Fisiologia

Paratireoide

• INTRODUÇÃO

A paratireoide se apresenta sob a forma de quatro nódulos, dois no ápice dos lobos direito e esquerdo da tireoide e os demais nos polos inferiores. São cons-tituídas por células principais, células claras e células oxífilas.

As células principais são arredondadas com citoplasma homogêneo levemente acidófilo, produtoras de paratormônio (PTH). Quando é menor a secreção ou quando estão em estágio de repouso, acumulam-se grânulos citoplasmáticos de lipídios e de glicogênio, assumindo caracteres das chamadas células claras.

As células oxifilas são maiores com citoplasma acidófilo por sua afinidade pela eosina, possuem mitocôndrias em abundância e aparecem na puberdade, au-mentando progressivamente em número com o avançar da idade, não secretam paratormônio e têm função ainda obscura. Essas células não estão relacionadas com a produção de PTH, pois possuem sensores de cálcio como as células principais.

• IMPORTÂNCIA DO CÁLCIO E DO FOSFATO

1) Cálcio

- Excitabilidade celular nos casos de hipercalcemia e hipocalcemia

- Coagulação sanguínea

- Liberação de neurotransmissores: influxo de cálcio mobiliza vesícula e realiza a excocitose

- Contração muscular

- Liberação de hormônios

- Formação do tecido ósseo e dentes

Qualquer variação calcêmica já é capaz de induzir imediatamente mecanismos de regulação. Por isso, o organismo não aceita grandes variações da concentração de cálcio.

2) Fosfato

- Formação do osso

- Produção de ATP

- Regulação da atividade protéica (fosforilação e defosforilação)

- Ácidos nucléicos

Organismo aceita amplas variações de fosfato sem grandes consequências.

• HOMEOSTASE DO CÁLCIO

O cálcio se apresenta no plasma em uma concetração em torno de 9,4mg%. A sua absorção através do trato gastrointestinal ocorre pelo auxílio da vitamina D que tem o papel de ação que favorece a absorção do cálcio. Dessa forma, atua regulando a calcemia, ou seja, quando é ativada causa um aumento de calcemia do sangue.

Cerca de 35% do calcio obtido na dieta é absorvido pela vitamina D. o restante que não for absorvido vai ser eliminado através de fezes e urina.

• CONTROLE FISIOLÓGICO DA CALCEMIA

Duas linhas de defesa do organismo controlam a concentração de cálcio no organismo. A linha é a hormonal, que ocorre pela ação do PTH e começa a ser

ativada em torno de três a cinco minutos após a variação e a linha dos sais de calcio intercambiáveis.

• SAIS DE CÁLCIO INTERCAMBIÁVEIS

Estão ligados frouxamente ao osso e a tentativa de regulação de cálcio que esses sais fazem é chamada de tamponamento. No caso de hipocalcemia ocorre a mobilização dos sais em direção ao sangue. Já na hipercalcemi há mobilização dos sais em direção ao osso.

Esse controle pode durar em torno de 60 a 70 minutos.

Variações minimas da calcemia no organismo induzem variadas respostas, tais como alterações contráteis em quadros mais tardios, aumento da excitabilidade, variações neurológicas, alterações na cascata de coagulação, entre outras.

Dessa forma, é notório que a calcemia muito importante para manutenção da homeostase. Assim, qualquer variação de calcemia é preciso que mecanismos de regulação sejam ativados para que o organismo entre novamente em equilíbrio.

• VARIAÇÕES DE CALCEMIA: HIPERCALCEMIA E HIPOCALCE-MIA

1) Hipercalcemia

A hipercalcemia é definida como cálcio sérico maior que 10,5 mg/dL ou cálcio iônico acima do valor normal. Vários fatores influenciam na dosagem do cálcio sérico, entre eles as proteínas séricas, desidratação, distúrbios do equilíbrio áci-do-básico, entre outro.

2) Hipocalcemia

A hipocalcemia é definida por cálcio total menor que 8,5 mg/dL ou 2,2 mM, ou cálcio ionizado inferior aos limites da normalidade. Os pacientes podem apre-sentar poucos sintomas, mas, em seu extremo, os pacientes podem ter quadros de hiperexcitabilidade neuromuscular grave e tetania.

