Neuropatia Periférica Induzida por Quimioterapia · 2017. 2. 1. · HC I / INCA . GRÜNENTHAL Name...
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Integração de ações para manejo Dor Oncológica
Controle da Neuropatia induzida pela Quimioterapia
Grace Haber Coordenadora Clínica de DorMédica AnestesiologistaHC I / INCA
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Histórico da Doença – Definição
Neuropatia Periférica Induzida por Quimioterapia (NPIQ): doença progressiva, permanente, muitas vezes irreversível.
-- Sintomas: dor, dormência, formigamento e sensibilidade ao frio nas mãos e nos pés (por vezes progredindo para os braços e pernas)
-- Aflige entre 30-40% dos pacientes submetidos a quimioterapia.
Quimioterápicos associados a NPIQ:
-- Talidomida; Epotilonas (Ixabepilona); Alcalóides de Vinca (Vincristina e Vimblastina); Taxanos (Paclitaxel, Docetaxel); Inibidores do Proteassoma (Bortezomib); derivados de Platina (Cisplatina, Oxaliplatina, Carboplatina).
Chemotherapy induced peripheral neuropathy 2015
(1) del Pino BM. NCI Cancer Bull [serial online] 2010; (February 23): Available from: URL: http://www.cancer.gov/aboutnci/ncicancerbulletin/archive/2010/022310/page6. (2) Grisold W, et al. Eur Assoc Neurooncol Mag 2012; 2(1):25-36. (3) eHealthMe. 2015. http://www.ehealthme.com/ds/herceptin/peripheral%20sensory%20neuropathy [accessed 25. Jun. 2015]. (4) Beijers AJM, et al. Neth J Med 2012; 70 (1): 18-25. (5) Windebank AJ, Grisold W. J Periph Nerv Syst 2008;13(1):27–46. (6) Savage L. J Natl Cancer Inst 2007;99(14):1070–1.
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Page 3 Pain 155(2014)2461-2470
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Target Drugs
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Cytokine. 2012 Jul; 59(1): 3–9.
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de Ca2+ citosólico liberar mais Ca2+ a partir de armazenamentos intracelulares (Mitocôndria)
de Ca2+ modificações secundárias
Ativação Prot. Quinase C.
Fosforilação e Ativ. da TRPV
Alterações de Hiper- responsividade em Neurônios
sensoriais.
NO + Rad. Livres CITOTOXICIDADE
Chemotherapy induced peripheral neuropathy 2015
Histórico da Doença – Fisiopatologia
Agentes Anticancerígenos: desencadeiam as alterações na expressão dos canais de Na+/características funcionais de GRD (Ganglio da Raiz Dorsal) a sua frequência de abertura/duração os níveis de íons de Na+ intracelulares podem provocar da abertura de canais de Ca2+.
(Term. Axonais/Corpos Neuronais Celulares)
Jaggi AS, Singh N. Toxicology 2012; 291:1– 9.
Abertura poros mPTP
Citocromo C Cascata Apoptótica
Citotoxicidade Neuronal
Perda de Fibras Perda de Fibras nervosasA e C (quente/frio) intraepidérmicas
Hiper-responsividade de Nociceptores remanescentes.
DOR NEUROPÁTICA
Ativação Calpaína/Caspases
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Neuropatia periférica induzida pela quimioterapia Apresentação
Neuronopatia Incomum,
Entre 1º e 3º ciclos de QT,
Distribuição em luva e bota,
Distribuição sensorial precede motora
Destruição ganglio da raiz dorsal (DRG) – Irreversível
Axonopatia Distribuição em luva e bota mais tardiamente
Inicia MMII e pode ascender
Pode iniciar entre 1º e 3º ciclos de QT
Sensorial, porém pode evoluir para motora
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Histórico da Doença – Definição
Surgimento/Grau da NPIQ - determinado pela:
-- Fármaco (Tipo do fármaco; Duração de utilização; Quantidade total consumida); -- Histórico do Paciente (portador de Neuropatia Periférica).
