monografia nifedipina
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1. Introdução
De forma comum a todos os fármacos, aqueles empregados no tratamento da
hipertensão arterial possuem vantagens terapêuticas inerentes, bem como desvantagens.
A busca por novos fármacos anti-hipertensivos que apresentem uma melhor
especificidade, aliada a uma diminuição dos efeitos colaterais, é alvo constante de pesquisas.
Contudo, é plausível considerar que, quando um fármaco efetivo é utilizado, medidas
adequadas devem ser empregadas para aumentar suas vantagens terapêuticas e minimizar as
desvantagens. Assim, uma melhor compreensão do mecanismo de ação e das propriedades
farmacocinéticas dos fármacos anti-hipertensivos possibilita um emprego mais seguro desses
compostos na prática clínica.
O desenvolvimento de novos fármacos (como entidades distintas, mas muitas vezes
derivados de um protótipo ou pertencentes a uma determinada classe) aponta à obtenção de
moléculas com melhor perfil farmacocinético (meias-vidas de eliminação mais longas,
objetivando assim níveis plasmáticos eficazes perduráveis) ou melhor relação estrutura-
atividade biológica (através de alterações na estrutura molecular, possibilitando um aumento
da especificidade). No caso de drogas anti-hipertensivas, esses fatores redundam em maior
eficácia e segurança terapêutica no tratamento da hipertensão arterial. A relação existente
entre a farmacocinética e a farmacodinâmica desses agentes constitui também uma importante
base para um melhor regime terapêutico e possibilita a adaptação de dosagens para casos
clínicos específicos.
Ao longo do presente trabalho de revisão serão expostas algumas características
farmacocinéticas mais relevantes do ponto de vista clínico de agentes anti-hipertensivos, em
particular aqueles pertencentes aos grupos de bloqueadores de canais de cálcio, como a
Nifedipina, objeto deste estudo.
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2. Objetivo
O presente trabalho tem como objetivo apresentar a revisão da literatura sobre a
Nifedipina, um dos fármacos pertencentes ao grupo de bloqueadores dos canais de cálcio e a
tecnologia farmacêutica para produção de comprimidos contendo Nifedipina 5mg.
Serão apresentadas as características do fármaco, sua farmacodinâmica, a
farmacocinética, os casos em que seu uso é indicado, as reações adversas que seu uso pode
provocar, entre outras informações inerentes ao tratamento da hipertensão arterial com o uso
de medicamentos compostos por Nifedipina.
Serão apresentados também os principais adjuvantes farmacêuticos utilizados na
preparação do medicamento, a sugestão de formulação, a descrição do método de preparo e o
Controle da Qualidade, tanto para a matéria-prima quanto para o produto acabado.
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3. Revisão da Literatura
A revisão da literatura englobará a monografia completa da Nifedipina, a apresentação
dos adjuvantes farmacêuticos empregados na preparação, a forma farmacêutica desenvolvida
(seus conceitos, vantagens e desvantagens), a sugestão da formulação, a descrição do método
de preparo e o controle da qualidade da matéria-prima e do produto acabado.
3.1. Monografia completa da Nifedipina
3.1.1 Fórmula estrutural, fórmula molecular e peso molecular da Nifedipina
Nifedipina
C17H8N2O6 PM = 346,34
3.1.2 Propriedades farmacodinâmicas
A Nifedipina é um antagonista do cálcio do tipo 1,4-diidropiridina. Os antagonistas do
cálcio reduzem o influxo transmembranoso de íons cálcio para o interior da célula através do
canal lento de cálcio. A Nifedipina age particularmente nas células do miocárdio e nas células
da musculatura lisa das artérias coronárias e dos vasos de resistência periférica.
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No coração, a Nifedipina dilata as artérias coronárias, especialmente os vasos de
grande condutância, mesmo no segmento de parede livre de áreas parcialmente acometidas de
estenose. Além disso, a Nifedipina reduz o tônus da musculatura lisa vascular nas artérias
coronárias e evita. O resultado final é o aumento do fluxo sanguíneo pós-estenótico e maior
suprimento de oxigênio. Paralelamente a isso, a Nifedipina reduz a necessidade de oxigênio
com a redução da pós-carga. Em uso prolongado, a Nifedipina também pode prevenir o
desenvolvimento de novas lesões ateroscleróticas nas artérias coronárias.
A Nifedipina reduz o tônus da musculatura lisa das arteríolas, diminuindo desta forma
a resistência periférica excessiva e, consequentemente, a pressão arterial. No início do
tratamento com Nifedipina pode haver aumento reflexo transitório da frequência cardíaca e,
portanto, no débito cardíaco. No entanto, este aumento não é suficiente para compensar a
vasodilatação. A Nifedipina aumenta também a excreção de sódio e água, tanto no tratamento
de curto prazo como no prolongado. O efeito de redução da pressão arterial da Nifedipina é
particularmente pronunciado em paciente hipertensos.
3.1.3. Propriedades farmacocinéticas
a) Absorção
A Nifedipina é absorvida imediatamente e quase completamente após administração
oral. A disponibilidade sistêmica de Nifedipina de administração oral é de 45-56%, devido ao
efeito de primeira passagem. Atingem-se as concentrações séricas e plasmáticas máximas em
30 a 60 minutos. A administração com alimentos retarda, mas não reduz a absorção.
b) Distribuição
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A Nifedipina liga-se em 95% às proteínas plasmáticas (albumina). A meia-vida de
distribuição após administração intravenosa varia de 5 a 6 minutos.
c) Biotransformação
Após administração oral, a Nifedipina é metabolizada na parede intestinal e no fígado,
sobretudo por meio de processos oxidativos. Esses metabólitos não apresentam atividade
farmacodinâmica. Excreta-se a Nifedipina na forma de metabólitos, predominantemente
através dos rins, e cerca de 5-15% através da bílis nas fezes. Na urina recuperam-se somente
traços da substância intacta (menos de 0,1%).
d) Eliminação
A meia-vida terminal de eliminação da formulação convencional de cápsula de
Nifedipina é de 1,7 a 3,4 horas. Não há relatos de acúmulo da substância após tratamento
prolongado com as doses habituais. Não se detectaram alterações substanciais nos pacientes
com disfunção renal comparados com voluntários sadios. A meia-vida de eliminação é
nitidamente prolongada e reduz-se a depuração total nos casos de disfunção hepática. Poderá
ser necessário diminuir as doses se a disfunção for grave.
e) Toxicidade reprodutiva
Comprovou-se que a Nifedipina é teratogênica em ratos, camundongos e coelhos por
induzir deformidades digitais, malformações das extremidades, fendas palatinas, fendas
esternais e malformações das costelas.
As deformidades digitais e as malformações das extremidades são provavelmente
resultado do comprometimento do fluxo sanguíneo uterino, mas também se observou entre os
animais que somente haviam recebido Nifedipina após o término do período organogenético.
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A administração de Nifedipina foi associada a diversos fatores embriotóxicos,
placentotóxicos e fetotóxicos, como atrofia fetal (ratos, camundongos e coelhos), placentas
pequenas e vilosidades coriônicas pouco desenvolvidas (macacos), mortes embrionárias e
fetais (ratos, camundongos e coelhos) e prolongação da gestação/diminuição da sobrevivência
neonatal (ratos; não se avaliou outra espécie). Todas as doses associadas a efeitos
teratogênicos, embriotóxicos ou fetotóxicos em animais produziram toxicidade materna e
eram muitas vezes superiores à dose máxima recomendada aos humanos.
