosídeos Objetivo deste material didático é promover uma introdução ao estudo de farmacologia, motivar a leitura do tema em livros textos e diretrizes.

Busca contribuir para que o(a) futuro(a) prescritor(a) esteja atento(a) aos critérios da prescrição racional de medicamentos, alicerçado em bases técnicas e éticas.

Solicitamos o envio de sugestões e correções para o aprimoramento do material para larb@vm.uff.br

Universidade Federal Fluminense

Farmacologia dos Antibióticos

Prof. Luiz Antonio Ranzeiro de Bragança

Aminoglicosídeos

Histórico, Estrutura Química, Mecanismo de Ação, Resistência Microbiana,

Farmacocinética e Usos Clínicos

interações medicamentosas

Universidade Federal Fluminense Instituto Biomédico Departamento de Fisiologia e Farmacologia Prof. Luiz Bragança

Introdução

Estreptomicina, Neomicina, Gentamicina,

Tobramicina, Amicacina etc.

• Gram-negativos aeróbios, principal alvo

• Cuidados especiais:

possuem alto risco de nefrotoxicidade e

ototoxicidade;

MECANISMO DE AÇÃO

clindamicina

www.anvisa.gov.br

Selman Abraham Waksman

• 1943 – Streptomyces griseus (Waksman)

• 1949 – Streptomyces fradiae (Waksman & Lechevalier)

• 1957 – Streptomyces kanamyceticus (Umezawa)

• 1963 – Micromonospora sp. (Weinstein)

• 1967 – Streptomyces tenebrarius (Higgins & Kastner)

• 1972 – Semi-sintéticos

Histórico

Streptomyces griseus

Aminoglicosídeos

Estreptomicina Neomicina, Canamicina, Amicacina, Gentamicina, Tobramicina, Sisomicina, Metilmicina.

Aminoglicosídeos - Estrutura Química Tratam-se de dois ou mais Aminoaçúcares unidos por uma ligação glicosídica

ao núcleo de hexose (aminociclitol);

• Policátions

• Solúveis em Água

• Estáveis em

pH 6–8

A ESTRUTURA influencia a FARMACOCINÉTICA e dinâmica!

Mecanismo de Ação

• Inibem a Síntese Protéica MAS são BACTERICIDAS (depende da concentração)

• Evento inicial: difusão passiva através de porinas da Membrana Externa

• A seguir, transporte ativo através da membrana , Fase I,

dependente de oxigênio.

Fonte: Goodmam & Gilman – 10ª Edição

Aminoglicosídeos - Mecanismo de ação:

→ Difundem-se através de porinas na membrana externa das bactérias gram-negativas, impulsionados pelo potencial elétrico de membrana, penetrando no espaço periplasmático.

→ Ligam-se a polissomas e interferem na síntese das proteínas ao induzir leituras incorretas e interrupção prematura de RNAm → produção de proteínas aberrantes que aumentam a permeabilidade ao fármaco.

O transporte dos AGLi para o espaço periplasmático é o que limita a velocidade e, portanto, a eficácia

antimicrobiana. Pode ser inibido por uma redução no pH ou

por condições anaeróbias, como um abscesso!

Aminoglicosídeos - Mecanismo de ação:

→ Inibição irreversível da síntese protéica bacteriana, através da

ligação com proteínas específicas da subunidade 30S dos ribossomos:

Leitura incorreta do RNAm, que causa a incorporação de aminoácidos

incorretos, gerando proteínas não funcionantes ou

tóxicas.

Quebra de polissomos em monossomos não funcionantes

Bloqueio da continuação da tradução ou término prematuro

EFEITO BACTERICIDA

Mecanismo de Ação

Mecanismo de Ação

• Sinergismo com inibidores da síntese da parede celular,

possuindo utilidade principalmente contra Enterococcus

São inibidos em pH ácido, anaerobiose, por cátions divalentes e

hiperosmolaridade.

Enterococcus

Resistência Microbiana

• Duas formas – Natural e Adquirida

• Resistência Natural

Ex: Anaeróbios Estritos ou Facultativos em anaerobiose

• Resistência Adquirida

Ex: Mutação Cromossômica ou Plasmídios

Resistência Microbiana

• Por Plasmídios:

ocorre a inativação do fármaco por enzimas microbianas, através de fosforilação, acetilação e adenilação.