Sintomas são principalmente sensoriais
(1) del Pino BM. NCI Cancer Bull [serial online] 2010; (February 23): Available from: URL: http://www.cancer.gov/aboutnci/ncicancerbulletin/archive/2010/022310/page6. (2) Grisold W, et al. Eur Assoc Neurooncol Mag 2012; 2(1):25-36. (3) eHealthMe. 2015. http://www.ehealthme.com/ds/herceptin/peripheral%20sensory%20neuropathy [accessed 25. Jun. 2015]. (4) Beijers AJM, et al. Neth J Med 2012; 70 (1): 18-25. (5) Windebank AJ, Grisold W. J Periph Nerv Syst 2008;13(1):27–46. (6) Savage L. J Natl Cancer Inst 2007;99(14):1070–1.
DORMÊNCIA //DISESTESIA/ALODINIA
FORMIGAMENTO DOR/SENSIBILIDADE À TEMPERATURA
DOR/ QUEIMAÇÃOSINTOMAS
NPIQSINTOMAS
NPIQ
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Page 9Chemotherapy induced peripheral neuropathy 2015
Histórico da Doença – Definição
Em alguns casos, os nervos motores são afetados, e, ocasionalmente, também, o sistema nervoso autônomo
-- Medicamentos à base de Platina (exceção): Sensação pode continuar a deteriorar-se durante vários meses após o fim do tratamento.
-- Algumas NPIQ parecem ser irreversíveis
-- Dor: pode ser minimizada com fármaco ou outro tratamento, mas a dormência é geralmente resistente ao tratamento
(1) del Pino BM. NCI Cancer Bull [serial online] 2010; (February 23): Available from: URL: http://www.cancer.gov/aboutnci/ncicancerbulletin/archive/2010/022310/page6. (2) Grisold W, et al. Eur Assoc Neurooncol Mag 2012; 2(1):25-36. (3) eHealthMe. 2015. http://www.ehealthme.com/ds/herceptin/peripheral%20sensory%20neuropathy [accessed 25. Jun. 2015]. (4) Beijers AJM, et al. Neth J Med 2012; 70 (1): 18-25. (5) Windebank AJ, Grisold W. J Periph Nerv Syst 2008;13(1):27–46. (6) Savage L. J Natl Cancer Inst 2007;99(14):1070–1.
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População de Pacientes – Apresentação Clínica
A Quimioterapia exerce efeitos diretos e indiretos sobre os nervos sensoriais: para a amplitude do potencial de ação, a velocidade de condução lenta e induz dor em pacientes (especialmente aqueles que experimentam perda sensorial nociceptiva durante o tratamento).
NPIQ: pode ser extremamente dolorosa, resultando em sofrimento do paciente e também limitando o tratamento com medicamentos antineoplásicos potencialmente úteis.
(1) Connelly E, et al. Gynecol. Oncol 1996;62:166–8. (2) Stubblefield MD, et al. J Natl Compr Canc Netw 2009;Suppl 5:S1-26.
Grupos Terapêuticos:
Grupo Droga Manifestação Clínica
Compostos de Platina
• Cisplatina• Carboplatina• Oxaliplatina
Parestesia simétrica dolorosa ou dormência em uma distribuição meia-luva, ataxia sensorial com disfunção da marcha.
Alcalóides de Vinca
• Vincristina• Vimblastina• Vinorelbina• Vindesina
Parestesia simétrica com formigamento, perda de reflexos do tornozelo por estiramento, constipação, fraqueza ocasional e disfunção da marcha.
Taxanos• Palitaxel• Abraxane• Docetaxel• Carbazidaxel
Parestesia simétrica dolorosa ou dormência em uma distribuição meia-luva, diminuição da vibração ou propriocepção, fraqueza ocasional, ataxia sensorial e disfunção da marcha.