3.1.4. Indicações
A Nifedipina é indicada nas seguintes situações:
Doença arterial coronária: angina do peito crônica estável (angina de
esforço); angina do peito vasoespástica (angina de Prinzmetal e angina
variante).
Hipertensão essencial.
Crise hipertensiva.
Nos pacientes com hipertensão essencial ou angina do peito estável crônica tratados
com as formas de liberação rápida de Nifedipina podem ocorrer aumento dependente da dose
no risco de complicações cardiovasculares (por exemplo, infarto do miocárdio) e de
mortalidade. Por isso, a Nifedipina somente deve ser utilizada para tratamento de pacientes
com hipertensão essencial ou angina do peito estável crônica se nenhum outro tratamento for
apropriado.
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3.1.5. Contra-indicações
Conhecida hipersensibilidade à Nifedipina ou a qualquer dos excipientes, choque
cardiovascular e em associação com a Rifampicina, devido à indução enzimática, a Nifedipina
pode não atingir níveis plasmáticos eficazes.
A Nifedipina não deve ser usada na gravidez até a 20ª semana e na amamentação.
A Nifedipina sob forma de liberação rápida é contra-indicada em angina do peito
instável e nas quatro semanas iniciais após infarto agudo do miocárdio.
3.1.6. Modo de usar e cuidados de conservação depois de aberto
Via oral. O comprimido de Nifedipina deve ser deglutido inteiro, com um pouco de
líquido, independentemente das refeições. Deve-se observar um intervalo de pelo menos 2
horas entre as tomadas.
A Nifedipina é sensível à luz. Os comprimidos devem ser mantidos dentro da
embalagem, protegidos da umidade e da luz, e só deverão ser retirados da embalagem
imediatamente antes da sua administração.
Conservar em temperatura ambiente, entre 15° e 30°C.
3.1.7. Posologia
Sempre que possível, o tratamento deve ser individualizado de acordo com a
gravidade da doença e a resposta do paciente.
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Dependendo do quadro clínico em cada caso, a dose deve ser introduzida
gradualmente. Em pacientes com disfunção hepática, deve-se fazer monitação cuidadosa; em
casos graves pode haver necessidade de redução da dose.
A titulação da dose é recomendada a pacientes com doença cerebrovascular grave e a
pacientes que, por seu baixo peso corpóreo ou por múltiplas terapias com drogas anti-
hipertensivas, sejam mais propensos a apresentar resposta excessiva à Nifedipina.
3.1.8. Advertências
Cuidados adicionais devem ser dispensados a pacientes com níveis muito baixos de
pressão arterial (hipotensão grave, com pressão sistólica inferior a 90mmHg), em casos de
insuficiência cardíaca manifesta e em caso de estenose aórtica grave.
O tratamento com a formulação de liberação rápida de Nifedipina pode induzir
queda excessiva da pressão sanguínea, com taquicardia reflexa, o que pode resultar em
complicações cardiovasculares.
Tal como ocorre com outras substâncias vasoativas, em muitos casos o uso de
Nifedipina de liberação rápida pode causar angina do peito (dados obtidos de relatos
espontâneos), especialmente no início do tratamento. Dados de estudos clínicos confirmam
que a ocorrência de crises de angina do peito é incomum. Em pacientes que já sofrem de
angina do peito pode ocorrer um aumento de frequência, duração e gravidade da afecção,
especialmente no início do tratamento. Tem-se documentado casos isolados de infarto do
miocárdio, ainda que não seja possível diferenciá-lo da história natural da doença subjacente.
Não há dados de estudos adequadamente controlados sobre a segurança e eficácia
deste medicamento em mulheres grávidas. Constatou-se nos estudos em animais uma série de
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efeitos tóxicos para o embrião, a placenta e o feto após administração do medicamento
durante ou após o período organogenético.
De acordo com os dados clínicos, não se identificou nenhum risco pré-natal
específico, embora haja relatos de aumento de asfixia perinatal e partos por cesárea, assim
como prematuros e retardamento do crescimento intra-uterino. Não está claro se estes relatos
são devidos a hipertensão subjacente, ao seu tratamento ou a um efeito específico do
medicamento.
As informações disponíveis são insuficientes para descartar possíveis efeitos
adversos do medicamento ao feto e ao recém-nascido. Por isso, todo uso após a 20ª semana de
gestação exige uma avaliação individual muito cuidadosa do risco-benefício e somente se
considerará se nenhuma das outras opções de tratamento for indicada ou se elas forem
ineficazes.
Deve-se monitorar cuidadosamente a pressão arterial, inclusive ao se administrar a
Nifedipina com sulfato de magnésio por via intravenosa, pela possibilidade de uma queda
excessiva da pressão arterial, que poderá ser prejudicial a mãe e o feto.
Deve-se efetuar monitoração cuidadosa em paciente com disfunção hepática e, em
casos graves, pode ser necessário reduzir a dose.
A Nifedipina é metabolizada pelo sistema citocromo P450 3A4. Os fármacos que
inibem ou induzem esse sistema enzimático podem modificar a primeira passagem ou a
depuração da Nifedipina.
Os fármacos que inibem o sistema citocromo P450 3A4 de forma leve ou moderada
e podem aumentar as concentrações plasmáticas de Nifedipina são, por exemplo:
Antibióticos macrolídeos (p.ex. eritromicina);
Inibidores da protease anti-HIV (p.ex. ritonavir);
Antimicóticos azólicos (p.ex. cetoconazol);
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Antidepressivos nefazodona e fluoxetina;
Quinupristina / dalfopristina;
Acido valpróico;
Cimetidina.
Na co-administração com algum desses fármacos deve-se monitorar a pressão arterial
e, se necessário, considerar a redução da dose de Nifedipina.
A eficácia deste medicamento depende da capacidade funcional do paciente.
3.1.8.1. Gravidez e Lactação
Gravidez
A Nifedipina é contra-indicada antes da 20ª semana de gravidez. Não há
estudos adequados e bem controlados em mulheres grávidas. Sua
administração em animais foi associada a efeitos embriotóxicos, fetotóxicos e
teratogênicos.
Fertilidade
Em casos isolados de fertilização in vitro, o uso de antagonistas do cálcio
como a Nifedipina associou-se a alterações bioquímicas reversíveis do núcleo
do espermatozóide, que podem resultar em disfunção espermática. Nos
homens, que repetidamente, não têm sucesso em gerar uma criança por
fertilização in vitro, e quando não há outras causas que justifiquem o
insucesso, a Nifedipina deve ser considerada como causa da falha.
Lactação
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A Nifedipina é eliminada no leite materno. Como não há experiência dos seus
efeitos sobre o lactente, a amamentação deverá ser suspensa se o tratamento
com Nifedipina se tornar necessário.
3.1.9. Interações Medicamentosas
a) Fármacos que afetam a Nifedipina
A Nifedipina é metabolizada por meio do sistema citocromo P450 3A4, localizado
tanto na mucosa intestinal quanto no fígado. Drogas conhecidas por inibir ou induzir esse
sistema enzimático podem, portanto, alterar o efeito de primeira passagem (após a
administração oral) ou a depuração da Nifedipina.
Deverão considerar-se a extensão e a duração das interações quando se administrar
Nifedipina junto com os seguintes fármacos:
A rifampicina induz acentuadamente o sistema P450 3A4. Quando administrada
simultaneamente com rifampicina, a biodisponiblidade da Nifedipina é reduzida e, portanto,
sua eficácia diminui. O uso de Nifedipina em associação com a rifampicina é, portanto,
contra-indicado.