É a forma mais importante de resistência adquirida.

• Por Mutação Cromossômica:

― Impossibilidade da penetração do fármaco;

― Alteração no sítio de ligação ribossomal;

Obs:

Amicacina é o aminoglicosídeo mais resistente à ação enzimática!

Resistência Microbiana

• Absorção: ― Cátions altamente polares... Pobre absorção

oral/retal;

― Absorção tópica... risco de toxicidade em uso prolongado!

― Absorção Intramuscular é a principal via de administração. Rapidamente absorvidos, atingem concentração plasmática em 30-90 min.

― uso endovenoso: para pacientes graves, como grandes queimados, chocados, infecções hospitalares. Fazer DILUIÇÃO!

― Pode haver perda em misturas em soluções.

aminoglicosídeos - Farmacocinética

• Distribuição:

― baixa ligação às proteínas séricas, como a albumina;

― O volume de distribuição é baixo

― São policátions = atravessam muito mal membranas celulares = baixa concentração intracelular, no SNC e no olho;

― as maiores concentrações teciduais são no córtex renal, na perilinfa e endolinfa do ouvido interno;

― A difusão pelo espaço intersticial e vascular é boa;

― Atravessam a barreira placentária (P. ex: risco de perda auditiva para o feto).

aminoglicosídeos - Farmacocinética

aminoglicosídeos - Farmacocinética

• Biotransformação e Excreção:

― são eliminados inalterados, não sofrendo, portanto, metabolização;

― Meia-vida relativamente curta, com cerca de 2-3h;

― Eliminação: FILTRAÇÃO GLOMERULAR, com ajuste de dose em Insuficiência Renal!

― Parcialmente dialisáveis por hemodiálise, não são depurados por diálise peritonial.

Farmacocinética • Considerações importantes sobre a posologia:

― Os aminoglicosídeos, apesar da baixa meia-vida, apresentam parâmetros que falam a favor da administração de toda a

dose diária em dose única :

1.O pico de concentração que atingem;

2. O efeito pós-antibiótico;

3.Menor toxicidade apresentada, principalmente a nefrotoxicidade;

4. Maior sucesso clínico;

5.Menor custo e comodidade de administração.

Estreptomicina Amicacina Gentamicina Neomicina Netilmicina Tobramicina Espectinomicina

Estreptomicina:

Estreptomicina®

Ampolas de 1g

Utilizado no tratamento da Tuberculose, tularemia, peste

bubônica

Amicacina

Novamin®, Amicilon®, Klebicil®, Bactomicin® //Sulfato de amicacina

Tobramicina

Tobradex® Tobragan®, Tobracin® // Tobramicina

Tobramicina + Dexametasona

Uso oftamológico pomadas e colirios: Tobrex ®

Gentamicina

Garamicina®, Gentamicil®, Vitamicim® // Sulfato de Gentamicina

Associado com Betametasona: Diprogenta®,

Dipropionato de betametasona+ Sulfato de gentamicina

Uso ginecológico – Gino Cauterex®

Uso oftálmico - Gentagran ®

Uso dermatológico: Garamicina ®

Neomicina Em associações com outros fármacos:

Nebacetin® (+ BACITRACINA),

Trok N®, Betnovat N®, Bismu-jet® - uso dermatológico

Uso proctológico: Xilodase ®

Uso oftamológico: Flumex-N ®

Uso ototológico: Otosynalar ®

Uso tópico boca e gengiva: Gingilone ®

aminoglicosídeos - Usos Clínicos

Alguns exemplos:

• Endocardite Bacteriana; • Tuberculose (estreptomicina); • Infecções complicadas do Trato Urinário; • Sepse; • Otite Externa; • Infecções Hospitalares Graves por Gram-

Negativos

Estreptomicina:

Estreptomicina®

Ampolas de 1g

Utilizado no tratamento da Tuberculose, tularemia, peste bubônica

Amicacina

Novamin®, Amicilon®, Klebicil®, Bactomicin® //Sulfato de amicacina

Gentamicina Garamicina®, Gentamicil®, Vitamicim® // Sulfato de Gentamicina

Associado com Betametasona: Diprogenta®,

Dipropionato de betametasona+ Sulfato de gentamicina

Uso ginecológico – Gino Cauterex®

Uso oftálmico - Gentagran ®

Uso dermatológico: Garamicina ®

Neomicina Em associações com outros fármacos: Nebacetin® (+ BACITRACINA), Trok N®,

Betnovat N®, Bismu-jet® - uso dermatológico

Uso proctológico: Xilodase ®

Uso oftamológico: Flumex-N ®

Uso ototológico: Otosynalar ®

Uso tópico boca e gengiva: Gingilone ®

Tobramicina Tobradex® Tobragan®, Tobracin® // Tobramicina

Tobramicina + Dexametasona

Uso oftamológico: Tobrex ®

Efeitos Colaterais • Ototoxicidade! coclear ou vestibular, ou ambas.

É em grande parte IRREVERSÍVEL

dose e tempo dependentes, embora seja praticamente igual em doses múltiplas diárias e dose única.

― Sinais e sintomas: zumbidos, pressão no ouvido, tonteiras,

vertigem, nistagmo, perda da audição inicialmente para altas frequências;

― Fatores de risco: idosos, distúrbio auditivo prévio, uso de outras drogas ototóxicas, insuficiência renal, desidratação e desnutrição.

― MAIOR RISCO COM CANA, AMICA, neomicina

Efeitos Colaterais

• Nefrotoxicidade!

desde distúrbio renal leve reversível a Injúria Renal Aguda.

É semelhante no grupo mas é menor RISCO em dose única diária.

Sinais e sintomas: poliúria, glicosúria, proteinúria, excreção de sódio aumentada, diminuição da osmolaridade urinária, aumento de uréia e creatinina séricas (5 – 10%).

Fatores de risco: uso com drogas nefrotóxicas, uso prévio de aminoglicosídeos ou de polimixina, idade avançada, desidratação.

Prevenção: Corrigir hipovolemia e melhorar a perfusão renal, prescrever racionalmente!

Aminoglicosídeos - Efeitos Colaterais

• Bloqueio Neuromuscular! Podem potencialmente causar BNM agudo e paralisia respiratória Mecanismo:

competição do fármaco com o cálcio em sítios pré-sinápticos, ocasionando diminuição da liberação de acetilcolina

― É REVERSÍVEL COM SAIS DE CÁLCIO

Fatores de risco: infusão endovenosa acelerada, lavagem intraperitonial com aminoglicosídeo, pacientes curarizados,

miastenia gravis.

GOLAN, David (ed.). Princípios de Farmacologia - A Base Fisiopatológica da

Farmacologia, 3ª edição. Guanabara Koogan, 2014.

Efeitos Colaterais

Outros :

• Neurite Periférica;

• Disfunção do Nervo Óptico

• febre

• Hipersensibilidade, rara

Interações Medicamentosas • Aminoglicosídeos + Betalactâmicos - sinergismo.

― P. ex: Gentamicina ou Amicacina + penicilina antipseudomonas (P. aeruginosa).

― Aminoglicosídeo + Cefalosporina ou Vancomicina.

• Nefrotoxicidade: vancomicina, polimixinas, anfotericina B, clindamicina, diuréticos de alça.

• Ototoxicidade: Diuréticos de alça.

• Antagonismo: Cloranfenicol, clindamicina, macrolídeos e lincomicina – Proximidade do sítio de ação!

• Referências bibliográficas:

• GOLAN, David (ed.). Princípios de Farmacologia - A Base Fisiopatológica da Farmacologia, 3ª edição. Guanabara Koogan, 02/2014

• BRUNTON, L.L., CHABNER, B.A., KNOLLMANN, B.C. Goodman & Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics. 12th Edition, Ed. McGrawHill, 2012.

• TAVARES, W. Antibióticos e Quimioterápicos para o Clínico. 2ª Edição Revista e Ampliada, Ed. Atheneu, 2009.

• Danni, FUCHS, F., WANNMACHER, Lenita. Farmacologia Clínica e Terapêutica, 5ª ed. Guanabara Koogan, 2017.