- Eixos de regulação da calcemia no organismo;

- PTH: Suas secreções são reguladas pela calcemia. Sua atuação ocorre nos ossos, levando ao aumento da atividade dos osteoclastos aumentando a con-centração sérica do cálcio. Além disso, também atua nos rins aumentando a absorção tubular distal de cálcio e aumentando a excreção renal de fósforo.

- Vitamina D: A principal fonte dessa vitamina é pela dieta e síntese de pele. A luz solar transforma o 7-dihidroxicolesterol em pré-vitamina D, quando, após reação de isomerização, forma a vitamina D3. Em sua via de formação após metabolização hepática e, por fim, renal, é formado o metabólito 1,25 hidróxi-D3, cuja principal fonte é o rim. A principal ação da 1,25 hidróxi-D3 é aumentar a absorção intestinal do cálcio. Nos rins, sua ação envolve a reabsorção tubular de fósforo. A depleção de vitamina D está associada à diminuição de reabsor-ção tubular de cálcio, e a sua reposição está associada com o efeito contrário. No tecido ósseo, estimula a diferenciação de osteoclastos e, nas paratireoides, age diminuindo a secreção de PTH.

- Calcitonina: Atua nos osteoclastos, diminuindo sua atividade e, consequen-temente, a reabsorção óssea. Quando os níveis de cálcio aumentam aguda-mente, observamos aumento proporcional de sua secreção. Porém, em situação de hipocalcemia e hipercalcemia prolongada, seus efeitos desaparecem.

A maioria dos mecanismos reguladores do cálcio interferem na variação de fosfato.

Variação da calcemia induz mecanismo regulatório e, com isso, grande parte desses mecanismos vão influenciar na regulação de fosfato.

• PTH (PARATORMONIO)

O paratormônio, mais conhecido como PTH, é um hormônio produzido pelas glândulas paratireoides, localizadas junto à glândula tireoide. O PTH é um dos principais hormônios que controlam os níveis sanguíneos do cálcio e fósforo no organismo. As ações do hormônio são principalmente relacionadas a elevação do cálcio no sangue, eliminação de fósforo pela urina e regulação da produção de forma ativa da vitamina D.

O paratormônio é uma proteína antagônica da calcitonina. Esta é produzida pelas células C, parafoliculares, da tireoide. Age diretamente nas células dos túbulos renais inibindo a reabsorção de fosfatos e regulando a fosfatúria. Nos ossos age nos osteoclastos que, por ação enzimática, reabsorvem a matriz e solubilizam o cálcio. O paratormônio, portanto, tem função primordial no turno-ver ósseo, isto é, no equilíbrio entre aposição e reabsorção, na manutenção do cálcio sérico em tomo de 8,9 a 10 mg/% e na absorção de cálcio no intestino.

O cálcio e o fósforo mantêm proporção de 2:1, desde os cristais de hidroxiapa-tita (fosfato tricálcico), até a fórmula sanguínea que. Perante alterações dos ní-veis séricos de cálcio ou fósforo, sob ação do paratormônio, haverá retirada de variável quantidade de minerais dos ossos, a fim de adequada manutenção do balanço Ca/P.

As alterações decorrentes da falta ou excesso de cada um dos fatores que a-gem na aposição e na reabsorção óssea determinam as chamadas doenças me-tabólicas dos ossos que são a osteoporose, o raquitismo na infância e a osteo-malácia no adulto e o hiperparatireoidismo.

O primeiro processo que ocorre ao nível renal é a filtração e depende do glomérulo. A rabsorção de água, nutrientes e eletrólitos vão dos túbulos para o sangue através da rede de capilares peritubulares. O outro processo que define o produto da excreção, além da reabsorção, é a secreção que ocorre através também dos capilares peritubulares em direção aos túbulos renais.

Cerca de 99% do cálcio que entra pela dieta retorna para o sangue no processo de reabsorção. Esse processo é estimulado pela ação do PTH que realiza o aumento da calcemia a nível distal.