Na co-administração de alguns dos seguintes inibidores leves a moderados do sistema
P450 3A4 deve-se monitorar a pressão arterial e, se necessário, considerar a redução da dose
de Nifedipina.
Antibióticos macrolídeos (p.ex. eritromicina): não há estudos de interação entre a
Nifedipina e os antibióticos macrolídeos. Sabe-se que alguns antibióticos macrolídeos inibem
o metabolismo de outros fármacos mediados pela enzima 3A4 do citocromo P450. Portanto
não se pode excluir a possibilidade de aumento das concentrações plasmáticas de Nifedipina
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ao associar ambos os fármacos. Apesar da semelhança estrutural com o grupo dos antibióticos
macrolídeos, a azitromicina não inibe o CYP3A4.
Inibidores da protease anti-HIV (p.ex. ritonavir): ainda não há estudo clínico sobre a
possível interação farmacológica entre a Nifedipina e alguns inibidores da protease anti-HIV.
Sabe-se que os fármacos deste grupo inibem o sistema citocromo P450 3A4. Além disso,
comprovou-se que esses fármacos inibem in vitro o metabolismo da Nifedipina, mediado por
CYP3A4. Se forem administrados junto com Nifedipina, não se pode excluir um aumento
significativo das concentrações plasmáticas deste devido ao metabolismo de primeira
passagem e à redução na eliminação.
Antimicóticos azóticos (p.ex. cetoconazol): ainda não há estudos formais de interação
sobre a possível interação entre Nifedipina e alguns antimicóticos azóticos. Sabe-se que esse
grupo de fármacos inibe o sistema citocromo P450 3A4. Se administrados por via oral junto
com Nifedipina, não se pode excluir um aumento substancial na biodisponibilidade sistêmica
deste ultimo, por diminuição do metabolismo de primeira passagem.
Fluoxetina: ainda não há estudo clínico sobre a possível interação farmacológica entre
a Nifedipina e fluoxetina. Sabe-se que a fluoxetina inibe in vitro o metabolismo de Nifedipina
pelo citocromo CYP3A4. Portanto não se pode excluir um possível aumento das
concentrações plasmáticas de Nifedipina na co-administraçao de ambos os fármacos.
Nefazodona: ainda não há estudo clínico sobre a possível interação farmacológica
entre a Nifedipina e nefazodona. Sabe-se que a nefazodona inibe in vitro o metabolismo de
outros fármacos pelo citocromo CYP3A4. Portanto não se pode excluir um possível aumento
das concentrações plasmáticas de Nifedipina na co-administraçao de ambos os fármacos.
Quinupristina / dolfapristina: a administração simultânea de quinupristina /
dolfapristina e Nifedipina pode aumentar as concentrações plasmáticas de Nifedipina.
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Acido valpróico: não há estudos formais sobre a possível interação entre Nifedipina e
ácido valpróico. Sabe-se que o ácido valpróico aumenta por inibição enzimática as
concentrações plasmáticas de um antagonista do cálcio de estrutura semelhante, o nimodipino
e portanto não se pode excluir um aumento das concentrações plasmáticas de Nifedipina e, em
consequência, de sua eficácia.
Cimetidina: a cimetidina inibe o citocromo P450 3A4, elevando as concentrações
plasmáticas de Nifedipina e pode potencializar seu efeito anti-hipertensivo.
Cisaprida: a administração simultânea de Nifedipina e cisaprida pode aumentar as
concentrações plasmáticas de Nifedipina.
Fármacos antiepilépticos indutores do sistema citocromo P450 3A4, como fenitoína,
carbamazepina e fenobarbital: a fenitoína induz o sistema citocromo P450 3A4. A co-
administração com fenitoína diminui a biodisponibilidade de Nifedipina e reduz sua eficácia.
Ao administrar simultaneamente ambos os fármacos, deve-se monitorar a resposta clínica à
Nifedipina e, se necessário, considerar o aumento de sua dose. Se a dose for aumentada
durante a co-administração de ambos os fármacos, ela deverá ser reduzida ao se suspender o
tratamento com a fenitoína. Não há estudos formais sobre a possível interação entre
Nifedipina e carbamazepina ou fenobarbital. Esses dois últimos reduzem por inibição
enzimática as concentrações plasmáticas de um antagonista do cálcio de estrutura similar, o
nimodipino, e portanto não se pode descartar uma queda nas concentrações plasmáticas de
Nifedipina e, em consequência, de sua eficácia.
b) Efeitos da Nifedipina sobre outros fármacos
Fármacos anti-hipertensivos: a Nifedipina pode acentuar o efeito redutor da pressão
arterial de outros anti-hipertensivos administrados concomitantemente, como: diuréticos,
beta-bloqueadores, inibidores da ECA, antagonistas do receptor AT-1, outros antagonistas de
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cálcio, bloqueadores alfa-adrenérgicos, inibidores da PDE5, alfa-metildopa. Ao se administrar
Nifedipina simultaneamente com beta-bloqueadores, o paciente deverá ser monitorado
cuidadosamente, pois em casos isolados observou-se uma deterioração da insuficiência
cardíaca.
Digoxina: a administração simultânea de Nifedipina e digoxina pode reduzir a
depuração desta ultima e aumentar suas concentrações plasmáticas. Portanto, deve-se
monitorar com cautela os sintomas de sobredose de digoxina e, se necessário, diminuir a dose
do glicosídeo, levando-se em consideração a concentração plasmática da digoxina.
Quinidina: ao se administrar simultaneamente Nifedipina e quinidina, as
concentrações plasmáticas desta diminuem. Quando se suspende a Nifedipina, observa-se em
alguns pacientes um aumento significativo das concentrações plasmáticas de quinidina. Por
esse motivo, sempre que se adicionar ou suspender a Nifedipina, recomenda-se monitorar as
concentrações plasmáticas de quinidina e, se necessário, ajustar sua dose. Alguns autores
relatam um aumento das concentrações plasmáticas de Nifedipina após a co-administraçao de
ambos os medicamentos, enquanto outros não observam nenhuma modificação na
farmacocinética de Nifedipina. Portanto, deve-se monitorar cuidadosamente a pressão arterial
ao adicionar quinidina ao tratamento com Nifedipina. Se necessário, deve-se reduzir a dose de
Nifedipina.
Tacrolimo: sabe-se que o tacrolimo é metabolizado por meio do sistema citocromo
P450 3A4. Os dados recém publicados indicam que às vezes é necessário reduzir a dose de
tacrolimo quando é administrado junto com Nifedipina. Quando co-administrar ambos os
fármacos, deve-se monitorar as concentrações plasmáticas de tacrolimo e, se preciso,
considerar a redução de sua dose.
c) Interações fármaco-alimentos
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Suco de toronja (grapefruit): inibe o citocromo P450 3A4. A ingestão concomitante
de suco de toronja e Nifedipina resulta em concentrações plasmáticas elevadas e prolonga a
ação da Nifedipina devido à redução no metabolismo de primeira passagem. Como
consequência, o efeito hipotensor pode aumentar. Após a ingestão regular de suco de toronja,
esse efeito pode permanecer por até três dias após a última ingestão. Portanto, deve-se evitar a
ingestão de toronja durante o tratamento com Nifedipina.
d) Outras formas de interação
A Nifedipina pode causar um falso aumento dos valores de ácido vanililmandélico
urinário determinados espectrofotometricamente. Contudo, as determinações feitas por HPLC
não são afetadas.