Outros
• Bortezomibe Parestesia dolorosa, sensação de queimadura, fraqueza ocasional, ataxia sensorial e disfunção da marcha. Disfunção autonômica rara incluindo hipotensão.
• Ixabepilona Parestesia dolorosa, sensação de queimadura.
• Talidomida• Lenalidomida
Formigamento simétrico ou dormência, fraqueza ocasional, ataxia sensorial e disfunção da marcha.
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População de Pacientes – Fatores de Risco
Chemotherapy induced peripheral neuropathy 2015
Comparação da prevalência relacionada com o tempo de
avaliação NPIQ.
Fatores de Risco
Tempo da Avaliação (após a interrupção da Quimioterapia)
Prevalência (95% CI)
Estudos Incluidos
Número Total de Pacientes no Grupo
<1 mês 68.1% (57.7–78.4) (3-24) 2085
3 meses 60.0% (36.4–81.6) (25-28) 234
>6 meses (6.4–53.5) (29-32) 1860
Heterogenicidade da População de Pacientes
Fatores adicionais relacionados com o tratamento, tais como dose cumulativa, intensidade da dose e farmacocinética são influentes para o desenvolvimento de NPIQ.
Fatores pre-existentes como a idade, neuropatia preexistente e doenças concomitantes, tais como diabetes mellitus e infecção pelo HIV podem contribuir para o desenvolvimento de NIPQ.
Estudos demostraram que mulheres de minorias raciais tiveram cerca de 2 a 4 vezes mais chances de NIPQ quando em comparação com mulheres brancas.
Diferentes fatores genéticos / vias são investigados. A expressão dos genes -ABCB1 junto ao stress oxidativo são tidos por desempenharem um papel no desenvolvimento da NPIQ, especialmente em terapia de taxanos (no entanto, a pesquisa está em fase inicial).
Também tem sido mostrado que o receptor de efrina tipo A e polimorfismos em FGD4 e CYP2C8 afetam a NPIQ induzida por Paclitaxel.
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População de Pacientes - Prevalência
Prevalência da Neuropatia Periférica Induzida pela Quimioterapia (NPIQ) nos principais mercados (1,2)
Por tipo de droga (2,3)
– Oxaliplatina: 72.3%
– Cisplatina: 42.2%
– Paclitaxel + Platina: 73%
– Cisplatina + Vincristina: 20.1%
– Paclitaxel: 70.8%
– Vincristina:19.6%
– Talidomida: 63.5%
– Bortezomibe: 46.7%
– Talidomide + Bortezomibe: 96.2%
Chemotherapy induced peripheral neuropathy 2015
(1) Geber C. Pain 2013;154(12):2877-87. (2) Mols F et al. J Clin Oncol 2013;31(21):2699-707. (3) Stubblefield MD, et al. J Natl Compr Canc Netw 2009;Suppl 5:S1-26. (4) Carlson K, Ocean AJ. Clin Breast Cancer. 2011;11(2):73-81.
Overall Incidence
Recovery Time
Segmento Europa EUA Japão Total
Total 1 M 1 M 400.000 2.4 M
Comorbidades que podem predispor um paciente a NPIQ(4)
– Diabetes
– Alcoolismo
– Deficiências Nutricionais
– AIDS
– Doença de Lyme
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Duloxetina (IRSNs*)Duloxetina (IRSNs*)
1ª LINHA
1ª LINHA
Duloxetina ou Pregabalina (sozinhos/em combinação com ADTs*)
Duloxetina ou Pregabalina (sozinhos/em combinação com ADTs*)
2ª LINHA
2ª LINHA
Patch de Lidocaína (Tópico)
Patch de Lidocaína (Tópico)
3ª LINHA
3ª LINHA Tramadol
(somente se Terapia Aguda de Resgate for necessária)
Tramadol (somente se Terapia Aguda de Resgate for necessária)
3ª LINHA
3ª LINHA
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Terapias Atuais – Algorítmo de Tratamento
Hershman DL, et al. J Clin Oncol 2014 ;2(18):1941-67.