• BIOSSÍNTESE DO PTH

Inicialmente há formação do pré-pró-hormônio que é contituído de aminoácidos (AA) e sua formação ocorre a nível ribossomática. Esse pré-pró-hormônio sofre a primeira clivagem e há formação do pró-hormônio, no retículo endoplasmático, composto de 90AA. Quando o pró-hormônio sofre a clivagem, há formação do hormônio PTH, que ocorre no complexo de golgi e sua composição é de 84 AA. Dessa forma, serão englobados em grânulos de secreção para serem liberados.

A ação do PTH é curta, ou seja, não tem uma meia vida muito longa e sua eliminação ocorre a nível renal.

• LIBERAÇÃO DO PTH O estímulo para a liberação do PTH é o estado de hipocalcemia. Dessa forma, medida que cálcio no sangue vai ficando em maiores concentrações a liberação do PTH vai sendo diminuida.

Há sensores de cálcio presentes nas células principais que vão notar a hipercalcemia ou a hipocalcemia e com isso vai haver a liberação dos grânulos com o PTH.

A elevação de vitamina D reduz a liberação do PTH pois ela realiza a absorção intestinal de cálcio, ou seja, faz com que sua concentração se eleve no sangue.

Obs.: Ativação da vitamina D

Há dois mecanismos que realiza a ativação da vitamina D:

- Primeira hidroxilação que ocorre ao nível hepático

- Segunda hidroxilação que ocorre ao nivel renal e faz com que seja formado o calcitriol.

PTH atua induzindo a hidroxilação da vitamina D.

• EFEITOS DO PTH

1) PTH – funções:

- Aumento da calcemia

- Redução da fosfatemia

2) Os efeitos ultra-rápidos do PTH acontecem até 1h e são ações diretas a nível renal:

- Primeiro: Ocorre o aumento da reabsorção tubular de cálcio que acontece a nivel distal do tuboe faz com que haja o aumento da calcemia.

- Segundo: Há aumento da excreção de fosfato com o PTH inibindo a reabsorção

- Terceira: Ocorre a ativação da vitamina D a nível renal na segunda via de hidroxilação, formando o calcitriol.

Os efeito tardios do PTH estão envolvidos com ação da vitamina D e acontecem em torno de 24 horas. Assim, o aumento da absorção de cálcio acontece via vitamina D, mas só acontece pois o PTH ativa mesma. Dessa forma, esse efeito é indireto, pois não é ele que atua diretamente na absorção intestinal e sim a vitamina D.

1) Efeitos ósseos do PTH

Rápidos e diretos que duram de 2 a 3 horas e são contituídos por ações diretas do PTH, ou seja, ações renais e no tecido ósseo. Assim, aumenta a reabsorção óssea e, consequentemente, a calcemia.

2) Composição do osso

- Células ósseas

A) Osteoblastos: Formação ossea e mineralização. Se diferenciam em osteocitos e contém receptores para PTH.

B) Osteocitos: Diferenciação dos osteoblastos. São as células mais numerosas.

C) Osteoclastos: Função de reabsorção óssea.

- Matriz

A) Inorgânica: Formada por compostos minerais como os cistais de fosfato e calcio.

B) Orgânica: Formada de colágeno e proteoglicano.

- Formação óssea

A) Osteoblastos: Realizam a formação óssea.

B) Osteoide: Precipitação da sais de cálcio que vai favorecer a rigidez do tecido, pois mineraliza a matriz proteica.

- Reabsorção óssea

A) Os osteoclastos vão atuar na reabsorção.

B) Se a calcemia for reduzida ocorre a liberação de PTH que realiza a retirada de cálcio dos locais, como o osso que é a principal na reserva de cálcio do organismo. Assim, em cerca de 1h o cálcio é transportado do osso para o sangue.

O Excesso de PTH faz com que haja aumento de reabsorção óssea fazendo com que o osso fique mais frágil podendo fazer com que a pessoa fique mais susceptivel a fraturas. Assim, a atividade dos osteoblastos vão aumentar de forma compensatória para tentar voltar ao equilíbrio ósseo.

Para que o PTH atue, ele preicsa se ligar ao receptor que está localizado no osteoblasto e é chamado de RANKe tem a ação de induzir a conversão de pré osteoclasto para osteoclasto propriamente dito para assim realizar a reabsorção óssea.