Efeitos sobre a capacidade de dirigir veículos e operar máquinas: reações à droga, que
variam em intensidade de indivíduo para indivíduo, podem reduzir a capacidade de dirigir
veículos ou de controlar máquinas. Isso pode ocorrer sobretudo no início do tratamento, na
mudança de medicação ou sob ingestão alcoólica simultânea.
3.1.10. Reações adversas a medicamentos
Seguem abaixo as reações adversas ao fármaco relatadas nos estudos clínicos de
Nifedipina controlados por placebo, classificadas por categoria de frequência de CIOMS III
(base de dados de pesquisa clínica: Nifedipina n = 2.661; placebo n = 1.486; dados de
22/02/2006 e estudo ACTION: Nifedipina n = 3.825; placebo n = 3.840).
As reações adversas “frequentes” foram observadas com frequência inferior a 3% com
exceção de edema (9,9%) e cefaléia (3,9%).
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As reações adversas relatadas após a comercialização (dados de 31/03/2006) estão
impressas em itálico e negrito.
Descrição clínica Frequente>= 1% a < 10%
Pouco frequente>0,1% a < 1%
Rara>0,01% a <0,1%
Muito rara <0,01%
Distúrbios do sistema imunológico Reações de hipersensibilidade aguda
Reação alérgicaEdema alérgico/Angioedema (incl. Edema de laringe*)
Prurido UrticáriaExantema
Reação anafilática/ anafilactóide
Distúrbios psiquiátricos Alterações do comportamento e do sono
Reações de ansiedadeTranstornos do sono
Distúrbios do sistema nervosoSintomas cerebrovasculares inespecíficos
Cefaléia Vertigem Enxaqueca
Sintomas neurológicos inespecíficos
Tontura Tremor
Alteração inespecífica da percepção periférica
Parestesia / disestesia
Distúrbios ocularesDistúrbios oculares inespecíficos
Alterações visuais
Distúrbios cardíacos Arritmias inespecíficas Taquicardia
Palpitações Distúrbios vascularesSintomas vasculares inespecíficos
Edema Vasodilataçao
Hipotensão Síncope
Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastínicosSintomas das vias respiratórias superiores
Epistaxa Congestão nasal
Dispnéia
Distúrbios gastrintestinaisSintomas gastrintestinais Constipação Dor abdominal e
gastrintestinalNáusea Dispepsia Flatulência Secura bucal
Hiperplasia gengival
Vômito
Distúrbios hepatobiliaresReações hepáticas leves a moderadas
Aumento transitório de enzimas hepáticas
Lesões da pele e do tecido subcutâneoReações cutâneas inespecíficas Eritema Distúrbios músculo-esqueléticos, ósseos e do tecido conjuntivoAlterações inespecíficas de articulações e músculos
Câimbras muscularesTumefação articular
Distúrbios nefrourológicos Distúrbios urinários Poliúria
Disúria Distúrbios do sistema reprodutivo e glândulas mamáriasDisfunção sexual Disfunção erétilDistúrbios gerais e no local da administraçãoSensação geral de mal-estar Sensação de mal-
estarDor inespecíficaCalafrios
* pode resultar em complicação potencialmente fatal.Tabela 1: Reações adversas a medicamentos.Fonte: ANVISA, 2010.
21
3.1.11. Superdose
Os seguintes sintomas são observados nos casos de intoxicação grave por Nifedipina:
alterações da consciência até coma, hipotensão, taquicardia, bradicardia ou arritmias,
hiperglicemia, acidose metabólica, hipóxia e choque cardiogênico com edema pulmonar. No
tratamento, a eliminação da droga e o restabelecimento das condições cardiovasculares são
prioritários.
No caso de ingestão oral, indica-se lavagem gástrica com ou sem irrigação do intestino
delgado.
Nos casos de intoxicação com Nifedipina a eliminação deve ser a mais completa
possível, incluindo o intestino delgado, para impedir a absorção subsequente da substância
ativa. A hemodiálise não se aplica aqui, uma vez que a Nifedipina não é dialisável; contudo, a
plasmaférese é aconselhável (alta ligação às proteínas plasmáticas e volume relativamente
baixo de distribuição).
Alterações da frequência cardíaca (bradicardia) podem ser tratadas sintomaticamente
com -simpatomiméticos; nos casos em que tais arritmias envolvam risco de vida, é
aconselhável o uso temporário de marca-passo.
A hipotensão resultante do choque cardiogênico e da vasodilatação arterial pode ser
tratada com cálcio, 10 mL a 20mL de solução de gluconato de cálcio a 10, EV, administrado
lentamente e repetido, se necessário. Como resultado, os níveis séricos de cálcio podem
atingir os limites superiores da faixa normal ou mesmo mostrarem-se ligeiramente elevados.
Se a elevação da pressão sanguínea com a administração do cálcio for insuficiente, podem ser
administradas drogas vasoconstritoras simpatomiméticas (dopamina ou noradrenalina). As
doses dessas drogas são determinadas pelo efeito obtido.
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A reposição de volume ou de líquidos deve ser feita considerando a sobrecarga
cardíaca.
3.2. Adjuvantes farmacêuticos utilizados na preparação (excipientes)
São substâncias farmacologicamente inativas usadas como veículo para o princípio
ativo, de modo a afetar a absorção, o mecanismo de ação, o metabolismo ou a excreção da
droga primária, de modo a aumentar seus efeitos.
Na formulação, podem atuar como aglutinantes, desintegrantes, ligantes, lubrificantes,
tensoativos, solubilizantes, suspensores, espessantes, diluentes, emulsificantes, estabilizantes,
conservantes, corantes ou flavorizantes.
Os diluentes têm a finalidade de dar forma e volume, além de permitir a compressão.
A lactose foi o diluente escolhido para a formulação proposta neste trabalho.
Os aglutinantes, sob a forma de pó ou solução, permitem melhor coesão entre as
partículas na granulação. Na formulação proposta, a polivinilpirrolidona K30 (PVP K30) foi o
aglutinante escolhido.
Os desintegrantes têm a função de facilitar a desagregação do comprimido no
organismo. Na formulação proposta, foram escolhidos o amido e o fosfato dicálcico.
Os lubrificantes, antiaderentes e deslizantes têm por finalidade reduzir a fricção e
facilitar a ejeção, diminuir a adesão dos grânulos ou pós na matriz e punções, facilitar o
escoamento por reduzir a fricção. Para a formulação sugerida, foram escolhidos o estearato de
magnésio e o talco.
Outras inúmeras substâncias podem ser empregadas na produção de medicamentos,
entre eles polímeros formadores de matriz ou para revestimento (como Eudragit, por
exemplo), corantes, edulcorantes e aromatizantes.
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3.3. Forma farmacêutica desenvolvida
3.3.1. Conceito
Como comprimido entende-se a forma farmacêutica sólida resultante da compressão
de vários pós (princípio ativo + excipiente). Existem vários tipos de comprimidos:
Comprimido mastigável: forma farmacêutica absorvida pela mucosa bucal,
não reagindo com o suco gástrico.
Comprimido sublingual: tem ação rápida.
Comprimido vaginal: comprimido revestido por uma película de gelatina
glicerinada para uso na vagina.
Comprimido tamponado: comprimido laqueado por uma película protetora
de hidróxido de alumínio ou hidróxido de magnésio, permitindo a
utilização deste medicamento por pessoas que sofram de gastrite ou úlcera.