Recomendado - ASCO
Tratamento da NPIQ:
Dor Localizada & Impossibilidade de uso de
Medicação Oral
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Tratamento
Chemotherapy induced peripheral neuropathy 2015 Ginekologic Polska 2016, vol 87, 516 Ginekologic Polska 2016, vol 87, 516
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Evidências
Chemotherapy induced peripheral neuropathy 2015 Ginekologic Polska 2016, vol 87, 516 Ginekologic Polska 2016, vol 87, 516
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Terapias Atuais – Outros Tratamentos
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Mentol Tópico : Relatos de casos tem demonstrado o benefício para o tratamento da severa NPIQ induzida por bortezomibe(1) e carboplatina.(2)
-- Estudo piloto (n=22) demonstrou que 36% dos pacientes (em 2 semanas) / 47% dos pacientes (em 6 semanas) obtiveram resposta com melhorias na dor e função a partir do uso de mentol tópico 2x/dia. (3)
Capsaicina Tópica : Relatos sugerem um benefício de no tratamento de NPIQ; estudos dedicados estão sendo considerados.
O Ácido Alfa-Lipóico (ALA) tem sido avaliado em pequenos ensaios clínicos de eficácia para tratamento de NPIQ.
-- Estudo (n=14) demonstrou que 8 pacientes reportaram melhora, em média, por volta da semana 4 e não houveram reações adversas significativas.(4)
-- Estudo (n=15) demonstrou em 7 pacientes portadores de NPIQ grau 2/em 1 paciente com sintomas de NPIQ grau 3 - melhoria significativa dos sintomas neurológicos em pelo menos um grau. O tratamento foi em geral bem tolerado, com moderadas dores de estômago em 1 paciente e náuseas grau 2 relatados em 2 pacientes.(5)
A Acetil-L-Carnitina (ALC) tem sido investigada para o tratamento de NPIQ.
-- Estudo (n=25) demonstrou melhoria sensorial em 60% dos pacientes. Apenas 2 pacientes descreveram náuseas em grau 2.(6)
-- Estudo (n=26) demonstrou que 73% relataram pelo menos uma melhoria de nota na severidade da neuropatia periférica e o tratamento foi bem tolerado, apenas com 1 único caso de insónia relacionado à droga.(7)
(1) Colvin LA, et al. J Clin Oncol 2008;26:4519–20. (2) Storey DJ, et al. J Pain Symptom Manag 2010;39:e2–e4. (3) Storey LAC, et al J Clin Oncol 2010; 28 (15 Suppl 1): Abstr 9129. (4) Gedlicka C, et al. Ann Oncol 2003;14:339–40. (5) Gedlicka C, et al. J Clin Oncol 2002;20:3359–61. (6) Bianchi G, et al. Eur J Cancer 2005;41:1746–50. (7) Maestri A, et al. Tumori 2005;91:135–8.
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Terapias Atuais de Prevenção
Chemotherapy induced peripheral neuropathy 2015 Journal Clinical Oncology 2014:32, 1941 Journal Clinical Oncology 2014:32, 1941
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Terapias de prevenção
Chemotherapy induced peripheral neuropathy 2015 Ginekologic Polska 2016, vol 87, 516 Ginekologic Polska 2016, vol 87, 516
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Fitoterapia e Ervas Medicinais
Chemotherapy induced peripheral neuropathy 2015 Molecules 2016,21,1252 Molecules 2016,21,1252
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Fórmulas de Ervas Medicinais
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Conclusão
Tratamento e prevenção efetivos, ainda contituem uma grande lacuna
Poucos estudos RCT
É essencial que sejam feitas novas pesquisas na área e novas drogas possam ser desenvolvidas para prevenir e tratar adequadamente a neuropatia induzida pela QT !
Chemotherapy induced peripheral neuropathy 2015
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Obrigada