No processo de reabsorção óssea o osteoclasto ancora na superfície óssea e promove a liberação de subtâncias que vão alterar o pH, dissolvendo cristais de cálcio. Além disso, vai realizar outras ações, tais como:

C) Aumento da excreção renal de fosfato;

D) Converte a 25.hidroxicalciferol em 1,25-di-hidroxicolecalciferol que é a forma ativa da vitamina D e aumenta a reabsorção intestinal.

2. Efeitos nos enterócitos

O cálcio é absorvido no trato gastrintestinal pela via transcelular que ocorre principalmente no intestino delgado e pela via paracelular, ao longo de todo o intestino. Assim, o PTH, similarmente à sua ação no rim, estimula o influxo de cálcio na célula duodenal, envolvendo a ativação de canais voltagem-dependentes e também utilizando a via do AMPc.

O hormônio induz rápida mobilização dos depósitos intracelulares de cálcio, seguida de influxo de cálcio do meio extracelular para o intracelular. Dentro do enterócito, o cálcio se liga à calbindina, que mantém o cálcio baixo e participa no transporte do mesmo do lúmen tubular para a região basolateral. No intestino delgado são encontrados receptores do tipo 1 para PTH (PTHR,). Este receptor encontra-se tanto na borda luminal como na basolateral dos enterócitos, sendo a expressão na membrana basolateral cerca de sete vezes a da membrana luminal.

Durante o envelhecimento, a expressão do PTHR, na membrana basolateral e citoplasma tende a diminuir, talvez explicando o déficit na absorção intestinal de cálcio observada em indivíduos idosos.

3. No sistema cardiovascular

Uma relação entre insuficiência cardíaca congestiva e insuficiência renal crônica (IRC) é conhecida de longa data. A função ventricular pode estar prejudicada pela anormalidade na produção, utilização e transferência de energia do miocárdio.

Há no miocárdio receptores para PTH, os chamados PTHr e a função cardíaca normal parece depender de adequado controle na secreção do hormônio. O PTH é também um potente vasodilatador. Uma das ações seria por inibição do canal de cálcio tipo L ou por indução da produção de prostaglandinas locais.

Receptores para PTH também estão presentes nas células de músculo liso arterial e no endotélio. Ligado a esse fato, a prevalência de hipertensão é maior em pacientes com hiperparatireoidismo (HPT).

4. Rim

Aproximadamente 45% do Ca++ plasmático são ionizados, cerca de 40% se ligam a proteínas plasmáticas (principalmente albumina) e 15% estão comple-xados a outros ânions, como HC03 -, citrato, P04 3 - e S042-.

Como apenas o cálcio ionizado e o complexado a ânions podem ser filtrados, cerca de 60% do cálcio plasmático estão disponíveis para filtração.

Normalmente, 99% do cálcio filtrado são reabsorvidos pelo néfron, sendo que 70% no túbulo proximal, 20% na alça de Henle, 8% no túbulo distal e cerca de 1 % no ducto coletor. Cerca de 1 % é excretado na urina.

A reabsorção de cálcio pelo túbulo proximal não é controlada por hormônios. Dessa forma, ocorre por duas vias:

- Transcelular (1/3 da total): O cálcio difunde-se do lúmen tubular para a célula a favor de seu gradiente eletroquímico.

- Paracelular (2/3 da total): Passiva e se dá por difusão.

No ramo ascendente grosso, os mecanismos são semelhantes aos do túbulo proximal. A DP lúmen tubular-positiva também determina a reabsorção de cál-cio (e de outros cátions) pela via paracelular.

O túbulo distal convoluto é o principal local regulador da excreção renal de cál-cio, embora reabsorva apenas 8% da sua carga filtrada. Nesse segmento, a re-absorção de cálcio se realiza, principalmente, pela via transcelular.

A contribuição quantitativa do ducto coletor na reabsorção de cálcio é muito pequena, e seu papel na regulação da excreção renal de cálcio ainda não está bem definido.

O hormônio da paratireoide (PTH) é o mais importante fator regulador da reab-sorção renal de cálcio. Estimula a sua reabsorção no ramo ascendente grosso, no túbulo distal convoluto e no túbulo de conexão. Possivelmente, aumenta a probabilidade de abertura dos canais luminais de cálcio, levando ao crescimen-to da sua concentração intracelular, o que estimula seu efluxo celular para o interstício, com consequente elevação da concentração plasmática.