3.3.2. Vantagens
Em relação a outras formas farmacêuticas, os comprimidos apresentam algumas
vantagens, como:
A forma farmacêutica é unitária, tem maior precisão e uniformidade de
conteúdo ;
São leves e compactos;
Apresentam diferentes perfis de liberação;
Possuem maior estabilidade física e química;
Seus processos produtivos e mecanismos de ação já são bem estabelecidos;
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São invioláveis;
Devido às diferentes formas, tamanhos, cores e impressões variadas,
possibilitam maior facilidade na identificação.
3.3.3. Desvantagens
Comparando-os com outras formas farmacêuticas, os comprimidos possuem algumas
desvantagens:
São fármacos que apresentam liberação irregular;
Os pós podem apresentar características inadequadas de compressão;
São sensíveis à umidade, requerendo condições especiais de produção;
Podem ter problemas de biodisponibilidade.
3.4. Sugestão da formulação
Para a produção de comprimidos revestidos contendo Nifedipina 5mf, foi proposta a
seguinte formulação:
Tabela 2: Formulação proposta para fabricação de comprimidos revestidos de Nifedipina 5mg.Fonte: Drug Formulations Manual, 3ª Edition, 2005.
Núcleo do comprimidoIngrediente Finção Quantidade (g)
Nifedipina Princípio ativo 500,00Amido Desintegrante 6000,00Lactose Diluente 4000,00Fosfato Dicálcico Desintegrante 4000,00Polivinilpirrolidona K30 Aglutinante 400,00Isopropanol Agente molhante 4,00 litrosEstearato de Magnésio Lubrificante 200,00Talco Lubrificante 100,00
Total 15200,00Revestimento
Ingrediente Função Quantidade (g)Hidroxipropil Metilcelulose Polímero 400,00Polietileno Glicol 4000 Plastificante 75,00Talco Lubrificante 25,00Dióxido de Titânio Agente secante 150,00Isopropanol Veiculo 2,50 litrosÁgua purificada Veiculo 5,00 litros
25
A formulação apresentada acima visa a obtenção de comprimidos de peso médio de
150mg, 7,0mm de diâmetro, 3kg/cm² de dureza, tempo de desintegração de 3 minutos e
espessura de 3,0mm. O rendimento teórico é de 100.000 comprimidos e o real é de cerca de
97%, ou seja, 97.000 unidades.
3.5. Descrição do método de preparo
3.5.1. Preparação da solução aglutinante
Em dorna metálica adicionar:
400,00kg de Polivinilpirrolidona
4,00 litros de isopropanol
Visto: ____________
3.5.2. Mistura
Adicionar os componentes em Misturador em V (figura 1) e misturar por 10 minutos.
500,00g de Nifedipina
6000,00g de amido
4000,00g de lactose
4000,00g de fosfato dicálcico
100,00g de talco
Início: _____:_____ Término: _____:_____ Visto: _______
26
3.5.3. Umectação do Pó
Retirar a mistura do misturador em V e colocar na amassadeira. _______________
Adicionar o líquido aglutinante até obtenção de massa granulável. _____________
Quantidade de agente granulante __________ (mL)
Deixar a mistura homogeneizar por 10 minutos.
Início: _____:_____ Término: _____:_____ Visto: _______
3.5.4. Granulação
A obtenção do granulado será pelo Granulador Rotativo equipado com malha nº 3.
__________ Transferir a mistura da amassadeira para o granulador.
__________ Recolher os grânulos em bandeja.
3.5.5. Secagem
A secagem será feita em estufa a 40°C por 6 horas.
__________ Transferir as bandejas com os grânulos para a estufa.
Início: _____:_____ Término: _____:_____ Visto: _______
3.5.6. Controle em Processo
Determinar a umidade do granulado pelo método da balança de infravermelho.
Umidade obtida (%): _________ Dia: _____/_____/_____ Hora: ____:_____
Analista: _____________
27
Anotações
_____________________________________________________________________
___________________________________________________________________________
___________________________________________________________________________
___________________________________________________________________________
3.5.7. Calibração dos Grânulos
Calibrar o granulado seco em Granulador Rotativo montado em malha 2,0mm,
adicionando lentamente para evitar a formação de pó. Recolher o granulado calibrado em saco
plástico tarado de tamanho adequado.
Anotações
_____________________________________________________________________
___________________________________________________________________________
___________________________________________________________________________
___________________________________________________________________________
Rendimento real:
Rendimento teórico:
3.5.8. Lubrificação
Transferir o granulado para o misturador em V. Adicionar ao misturador:
Estearato de magnésio 200,00g: _______________________________
28
Misturar por 5 minutos em velocidade: __________________________
Início: _____:_____ Término: _____:_____ Visto: _______
3.5.9. Compressão
Montar a máquina de compressão com punções (figura 2) de 10mm bicôncavos,
realizando a compressão manual para ajuste da pressão até que a dureza atinja os parâmetros
estabelecidos (aceitável a partir de 30N, ideal entre 60 e 80N).
Visto: ___________________
Forrar a caçamba que receberá os comprimidos com saco plástico tarado de tamanho
adequado.
Ajustados os parâmetros de operação, acoplar a máquina no automático e promover a
compressão.
Pesar 20 comprimidos individualmente e analisar o peso, a dureza e a friabilidade,
anotando os resultados.
Peso: _______________________ Visto: ________________________
Friabilidade: _________________ Visto: ________________________
Dureza: _____________________ Visto: ________________________
3.5.10. Revestimento
a) Preparo da suspensão de Hidroxipropil Metilcelulose:
Transfira para um recipiente em aço inox dotado de sistema de agitação 2,50 litros de
isopropanol e acione o agitador.
29
Adicione lentamente 400,00g de Hidroxipropil Metilcelulose e diminua a velocidade
de agitação após a adição. Agitar por 45 minutos, para total dissolução do polímero.
Isopropanol: ___________________________
Hidroxipropil Metilcelulose: ______________________________
Início: _____:_____ Término: _____:_____ Visto: _______
b) Dispersão dos corantes:
Transfira para um recipiente de agitação 5,00 litros de Água Purificada.
Adicione 150,00g de Dióxido de Titânio.
Adicione 25,00g de talco.
Adicione 75,00g de Polietileno Glicol 4000.
Disperse toda a solução com a utilização do Ultra Turrax.
Água Purificada: ____________________________
Dióxido de Titânio: __________________________
Talco: _____________________________________
Polietileno Glicol 4000: _______________________
Introduza o suporte com pistola, ajuste a distância e o ângulo da mesma.
Inicie o aquecimento a 48,0°C.
Temperatura: __________________ Visto: _____________
Ajuste a rotação do tacho com os comprimidos para 3 rpm. Conecte a mangueira da
bomba e o recipiente contendo a suspensão aquosa sob agitação.
Rotação: _____________________ Visto: _______________
Ajuste a velocidade da bomba.
30
Ajuste os parâmetros sempre que necessário.
Após desgastar a suspensão, resfrie o produto a temperatura ambiente.
3.6. Controle da Qualidade
Visando atender às normas previstas na legislação pertinente e, principalmente,
garantir os direitos do consumidor, deve ser seguindo um rigoroso controle da qualidade da
matéria-prima e do produto a ser comercializado. Seguem as metodologias analíticas descritas
nos compêndios oficiais para o controle da qualidade da Nifedipina.
3.6.1. Matéria-prima
A referência para a análise físico-química da Nifedipina é a Farmacopéia Brasileira 4ª
edição (1º fascículo, 1996; parte I, 1988). Neste compêndio são descritos os seguintes ensaios:
Aspecto
Cristais amarelos, inodoros e insípidos.
