O que há de novo no tratamento da Fibrose Cística?

Dra. Fabíola Villac Adde

Unidade de Pneumologia

Instituto da Criança – Hospital das Clínicas

FMUSP

APAM – 21/03/15

Alteração genética

Produção de proteína defeituosa (CFTR)

Transporte inadequado do cloro nas células

Consequências:

- níveis de sódio e cloro no suor

- viscosidade das secreções gl. mucosas: ductos pancreáticos, brônquios, fígado, intestino

obstrução ductos

perda da função glandular

Fibrose Cística

Tratamento – Doença pulmonar

Fluidificação das secreções: inalações com SF, SF +

BD, solução salina hipertônica, dornase alfa, antibióticos

Erradicação da Pseudomonas

Antibióticos orais ou endovenosos quando houver agudização da doença respiratória

Azitromicina

Fibrose Cística

Tratamento – Doença pulmonar

Fisioterapia respiratória diária

Exercícios

Oxigenoterapia

Transplante Pulmonar

Fibrose Cística

Tratamento – Doença pancreática

– Dieta rica em calorias, proteínas e gorduras

refeições habituais diversos pequenos lanches suplementos nutricionais hipercalóricos

Tratamento – Doença pancreática

– Uso adequado das enzimas pancreáticas junto a cada refeição

– Uso de vitaminas diariamente

- Dieta hipercalórica por gastrostomia, à noite, em casos selecionados

Pacientes bem nutridos melhor pulmão e melhor qualidade de vida

Sobrevida na FC

O número de adultos com FC é crescente

O que há de novo no tratamento da Fibrose Cística?

Novos antibióticos inalatórios e formulações

em pó

Tobramicina em pó = ZOTEON

- Eficácia semelhante à tobramicina em solução- Vantagens

- menor tempo de inalação (5 x 20 minutos)- portátil- dispensa de energia elétrica- higiene facilitada

Melhor adesão ao tratamento- Desvantagens

- tosse em alguns casos

3 inalações ao dia

(~3 min.cada)

28 dias – meses alternados

Aztreonaminalatório

Nova alternativa de droga

nebulizada anti-pseudomonas

Antibióticos inalatórios em estudo

- Ciprofloxacina

- Levofloxacina

- Slit Amicacina

Classes de mutações do gene FC (CFTR)

Pesquisas

Desenvolvimento de moléculas pequenas

Correção farmacológica da proteína CFTR de acordo com a classe de mutação: melhorar o transporte,

expressão e função da CFTR

Nov/2011

Ivacaftor: agente oral desenvolvido para aumentar o tempo que os canais de cloro ativados nas células permanecem abertos

(“potenciador”)

Nov/2011

Estudo randomizado, duplo-cego, placebo controlado

para avaliar o ivacaftor, um potenciador do CFTR,

em pctes com FC ≥ 12a e pelo menos uma mutação

G551D

Nov/2011

Grupo tratamento (150 mg ivacaftor 12/12h) = 83 pacientes

Grupo placebo = 78 pacientes

Duração: 48 sem

Todo tratamento de base era mantido, exceto NaCl7%

Idade média = 25,5 a

Resultados

Ivacftor x Placebo

Após 24 sem: diferença de 10,6% no VEF1

Manutenção da melhora por 48 sem.

55% risco de exacerbações após 48 sem.

Resultados

Ivacftor x Placebo

QQV-FC (domínio respiratório): diferença de 8,6 pontos

Nutricional: diferença de ganho peso = 2,7 Kg

Cloro no suor: diferença de -48,1 mmol/L

Resultados

Efeitos colaterais

- Semelhantes entre os grupos

- Ivacaftor: enzimas hepáticas em 1 caso

(interrompido estudo) e hipoglicemia em 2

-+ frequente no ivacaftor: dor de cabeça,

resfriado, obstrução nasal, rash, tontura

Conclusões

► Ivacftor levou a melhora da função pulmonar já em 2 sem., que foi mantida por 48 sem.

► Tb observou-se melhora em:

- exacerbações- sintomas respiratórios- peso- cloro no suor

► Seguro

Grupo tratamento (150 mg ivacaftor 12/12h) = 26 pacientes

Grupo placebo = 26 pacientes

Duração: 48 semIdade média= 8,9 anos VEF1 médio = 84%

Todo tratamento de base era mantido, exceto NaCl7%

ResultadosApós 24 semanas - grupo ivacaftor x placebo

- VEF1: 12,6% x 0,1%

- Peso: média de de 3,7 x 1,8 Kg

- Cl suor: - 55,5 X – 1,2 mmol/L

- Melhora na qualidade de vida

VEF1 –médiavariação

Após 3 anos de tratamento:- Seguro- Bem tolerado- Manteve a

melhora na função pulmonar e no peso

Aprovação FDA em Jan/2012 para mutação G551D

Aprovação FDA em Fev/2014 p/ mais 8 mutações:

Custo alto: ~ US$ 300.000/ano

Mutação DF508Droga em estudo: Lumacaftor

Melhora o processamento da proteína CFTR, permitindo sua chegada na superfície da célula e o transporte de cloro

Via de uso: oral

Porém: efeitos ainda não muito significativos nos pacientes; mais estudos em andamento, em associação com ivacaftor

Estudo muito complexo, em > 18a, vários subgrupos, tratamento x placebo por 21 a 56 dias em 3 etapas

DF508 homozigoto (159 pctes)testados lumacaftor nas doses:

200, 400 ou 600 ou 800 mg/dia por 14 a 28 diasassociados a Ivacaftor: 150 ou 250 mg 2x/dia por mais 7 a 28 dias

DF508 heterozigoto (27 pctes)Lumacaftor 600 mg/dia (28d)+ Ivacaftor 250 mg 2x/dia (28d)

ResultadosMédia: idade= 28,6 a VEF1= 68%N Participantes:

Etapa 1 = 62; Etapa 2 = 109; Etapa 3 = 15

Em alguns subgrupos:- Discreta cloro suor- Discreta melhora no VEF1 (com doses > lumacaftor)

Poucos efeitos adversos: aperto no peito ou falta de arSem melhora nos DF508 heterozigotos

ATALUREN- Molécula em desenvolvimento como terapia corretora para doenças causadas por mutações “nonsense” como a FC

- Promove leitura pelo ribossomo de codons com terminação prematura e produção da CFTR completa e funcional

- Uso oral

Ex. de mutações “nonsense” na FC: G542X, W1282X, R1162X, R553X

Estudo multicêntrico N= 238

Resultados – VEF1

Resultados Exacerbações: sem x com tobramicina inalatória

Resultados: VEF1 – sem x com tobramicina inalatória

dif. 5,7%

ESTUDO FASE 3 DA EFICÁCIA E SEGURANÇA DE ATALUREN (PTC

124®) EM PACIENTES COM FIBROSE CÍSTICA COM MUTAÇÃO

“NONSENSE”

“ACT CF = Ataluren Confirmatory Trial”

= 9 consultas

Obs.: Sem uso de tobramicina inalatória no mínimo há 4 semanas do início do estudo

Conclusões

Muitas pesquisas em andamento para se tentar corrigir os defeitos básicos da FC

Manter o pulmão bom com os tratamentos disponíveis e nutrição adequada, para no futuro usufruir desses novos tratamentos

Conclusões

Pacientes já com colonização crônica por pseudomonas

Novos antibióticos inalatórios, formulações em pó

Facilitar o dia-a-dia do paciente, alternativas para bactérias resistentes

Conclusões

Grande perspectiva

Terapias moduladoras do processamento do CFTR

Tratamento individualizado aos pacientes, de acordo com a classe de mutação