Solubilidade
Praticamente insolúvel em Água Purificada, levemente solúvel em Etanol,
muito pouco solúvel em Clorofórmio e Acetona, solúvel em Acetato de Etila.
Faixa de fusão
Entre 171,0°C e 175,0°C.
31
Identificação
a) Dissolva 200mg de Nifedipina em 4mL de Dimetilsulfóxido. A solução
apresenta-se amarela com absorção máxima em 330nm. A coloração dessa
solução passa a vermelha quando são adicionadas 5 gotas de Hidróxido de
Sódio SR, absorvendo em 451nm.
b) Adicione à solução ácida de 30mg de Nifedipina mistura de 2ml DE Ácido
Acético Glacial, 2mL de Dimetilsulfóxido, 5 gotas de Ácido Clorídrico e mais
20 gotas de solução a 2% de Óxido de Cromo (200mg de Óxido de Cromo em
10mL de Ácido Acético e 10 gotas de Ácido Clorídrico); a soluço adquire cor
verde amarelada.
Resíduo por incineração
Pese exatamente cerca de 1g da amostra pulverizada, transfira para um cadinho
previamente calcinado, esfriado em dessecador e tarado, junte cerca de 2,0 mL
de Ácido Sulfúrico SR. Aqueça brandamente sobre chapa quente até
carbonização e incinere cuidadosamente a cerca de 600°C até desaparecimento
do carvão. Resfrie e junte cerca de 1mL de Ácido Sulfúrico SR para umedecer
o resíduo, aqueça sobre chapa quente e incinere novamente. Acrescente
pequena quantidade de Carbonato de Amônio (neutralização do ácido residual)
e incinere até peso constante.
Perda por dessecação
Determine em 1g da amostra em temperatura de 105,0°C. Máximo de 0,5%.
32
Sulfatos
Preparo da amostra: Transfira 2,4g da amostra para um tubo de Nessler e
adicione de 30 a 40mL de Água Purificada. Caso necessário, neutralize com
Ácido Clorídrico 3M. Se, após neutralização, a solução não estiver
perfeitamente límpida, filtre em papel de filtro.
Preparo do padrão: Submeta 2,5mL de Ácido Sulfúrico 0,005M ao mesmo
tratamento efetuado com a amostra.
Ensaio: Desenvolva em paralelo padrão e amostra. Em ambos os tubos,
adicione 1mL de Ácido Clorídrico 3M e 3mL de Cloreto de Bário SR.
Complete o volume com Água Purificada até 50mL. Homogeneíze e deixe em
repouso por 10 minutos. A turbidez desenvolvida pela amostra não excede a
desenvolvida pelo padrão.
Cloretos
Preparo da amostra: Transfira 1,8g da amostra para um tubo de Nessler e
adicione de 30 a 40mL de Água Purificada. Caso necessário, neutralize com
Ácido Nítrico SR. Se, após neutralização, a solução não estiver perfeitamente
límpida, filtre em papel de filtro.
Preparo do padrão: Submeta 1,0mL de Ácido Clorídrico 0,01M ao mesmo
tratamento efetuado com a amostra.
Ensaio: Desenvolva em paralelo padrão e amostra. Em ambos os tubos,
adicione 1mL de Ácido Nítrico SR e 1mL de Nitrato de Prata SR. Complete o
volume com Água Purificada até 50mL. Homogeneíze e deixe em repouso ao
abrigo da luz por 5 minutos. A turbidez desenvolvida pela amostra não excede
a desenvolvida pelo padrão.
33
Metais Pesados
Preparo da amostra: A 1,0g da amostra adicione quantidade suficiente de Água
Purificada para obter 12mL de solução, filtre e transfira para um tubo de
Nessler. Acrescente 2mL de Tampão Acetato pH 3,5 e homogeneíze.
Preparo do padrão: A 10mL da Solução Padrão de Chumbo a 1ppm adicione
2mL de Tampão Acetato pH 3,5 e 2mL da solução amostra. Homogeneize e
mantenha em repouso por 2 minutos.
Ensaio: Nos tubos contendo padrão e amostra, acrescente, em paralelo, 1,2mL
do reagente de Tioacetamida. Após 2 minutos, desenvolve-se cor marrom que,
no caso da amostra, não é mais intensa que a do padrão.
Compostos Relacionados
Solução de Nifedipina Padrão: transfira exatamente cerca de 50mg de Padrão
Secundário de Nifedipina para balão volumétrico âmbar (BV) de 50mL e
adicione cerca de 25mL de Metanol HPLC. Agite manualmente, complete o
volume com o mesmo solvente e homogeneize. Transfira, volumetricamente,
3mL da solução anterior para um BV âmbar de 10mL, complete o volume com
a fase móvel e homogeneize. Concentração final: 0,3mg/mL.
Solução de Referência (A): transfira exatamente cerca de 12mg de
Nitrofenilpiridina padrão para BV âmbar de 200mL e dilua em Metanol HPLC.
Agite até dissolução e complete o volume com o mesmo solvente. Transfira,
volumetricamente, 1mL da solução anterior para BV âmbar de 100mL,
complete o volume com a fase móvel e homogeneize. Concentração final:
0,6g/mL.
34
Solução de Referência (B): transfira exatamente cerca de 12mg de
Nitrosofenilpiridina padrão para BV âmbar de 200mL e dilua em Metanol
HPLC. Agite até dissolução e complete o volume com o mesmo solvente.
Transfira, volumetricamente, 1mL da solução anterior para BV âmbar de
100mL, complete o volume com a fase móvel e homogeneize. Concentração
final: 0,6g/mL.
Solução Padrão: transfira volumetricamente 5mL de cada uma das soluções de
Referência A e B para um béquer, adicione volumetricamente 5mL de fase
móvel e homogeneize.
Amostra: transfira exatamente cerce de 25mg de Nifedipina para um BV âmbar
de 250mL. Dilua com 25mL de Metanol HPLC, complete o volume com a fase
móvel e homogeneize. Concentração final: 0,1mg/mL.
Solução de estabilidade do sistema: misture volumes iguais das soluções de
Nifedipina Padrão e de cada uma das soluções de Referência A e B.
Ensaio: Realize, separadamente, 3 injeções da solução padrão, 3 injeções da
solução amostra e 5 injeções da solução de estabilidade. O fator de resolução R
entre os picos análogos Nitrofenilpiridina e Nitrosofenilpiridina não é menor
que 1,0 e o desvio padrão relativo da resposta para cada análogo em injeções
em replicatas não é maior que 10%. Os tempos de retenção são cerca de 0,8
para Nitrofenilpiridina, 0,9 para Nitrosofenilpiridina e 1,0 para Nifedipina.
Condições cromatográficas e critérios de aceitação:
Coluna: C18, 250mm x 4,6mm, 5;
Detector: UV 235nm;
Fluxo: 1,0mL/min;
35
Fase móvel: Água Purificada : Acetonitrila HPLC : Metanol HPLC
(50:25:25);
Eficiência: 4000 pratos teóricos;
Fator caudal: não mais que 1,5;
Desvio Padrão Relativo: máximo de 1,0%.
Doseamento
Preparo do padrão: pese exatamente cerca de 100mg do padrão de Nifedipina e
transfira para BV âmbar de 100mL. Adicione 70mL de Etanol Absoluto, agite
e complete o volume com o mesmo solvente. Transfira volumetricamente 1mL
da solução anterior para BV âmbar de 100mL, complete o volume com Etanol
Absoluto e homogeneize. Concentração final: 10g/mL.
Preparo da amostra: pese exatamente cerca de 100mg da amostra de Nifedipina
e transfira para BV âmbar de 100mL. Adicione 70mL de Etanol Absoluto,
agite e complete o volume com o mesmo solvente. Transfira volumetricamente
1mL da solução anterior para BV âmbar de 100mL, complete o volume com
Etanol Absoluto e homogeneize. Concentração final: 10g/mL.
Ensaio: Leia em espectrofotômetro a 236nm usando como branco Etanol
Absoluto.
3.6.2. Produto Acabado (Comprimidos Revestidos)
São previstos, no mínimo, os seguintes ensaios nos comprimidos revestidos antes de
serem disponibilizados no mercado:
36
Aspecto
a) Núcleo: comprimido circular, biconvexo, de cor amarela, isento de material
estranho.
b) Comprimido revestido: comprimido circular, biconvexo, revestido, de cor
bege, isento de material estranho.
Identificação
Positivo para Nifedipina: as soluções padrão e amostras, quando preparadas
conforme descrito em “Doseamento”, apresentam espectros semelhantes.
Peso médio
Atende as especificações da Farmacopéia Brasileira, 4ª edição, de acordo com
o especificado na tabela 3.
Pese individualmente 20 comprimidos e determine o peso médio. Pode-se
tolerar não mais que duas unidades fora dos limites especificados na tabela 3,
em relação ao peso médio, porém nenhuma poderá estar acima ou abaixo do
dobro das porcentagens indicadas.
Formas Farmacêuticas Peso médio ou valor nominal declarado
Limites de variação
Drágeas e comprimidos revestidos
Até 25,0mg +/- 15,0%Entre 25,0 e 150,0mg +/- 10,0%Entre 150,0 e 300,0mg +/- 7,5%
Acima de 300,0mg +/- 5,0%Tabela 3: Limites de variação aceitáveis para peso médio em comprimidos revestidos.Fonte: Farmacopéia Brasileira 4ª edição, parte I, 1988.
Friabilidade
Máximo de 1,5%.
37
Friabilidade é a falta de resistência dos comprimidos à abrasão, quando
submetidos à ação mecânica do friabilômetro, que consiste num disco de 20cm
de diâmetro e 4cm de espessura, o qual gira em torno do seu eixo, à velocidade
de rotação de 25rpm. O disco contém uma lâmina que recolhe os comprimidos
em cada rotação, levando-os a uma altura pré-fixada, de onde caem
repetidamente após cada rotação. A figura 3 mostra um friabilômetro.
Pese 20 comprimidos, coloque-os no friabilômetro e submeta-os a 100
rotações durante 4 minutos. Terminado o tempo, pese-os novamente,
removendo o pó que eventualmente se soltar dos comprimidos. Devem ser
excluídos os comprimidos laminados, ou seja, aqueles que se separarem em 2
partes. A diferença entre o peso inicial e o peso final corresponde à friabilidade
dos comprimidos.
Dureza
Mínimo de 3,0kgf.
É a resistência do comprimido ao esmagamento ou à ruptura sob pressão
radial. A dureza de um comprimido é proporcional ao logaritmo da força de
compressão e inversamente proporcional à sua porosidade.
O teste consiste em submeter 10 comprimidos, individualmente, à ação de um
aparelho que meça a força aplicada diametralmente, necessária para esmagá-lo.
Tal aparelho é o durômetro, conforme mostra a figura 2. A força é medida em
Newton (N). Para testes de comprimidos, o mínimo aceitável é 30N
(aproximadamente 3,0kgf).
38
Doseamento do comprimido
De 90,0% a 110,0% de Nifedipina.
Preparo do padrão: trabalhando ao abrigo da luz direta, pese exatamente cerca
de 100mg do padrão de Nifedipina e transfira para BV âmbar de 100mL.
Adicione 70mL de Metanol PA, agite em ultra-som por 15 minutos e complete
o volume com o mesmo solvente. Filtre em papel de filtro. Transfira
volumetricamente 1mL do filtrado para BV âmbar de 100mL, complete o
volume com Metanol PA e homogeneize. Concentração final: 10g/mL.
Preparo da amostra: trabalhando ao abrigo da luz direta, pese 20 comprimidos
e determine o peso. Em seguida, transfira-os para um graal de porcelana e
triture-os com o pistilo até obter um pó fino. Ainda sob abrigo da luz, pese do
pó fino o equivalente a 25mg de Nifedipina e transfira para BV âmbar de
50mL. Adicione 25mL de Metanol PA, agite em ultra-som por 15 minutos,
agitando ocasional e vigorosamente até a total desintegração dos grânulos
amarelos. Complete o volume com o mesmo solvente e filtre em unidade
filtrante de 0,45, desprezando os primeiros 10mL de filtrado. Transfira
volumetricamente 1mL do filtrado para BV âmbar de 50mL, complete o
volume com Metanol PA e homogeneize. Concentração final: 10g/mL.
Ensaio: realize leitura do padrão e amostra em espectrofotômetro de UV-
Visível em 236nm, utilizando como branco Metanol PA.
Uniformidade de Doses Unitárias
De 85,0% a 115,0% e Coeficiente de Variação (CV) +/- 6,0% de Nifedipina
Preparo do padrão: trabalhando ao abrigo da luz direta, pese exatamente cerca
de 100mg do padrão de Nifedipina e transfira para BV âmbar de 100mL.
Adicione 70mL de Metanol PA, agite em ultra-som por 15 minutos e complete
39
o volume com o mesmo solvente. Filtre em papel de filtro. Transfira
volumetricamente 1mL do filtrado para BV âmbar de 100mL, complete o
volume com Metanol PA e homogeneize. Concentração final: 10g/mL.
Preparo da amostra: trabalhando ao abrigo da luz, separe 10 BV âmbar de
100mL e transfira um comprimido de Nifedipina 5mg para cada balão.
Adicione 50mL de Metanol PA e agite em ultra-som por 15 minutos, agitando
ocasional e vigorosamente até a total dissolução dos grânulos amarelos.
Complete o volume com Metanol PA, homogeneize e filtre em unidade
filtrante de 0,45. Transfira volumetricamente 10mL do filtrado acima para
BV âmbar de 50mL. Complete o volume com Metanol PA e homonegeneize.
Concentração final: 10g/mL.
Ensaio: realize leitura do padrão e amostra em espectrofotômetro de UV-
Visível em 236nm, usando como branco Metanol PA.
Dissolução
DISSOLUÇÃO DE COMPRIMIDOS DE NIFEDIPINA 5mgMeio Solução A e Lauril Sulfato de Sódio
Vol. Utilizado 900mLAparato 2 (Pá)Tempo 3, 6 e 12 horasRPM 50 rpm
Temperatura 37°C (+/- 0,5°C)Leitura 350nm
Especificações1º Estágio 2º Estágio 3º Estágio6 unidades + 6 unidades + 12 unidades
% dissolvido em 3 horas% dissolvido em 6 horas% dissolvido em 12 horas
Entre 10% e 30%Entre 40% e 65%Mínimo de 80%
Entre 9% e 33%Entre 36% e 71,5%
Mínimo de 72%
Entre 8% e 36%Entre 32% e 78%Mínimo de 64%
Passa no teste
Todos os valores individuais dentro da faixa.
Todos os valores individuais dentro da faixa acima e média dentro da especificação do 1º estágio.
Não mais que duas unidades fora da faixa do 2º estágio, mas dentro da faixa acima. Media dentro da especificação do 1º estágio.
Tabela 4: Especificações para dissolução de comprimidos de Nifedipina.Fonte: Farmacopéia Brasileira 4ª edição, 1996.
40
Preparo do Padrão: Pese exatamente cerca de 25,0mg de Padrão Secundário de
Nifedipina e transfira para BV âmbar de 100mL. Adicione 70mL de Metanol PA e
agite em ultrassom por 5 minutos, agitando ocasionalmente. Complete o volume
com Metanol PA, homogeneize e filtre em papel de filtro quantitativo,
desprezando os primeiros 10mL. Transfira volumetricamente 1mL do filtrado para
BV âmbar de 50mL, complete o volume com meio de dissolução e homogeneize.
Concentração final: 5,0 g/mL.
Preparo da amostra: após o término do tempo de dissolução (3, 6 e 12 horas)
pipete 10mL de cada cuba do dissolutor (figura 5) e reponha 10mL de meio de
dissolução em cada uma, exceto na última coleta. Mantenha o dissolutor envolvido
em um plástico escuro, para proteger os comprimidos da luz. Concentração final:
5,55 g/mL.
Ensaio: injete padrão e amostra em HPLC, filtrando ambos em unidade filtrante
Millex de 0,45 , observando as condições cromatográficas descritas a seguir:
Coluna: C18 – 125mm x 4,0 , 3
Fluxo: 1,5mL/min
Detector: 350nm
Temperatura: 40,0°C
Volume de injeção: 20,0 L
Fase móvel: Acetonitrila HPLC: Água Purificada (70 : 30)
Compostos Relacionados
Solução de Nifedipina Padrão: transfira exatamente cerca de 50mg de Padrão
Secundário de Nifedipina para balão volumétrico âmbar (BV) de 50mL e
adicione cerca de 25mL de Metanol HPLC. Agite manualmente, complete o
41
volume com o mesmo solvente e homogeneize. Transfira, volumetricamente,
3mL da solução anterior para um BV âmbar de 10mL, complete o volume com a
fase móvel e homogeneize. Concentração final: 0,3mg/mL.
Solução de Referência (A): transfira exatamente cerca de 12mg de
Nitrofenilpiridina padrão para BV âmbar de 200mL e dilua em Metanol HPLC.
Agite até dissolução e complete o volume com o mesmo solvente. Transfira,
volumetricamente, 1mL da solução anterior para BV âmbar de 100mL, complete
o volume com a fase móvel e homogeneize. Concentração final: 0,6g/mL.
Solução de Referência (B): transfira exatamente cerca de 12mg de
Nitrosofenilpiridina padrão para BV âmbar de 200mL e dilua em Metanol
HPLC. Agite até dissolução e complete o volume com o mesmo solvente.
Transfira, volumetricamente, 1mL da solução anterior para BV âmbar de
100mL, complete o volume com a fase móvel e homogeneize. Concentração
final: 0,6g/mL.
Solução Padrão: transfira volumetricamente 5mL de cada uma das soluções de
Referência A e B para um béquer, adicione volumetricamente 5mL de fase
móvel e homogeneize.
Amostra: pese 20 comprimidos revestidos, pese-os e triture-os em graal de
porcelana com auxílio de pistilo, ao abrigo da luz. Pese o equivalente a 25mg de
Nifedipina para um BV âmbar de 250mL. Dilua com 25mL de Metanol HPLC,
complete o volume com a fase móvel e homogeneize. Filtre em papel de filtro
quantitativo ao abrigo da luz. Reserve o filtrado. Concentração final: 0,1mg/mL.
Solução de estabilidade do sistema: misture volumes iguais das soluções de
Nifedipina Padrão e de cada uma das soluções de Referência A e B.
42
Ensaio: Realize, separadamente, 3 injeções da solução padrão, 3 injeções da
solução amostra e 5 injeções da solução de estabilidade. O fator de resolução R
entre os picos análogos Nitrofenilpiridina e Nitrosofenilpiridina não é menor que
1,0 e o desvio padrão relativo da resposta para cada análogo em injeções em
replicatas não é maior que 10%. Os tempos de retenção são cerca de 0,8 para
Nitrofenilpiridina, 0,9 para Nitrosofenilpiridina e 1,0 para Nifedipina.
Condições cromatográficas e critérios de aceitação:
Coluna: C18, 250mm x 4,6mm, 5;
Detector: UV 235nm;
Fluxo: 1,0mL/min;
Fase móvel: Água Purificada : Acetonitrila HPLC : Metanol HPLC
(50:25:25);
Eficiência: 4000 pratos teóricos;
Fator caudal: não mais que 1,5;
Desvio Padrão Relativo: máximo de 1,0%.
43
4. CONSIDERAÇOES FINAIS
A hipertensão arterial, como um dos principais fatores de risco de doenças cárdio e
cerebrovasculares, tem etiologia multifatorial e freqüentemente existe na decorrência de
outras patologias não relacionadas. Aos efeitos de otimizar a terapia anti-hipertensiva, faz-se
necessário conhecer em detalhe o comportamento cinético desses agentes em situações que
dependem tanto do estado de higidez do paciente (funcionalidade renal, gastrointestinal e
hepática) como dos seus hábitos diários (alimentação, tratamentos farmacológicos
concomitantes, etc.).
Em geral, o desenvolvimento de novas drogas segue alguma das seguintes estratégias:
1) interferir com novos mecanismos / sistemas descritos pelas ciências básicas
biológicas;
2) modificar quimicamente os compostos já existentes com o intuito de melhorar tanto
as características farmacocinéticas como os efeitos farmacodinâmicos.
Novas formulações e preparações farmacêuticas de anti-hipertensivos chegam ao
mercado em acelerado ritmo a fim de otimizar regimes de dosificação e ajudar o paciente na
aderência ao tratamento. Levando em consideração a altíssima incidência das doenças
vasculares na população mundial (e o que isso representa tanto no nível de qualidade de vida
individual como na economia dos países), concluímos sobre a importância da realização de
estudos farmacocinéticos de compostos anti-hipertensivos seguindo padrões de qualidade
cada vez mais controlados e rigorosos.
44
REFERENCIAS BIBLIOGRAFICAS
ANSEL, Howard C; POPOVICH, Nicolas G; ALLEN JUNIOR, Loyd V. Farmacotécnica: formas farmacêuticas e sistemas de liberação de fármacos. Tradução de Terezinha Oppido, Edi Gonçalves de Oliveira; Ivone Castilho Benedetti. 6ª ed. São Paulo: Premier. 2000.
BRASIL. Farmacopéia Brasileira 4ª edição, 1996.
FERREIRA, Anderson de Oliveira. Guia Prático da Farmácia Magistral, 2ª ed. Juiz de Fora, Ortofarma: 2002.
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RIBEIRO. Wellington; MUSCARÁ. Marcelo N. Rev Bras Hipertens 8: 114-24, 2001 Características farmacocinéticas de antagonistas de cálcio, inibidores da ECA e antagonistas da angiontesina II em humanos.
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ANEXOS
Figura 1: Misturador em “V Fonte: Material Didático “Tecnologia Farmacêutica e de Cosméticos I” , mai. 2010.
Figura 2: Puncções.Fonte: Material didático “Tecnologia Farmacêutica”, mai. 2010.
Figura 3: Friabilômetro.Fonte: Material didático “Tecnologia Farmacêutica”, mai. 2010.
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